专利名称：一种治疗男性前列腺疾病的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于中药的技术领域，具体涉及一种治疗男性前列腺疾病的药物。
技术背景良性前列腺增生(BPH)是目前老年男性常见的疾病之一，70岁以上的男性发病率达70% 以上，严重影响着老年男性的生活质量，探讨该病的发病机制，寻求有效的治疗药物已成为 国内外研究的主要内容之一。有关BPH的药物治疗，主要包括雄激素、雌激素或雄雌激素合用；以酚苄明为代表的a-肾上腺受体阻滞剂；抗雄激素药物，如保列治，然而这些药物在长期的临床应用中发现，许 多药物并不能明显减轻BPH所引起的临床症状，甚至对人体有许多副作用。所以高效、无毒 药物的研究具有广阔的前景和重要的应用价值。中医理论认为本病属于中医"癃闭"的范畴。中医认为，癃闭是由于肾和膀胱气化失司 而导致尿量减少，排尿困难，甚则小便鼻塞不通为主症的一种病症。引起癃闭的病因机制有 湿热蕴结、肺热气壅、脾气不升、肾元亏虚、肝郁气滞、尿路阻塞数端。癃闭的病因病机虽 多，但总以排尿困难，甚则小便鼻塞不通导致水液停留为主症，且临床多见于中老年人。纵 观目前中药治疗良性前列腺增生症的现状，市售中成药制剂虽有，但多因偏重于某一病因或 病理改变，用药注重通利、消散，以攻邪为主，每多忽略老年人的体制特点，故疗效尚不尽 如人意。 发明内容本发明提供了一种治疗男性前列腺疾病的中药制剂(丹芍前列舒胶囊)。本发明采用如下的技术方案实现 一种治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成，丹参220 300份、赤芍150 200份、泽兰150~200份、乌药150 200份、补肾脂 150~200份、熟地黄150 200份、猪零200-250份、翟麦200-250份、夏枯草160 190份。一种治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成丹参270份、赤芍180 份、泽兰180份、乌药180份、补肾脂180份、熟地黄180份、猪苓216份、瞿麦216份、 夏枯草170份。丹参先用95%的乙醇提取1次，提取后的药渣与赤芍、乌药、夏枯草再用50%的乙醇提 取1次，上述药渣与其余泽兰、猪苓、补肾脂等五味加水煎煮提取。提取液经减压滤过、浓 縮纯化后，喷雾干燥成细粉，以粉末的流动性、吸湿性为考察指标，确定了微晶纤维素为最佳辅料，混匀装入胶囊。发明人对本发明所述药物进行了深入的基础研究，研究内容包括如下一、医学部分1、 处方确定、临床主治的定位本发明所述药物是在防治良性前列腺增生症的临床实践基础上，查阅大量古今文献，围 绕病良性前列腺增生症发的病变机制，反复的遣选药物，以汤剂在临床进行不同配伍组方的 疗效对比观察，最终筛选出由丹参、赤芍、泽兰、乌药、补肾脂、熟地黄、猪苓、瞿麦、夏 枯草等药组成的复方，该方具有活血散结，补肾利水之效，用于治疗良性前列腺增生症治疗， 症见小便点滴难下，时滴时闭，小腹胀痛，神气怯懦，畏寒肢冷，腰膝酸软，属淤血阻滞兼 肾虚症者。在此基础上，经采用现代药剂学技术方法对其进行研究，研制其成为丹芍前列舒 胶囊。2、 中医药理论的指导与创新中医理论认为本病属于中医"癃闭"的范畴。癃闭是由于肾和膀胱气化失司而导致尿量 减少，排尿困难，甚则小便鼻塞不通为主症的一种病症。引起癃闭的病因机制有湿热蕴结、 肺热气壅、脾气不升、肾元亏虚、肝郁气滞、尿路阻塞数端。癃闭的病因病机虽多，但总以 排尿困难，甚则小便鼻塞不通导致水液停留为主症，且临床多见于中老年人。小便的通畅， 有赖于肾和膀胱的气化作用，但从脏腑之间的整体关系来看，水液的吸收、运行、排泄还有 赖于三焦的气化和肺脾肾的通调、转输、蒸化。综观本病的病位，主在膀胱，但与三焦、肺 脾肾密切相关。上焦之气不化，当责之于肺，肺失其职，则不能通调水道，下通膀胱；中焦 之气不化，当责之于脾，脾气虚弱，则不能升清降浊；《灵枢，口问》指出"中气不足，溲 便为之变。"下焦之气不化，当责之于肾，肾阳亏虚，气不化水，肾虚不足，水府枯竭，均 可导致癃闭；《诸病源候论 小便病诸候》指出"小便不通，由膀胱与肾俱有热故也。"肝 郁气滞,使三焦气化不利，也会发生癃闭；《灵枢 经脉》指出"肝足厥阴之脉，…….是主肝 所生病者.……遗溺、闭癃。"此外，各种原因引起的尿路阻塞，均可引起癃闭，即《景岳全 书，癃闭》所说"或以败精，或以槁血，阻塞水道而不通也。"发明人通过大量的临床病例观察和理论上的探讨，认识到一方面，根据前列腺增生的病理学改变，即内层尿道腺和尿道下腺上皮细胞及基质增生，腺泡囊性扩张，结缔组织及平滑肌结节样增生，当属"症积"范畴，乃由气血瘀阻所致。另一方面，本病发病年量多在50岁以上，因年老肾气衰弱，气化不及州都，而致小便排除困难。基于上述，良性前列腺增生病 人以肾虚为本，淤血阻滞、水液停留为标多见，根据法随证立的原则，本发明确立了活血散 结，补肾利水为主的治则治法。本发明所述药物组方有创新，在择药上选取丹参、赤芍为君药，突出活血祛瘀之功臣 药是泽兰、夏枯草、猪苓、瞿麦，其中泽兰以促君药活血祛瘀之功，夏枯草加强散结破症之 力，猪苓、瞿麦突出利水效力；乌药、补肾脂、熟地黄为佐， 一方面温补脾肾， 一方面佐治 君臣之药偏凉，以凑平补平泄之功；乌药兼以为使；引药直达少腹；诸药合用，共凑活血散 结，补肾利水功用，用于良性前列腺增生症属瘀浊阻滞兼肾虚证者，症见小便点滴难下，时 滴时闭，小腹胀痛，神气怯弱，腰膝酸软，舌质暗，或有瘀斑，瘀点，苔白，脉涩或弦细或 沉或虚大或无力等男性前列腺增生和前列腺炎。3、查新与评价本发明所述药物经过山西省科技情报研究所科技査新中心检索中国专利数据库。检索证 实国外未查到用于本发明所述药物组方相同的中药治疗良性前列腺增生的文献报道，国内 查到中药复方治疗良性前列腺增生的临床研究报道，但未査到与本方立法、组成、功能相同 的治疗良性前列腺增生中药复方的文献报道。二、药学部分1、 制备工艺及其评价本制备工艺是根据方中各药味所含主要成分的理化性质，并结合临床功能主治而进行设 计和研制的，方中九味，丹参先用95%乙醇提取1次，提取后的药渣与赤芍、乌药、夏枯草 再用50%的乙醇提取1次，上述药渣与其余泽兰、猪苓、补肾脂等五味加水煎煮提取。提取 液经减压滤过、浓縮纯化后，喷雾干燥成细粉，以粉末的流动性、吸湿性为考察指标，确定 了微晶纤维素为最佳辅料，混匀装入胶囊即得。各部工艺的技术条件都进行了优选试验，保 证了有效成分最大限度的提出，按本工艺及工艺研究所得到的技术参数，既能保证药品质量 又符合工业化大生产，而且物废料不造成环境污染。2、 质量控制标准及其评价本发明处方由丹参、赤芍、泽兰、乌药、补肾脂、熟地黄、猪苓、瞿麦、夏枯草九味组 成，所用材料均为中国药典2000年版所收载，制成品内容物为棕色至棕褐色的粉末；其弱、 味苦；根据中药新药有关质量标准的技术要求，申请人对本品中的九味药全部进行了定性鉴 别研究，分别以对照药材和/或对照品为对照，最终建立了丹参、赤芍、补肾脂、猪苓四味 药材的薄层鉴别项，同时还采用HPLC法对其君药丹参中丹参酮IIA、丹参素、原儿茶醛进行 了含量测定研究，因丹参素、原儿茶醛阴性样品有干扰而未收入正文，最终建立了丹参酮IIA 的含量测定方法，结果表明本法线性关系良好，精密度、重现性、稳定型、回收率均较好， 可作为本品的质控指标。同时对本品中重金属、砷盐进行了限量检查。经二批样品的自检， 结果均符合规定。本药品质量标准检查项目齐全，指标限度可控，完全能达到质量可控、稳定的技术要求。3、药品稳定性及其评价根据中药新药有关稳定性研究的技术要求，取临床实验用包装条件下的三批本发明所述 药物的样品，与室温下放置，并记录室内温度和湿度，根据本品临床研究质量标准(草案) 所列性状、鉴别、检查、含量测定等项目并结合"中药新药稳定性试验要求"中胶囊剂项下 的稳定性考核项目要求进行考察，出当月考查一次外，以后每月考査一次，连续考察六个月。 结果通过六个月的连续考察，三批本发明所述药物的样品的各项考核项目均符合本品质量标 准的要求，且与当月考察结果无差异，表明本品具有良好的稳定性。三、药理毒理部分1、 本发明的主要药效学试验结果与评价1) 、对丙酸睾酮所致大鼠实验性前列腺增生的影响试验① 对前列腺增生大鼠前列腺及其各叶重量、体积的影响试验表明，本发明所述药物低、 中、高剂量组显著降低前列腺增生大鼠前列腺干重和腹叶湿重、干重、体积；高剂量显著降 低丙酸睾酮致前列腺增生大鼠前列腺湿重、前列腺指数、体积和侧叶干重。② 对前列腺增生大鼠血清前列腺酸性磷酸酶的影响试验表明，本发明所述药物中、高各 剂量组显著降低血清前列腺酸性磷酸酶的活性。③ 对前列腺增生大鼠前列腺病理组织学的影响试验表明，发明所述药物低、中、高剂量 组前列腺腺体上皮高度腺腔直径显著小于模型对比组。2) 、抗炎试验表明，本发明所述药物低、中、高三个剂量组与对照组比较均能显著降低 二甲苯致小鼠耳廓肿胀度(P<0.05)，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀抑制率分别为36.9%、 56.0 %5、 9.5%.3) 、利尿试验表明，本发明所述药物中、高剂量在1 4小时内显著增加小鼠单位时间尿 量，低剂量在1 2小时、3 4小时内显著增加小鼠单位时间尿量。4) 、活血试验表明，给药前各组无明显差别，给药后中、高剂量全血黏度(mpa (300s-1, 高切变率；115 s-l,中切变率；l.Os-l，低切变率)、血浆粘度均显著低于对照组，中、高剂 量组给药前后有显著性差别；高剂量相对黏度显著高于对照组。对上述结果进行综合分析，表明本发明所述药物对良性前列腺增生症有比较显著的治疗 作用，是一个具有良好开发前景的用于良性前列腺增生症的中药新药。2、 本发明的毒性试验研究结果与评价急性毒性试验研究结果本发明所述药物以每天15g /kg的计量灌胃二次(折合生药124.8g Ag/d，相当于临床用量的333倍)，结果灌胃小鼠无一例死亡，其摄食、饮水、皮毛、活动、呼吸、眼睛、精神状态及杀检后心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺等脏器的肉 眼观察，均未见异常。长期毒性试验研究结果三个剂量的给药组分别灌胃给予本发明所述药物每日2.25g / kg、 3.6g Ag、 5. 76g /kg (相当于成人日临床用量的25倍、40倍、64倍)低、中、高三个 剂量灌胃给予大鼠，每天一次，连续给药15周，对照组给同体积水，连续给药15周，停药 后继续观察2周。观察各组大鼠给药期间和停药恢复期一般状况；于末次给药后24小时各组 杀检l/2大鼠，其余大鼠停药2周后杀检，进行血液学、血液生化学指标检测、主要脏器肉 眼和病理组织学观察。结果显示给药期间及恢复期本发明所述药物低、中、高三个剂量组， 均无一例大鼠死亡，饮水、摄食、毛色、粪便性状、活动等均未见异常变化；给药期间及恢 复期本发明所述药物低、中、高剂量组大鼠体重、词料、消耗量、血液学、生化学等指标、 主要脏器指数与空白对照组比较，均无显著性差异；主要脏器肉眼观察未见异常；高剂量组 各主要脏器光镜下病理组织学检査未见异常。表明该药无明显毒性作用。3、本发明的安全性分析及评价本发明所述药物的急性毒性实验测不出LD50，表明该药毒性较小。最大给药量实验给予 小鼠能耐受的最大容量、最大浓度本发明所述药物，相当于临床人用药量的333倍，未见明 显毒性反应。长期毒性实验给予本发明所述药物舒低、中、高三个剂量，相当于临床人用量 的25倍、40倍、64倍，高于药效学有效剂量22.2倍，给药期间及恢复期，未见明显毒性反 应。临床前药效毒理学试验表明该药安全剂量的倍量远高于有效剂量，故可以认为该药较为 安全、有效。四、临床疗效验证本发明所述的药物是经过多年研制开发的，对男性前列腺增生有独特治疗效果的制剂。 按照"中药新药临床研究指导原则"及该疾病诊断和治疗的标准要求，对该产品的疗效及安 全性进行了临床验证，结果如下1、 一般资料本组病人30例，均为男性，年龄56-81岁，平均65.3岁。2、 病例选择标准1) 、凡年龄在55岁以上男性，有尿频、尿线无力、排尿困难者。国际前列腺症状评分 (I-PSS)大于8分。2) 、直肠指诊前列腺增大，质地中。3) 、 B超示双肾、输尿管正常；膀胱、前列腺无肿瘤；前列腺肥大；残余尿大于正常。4) 、尿流率小于15毫升/秒。5)、排除膀胱颈纤维化、前列腺癌、神经性膀胱功能障碍、尿道狭窄。3、 试验病例标准1) 、纳入病例标准凡符合前列腺增生症，年龄在55岁以上男性，有尿频、尿线无力、排尿困难者、残余尿 大于正常、尿流率小于15毫升/秒。2) 、排除病例标准a. 膀胱颈纤维化、前列腺癌、神经性膀胱功能障碍、尿道狭窄者。b. 双肾积水。c. 不符合纳入标准、未按规定用药、无法判定疗效或资料不全等影响观察或安全性判断者。4、 观察指标1) 、安全性观察a. —般体格检査b. 血、尿常规检査c. 肝、肾功能检査2) 、疗效观察a. 临床症状的改善，按国际前列腺症状评分标准。b. 残余尿的定量分析。c. B超测定前列腺大小。d. 尿流率5、 验证方法1) 、门诊随机观察2) 、本发明所述的药物，每次20克，每日二次，90天为一疗程。6、 疗效评定标准1) 、临床治愈 临床症状消失，无残余尿。2) 、显效临床症状基本消失，国际前列腺症状评分显著降低，膀胱残余尿显著减少，尿流率明显 提高。3) 、有效临床症状好转，国际前列腺症状评分下降，残余尿减少，尿流率提高。4)、无效临床症状与治疗前相同，国际前列腺症状评分和残余尿无改善。 7、验证结果如表1所示表1疾病例数治愈显效有效无效显效率总有效率BPH306129360%8、 安全性评估1) 、经观察本发明所述的药物对病人肝肾功能，血尿常规无影响。2) 、部分病人有口干的症状，但不影响服药。9、 典型病例病例l:男性67岁，尿频、排尿困难4年，夜间排尿6次，影响患者休息，而且每次排 尿约30分钟，使患者生活质量下降，服用本发明所述药物10天排尿比较畅快，服用2个月 后，每晚排尿l-2次，生活质量提高。病例2:男性24岁，下腹部涨痛4个多月，伴尿频，临床诊断为前列腺炎，服用本发明 所述药物30天后症状消失，治疗效果满意。10、小结本发明是以中草药为主的制剂，制成冲剂，服用方便。该药经太原市药品检验所毒理试 验表明，无毒副作用，可以长期服用。经临床验证，该药物对前列腺增生症有较好的疗效， 可以临床应用。
具体实施方式
实施例1:治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成，丹参300份、赤 芍200份、泽兰200份、乌药150份、补肾脂150份、熟地黄200份、猪苓250份、瞿麦240 份、夏枯草170份。取每份0. 5克，即丹参150g、赤芍100g、泽兰100g、乌药75g、补肾脂75g、熟地黄100g、 猪苓125g、瞿麦120g、夏枯草85g。丹参先用95%乙醇提取1次，提取后的药渣与赤芍、乌药、夏枯草再用50%的乙醇再提 取1次，再提取后的药渣与其余泽兰、猪苓、补肾脂等五味加水煎煮提取。提取液经减压滤 过、浓縮纯化后，喷雾干燥成细粉，加入3%微晶纤维素，混匀装入胶囊。实施例2:治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成，丹参250份、赤 芍160份、泽兰150份、乌药200份、补肾脂180份、熟地黄150份、猪苓220份、瞿麦200 份、夏枯草160份。9取每份0.5克，即丹参125g、赤芍80g、泽兰75g、乌药100g、补肾脂90g、熟地黄75g、 猪苓110g、瞿麦100g、夏枯草80g。加工方法同实施例l。实施例3:治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成，丹参220份、赤 芍150份、泽兰180份、乌药180份、补肾脂200份、熟地黄180份、猪苓200份、瞿麦250 份、夏枯草190份。取每份0.5克，即丹参110g、赤芍75g、泽兰90g、乌药90g、补肾脂100g、熟地黄90g、 猪苓100g、瞿麦125g、夏枯草95g。以上九味，取丹参加入乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，备用。丹参药渣 与其余药味加水煎煮三次，每次2小时，同时收集挥发油，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮， 合并上述浓縮液，搅拌均匀，喷雾干燥，即得。干膏收率约为23V按原处分的一日剂量104g 的生药计算，得干膏近40g，再加3%的微晶纤维素细粉，装0#胶囊，每粒装0.45g。根据初 步临床验证及药效学实验结果，推荐临床剂量为每天3次， 一次4粒。实施例4:治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成丹参270份、赤 芍180份、泽兰180份、乌药180份、补肾脂180份、熟地黄180份、猪苓216份、瞿麦216 份、夏枯草170份。取每份0.5克，即丹参135g、赤芍90g、泽兰90g、乌药90g、补肾脂90g、熟地黄90g、 猪苓108g、瞿麦128g、夏枯草85g。 加工方法同实施例3。
权利要求
1、一种治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成，丹参220～300份、赤芍150～200份、泽兰150～200份、乌药150～200份、补肾脂150～200份、熟地黄150～200份、猪苓200～250份、瞿麦200～250份、夏枯草160～190份。
2、 根据权利要求1所述的一种治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制 成丹参270份、赤芍180份、泽兰180份、乌药180份、补肾脂180份、熟地黄180份、 猪苓216份、瞿麦216份、夏枯草170份。
全文摘要
本发明属于中药的技术领域，具体涉及一种治疗男性前列腺疾病的中药制剂，解决了现有治疗男性前列腺疾病的药物疗效不尽人意的问题。一种治疗男性前列腺疾病的药物，由下列重量比的原料药制成，丹参220～300份、赤芍150～200份、泽兰150～200份、乌药150～200份、补肾脂150～200份、熟地黄150～200份、猪苓200～250份、瞿麦200～250份、夏枯草160～190份。本发明是以中草药为主的制剂，制成冲剂，服用方便，无毒副作用，可以长期服用。经临床验证，该药物对前列腺增生症有较好的疗效。
文档编号A61K36/185GK101322773SQ20081005549
公开日2008年12月17日 申请日期2008年7月24日 优先权日2008年7月24日
发明者刘淑香, 杨晓峰, 米振果 申请人:太原赛恩思科技发展有限公司