专利名称：阿魏酸钠在制备扩血管药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药提取物阿魏酸钠的应用，主要涉及阿魏酸钠在制备扩血管 药物中的应用。适合制备降血压药物的场合，也适合制备抗心绞痛药物的场合。
背景技术：
高血压是严重危害人类健康的常见病、多发病。在我国，高血压是心血管
疾病中发生率最高的疾病。据2002年中国居民营养与健康调查和3次国家卫 生服务调查结果，我国己有1. 74亿高血压患者，每年大约有22万人死于高血 压。另据2003年浙江省第三次抽样调查显示，浙江省高血压患病率13年内增 长了 275%。高血压作为心血管事件的重要危险因素，若得不到合理有效的治疗， 任其发展，必将对心、脑、肾、血管等重要器官造成损害，引发心脑血管事件。 目前，高血压及其相关的血管并发症和/或合并症的治疗主要依赖西药，而在 利用中药为主进行高血压治疗方面，尚未有突破性进展。因此，如何发展祖国 传统医学，利用我国特有资源，开发中医药进行高血压等心脑血管疾病的治疗， 己经势在必行。
阿魏酸钠是当归、川芎等中药材水溶性提取物中主要单体活性成分，化学 名称为3—甲氧基一4一羟基桂皮酸钠盐二水合物，属酚酸类化合物，分子式 d。H904Na'2H20。既往实验研究证实，阿魏酸钠具有抗血小板聚集、抗炎、抗氧 化等药理作用"'2]。目前，临床上常用其治疗心脑血管疾病。但是，迄今为止，
并不清楚阿魏酸钠是否可以作为一种血管调节药物单独用于心、脑、肾、四肢 等血管性并发症和/或合并症的治疗。因此，在现有基础上，有待对中药提取物 阿魏酸钠进行二次开发。
发明内容
本发明的目的是提供中药提取物阿魏酸钠在制备扩血管药物中的应用，尤 其在制备治疗高血压、心绞痛等的药物中的应用。
外周小动脉痉挛导致周围阻力增加是血压升高的重要因素，冠状动脉痉挛 则是心绞痛的主要原因。为观察阿魏酸钠对动脉的直接调节作用，本发明采用 主动脉离体灌流技术，以排除活体实验中各种神经、体液因素对阿魏酸钠扩血 管作用的影响。结果发现阿魏酸钠对离体主动脉具有浓度依赖性舒张作用，且能完全舒张由縮血管药物(苯肾上腺素，KC1和佛波酯)诱发的血管收縮。进
一步研究发现，阿魏酸钠可能通过以下三种机制发挥舒血管作用(1)阻断血
管平滑肌细胞膜上的电压敏感性C^+通道和受体操纵性(^2+通道从而抑制细
胞外钙内流；(2)阻断肌浆网上的三磷酸肌醇敏感的(^2+通道和ryanodine受
体02+通道抑制内钙释放；(3)阻断蛋白肌酶C介导的血管收縮机制。
根据上述研究结果，发现中药提取物阿魏酸钠具有直接扩张动脉的新的药
理作用，可松弛血管平滑肌，适用于降低血压、抗心绞痛等血管性疾病。 本发明所述的阿魏酸钠可与药效学允许的药用赋形剂组合制备成制剂。 本发明所述的阿魏酸钠与药用赋形剂制备的制剂形式主要包括液体制剂
和固体制剂。固体制剂主要包括片剂、胶囊剂(含软胶囊)、滴丸剂。液体制
剂主要包括口服液体制剂和注射液体制剂。
所述制剂的给药形式主要包括口服给药或非肠道给药，优选口服给药。 本发明的有益效果是(1)对传统中药提取物阿魏酸钠的药理作用进行二
次开发，拓展了阿魏酸钠的药用范围；(2)利用阿魏酸钠的直接扩张血管作用，
可将阿魏酸钠用于制备治疗各类相关血管性疾病的药物。
图1是阿魏酸钠对苯肾上腺素预收縮，内皮完整及内皮去除主动脉环张力 的影响。
图2是阿魏酸钠对氯化钾预收縮，内皮完整及内皮去除主动脉环张力的影响。
图3是无钙液中阿魏酸钠对佛波酯预收縮，内皮去除主动脉环张力的影响。
图4是无钙液中苯肾上腺素激活受体操纵性(^2+通道后，阿魏酸钠对CaCl2 所致主动脉收縮的抑制作用。
图5是无钙液中高浓度氯化钾激活电压敏感性(^2+通道后，阿魏酸钠对 CaCl2所致主动脉收縮的抑制作用。
图6是无钙液中阿魏酸钠对苯肾上腺素和咖啡因所致主动脉收縮的影响。
具体实施例方式
本发明结合实施例和附图作进一步说明。
实施例l大鼠离体主动脉环的制备
1.实验药物
阿魏酸钠由杭州中香化学有限公司提供，其性状为白色粉末，无臭，纯度 为99.54% 。临用前用Krebs-Henseleit (K-H)液溶解。2.实验步骤
清洁级雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠，体重250~300 g。 迅速游离SD大鼠胸主动脉，置于4 'C含95% 02和5% C02混合气体预饱 和的K-H液中，剔除周围结缔组织，剪成3 4mm的血管环，期间注意保护血 管环内膜不受破坏。据实验需要，采用棉签磨擦血管环内表面的方法，将部分 血管环制备成去除内皮的模型。而后将血管环悬挂于预置5 mLK-H液的浴槽 内， 一端固定， 一端通过张力换能器连接Medlab生物信号采集系统。在持续 通95%02和5%032的混合气体的状态下，调节其基础张力至2.0g，并在37 。C下稳定60min。用KC1 (60 mmol七")重复刺激3次，以诱发血管的最大收縮 幅度。待血管环重新稳定后，用苯肾上腺素(phenylephrine, PE) (1 pmoH/1) 收縮血管环达峰值，加入乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) (10 inmol'I/1)检验血 管内皮完整性。若加ACh后使PE预收縮的血管环舒张80。/。以上，可认为内皮 完整；若该舒张作用小于205^，则认为内皮去除。以PE (lpmol'L-1)或KC1 (60mmol丄")诱发最大收縮幅度为100%，以加入药物后的血管张力幅度与 PE或KC1诱发最大收縮幅度之间的比率反映血管张力的变化。
实施例2阿魏酸钠对离体主动脉环舒縮功能的作用 根据实施例1的方法，血管环稳定后观察
(1) 阿魏酸钠对PE或KC1预收縮血管环张力的影响
以60 mmol丄-1 KC1或1拜ol丄"PE预收縮大鼠主动脉环，采用累积加药 法，每10 min加入阿魏酸钠1次，观察累积给予阿魏酸钠0.1 30 mmohL"对 内皮完整和内皮去除血管环的作用；对照组以K-H液代替阿魏酸钠等容加入。
(2) 阿魏酸钠对佛波酯预收縮血管环张力的影响
在无钙液中，以1 pmol丄"佛波酯预收縮内皮去除主动脉环，每10 min 1 次累积加入阿魏酸钠0.1 30mmoH/1，观察其对血管张力的影响；对照组以 K-H液代替阿魏酸钠等容加入。
(3) 结果
阿魏酸钠均能浓度依赖性的使PE和KC1诱导收縮的内皮完整或内皮去除 的血管环显著舒张，且该舒张作用在内皮完整和内皮去除组无明显差异，参见 图1、图2。同时，在无钙液中，阿魏酸钠亦能浓度依赖性的舒张佛波酯(蛋 白激酶C激动剂，其縮血管作用不依赖细胞内钙离子浓度的升高[3])诱导的内 皮去除血管的收縮作用，参见图3。阿魏酸钠能完全舒张由上述PE、 KC1和佛波酯预收縮的主动脉。其中*户<0.05,**尸<0.01与对照组比较。
实施例3阿魏酸钠对细胞外钙离子内流所致血管平滑肌收縮的影响
根据上述实验结果，发现当阿魏酸钠浓度累积到1， 3和10mmol丄"时， 其血管张力变化较为明显，故选择这三个浓度进行下一步实验。且根据实施例 1的方法，血管环稳定后观察
(1) 阿魏酸钠对高浓度KCl诱导激活的电压敏感性C^+通道的影响 在无钙液中，以高浓度KC1 (60mmoH/1)孵育内皮去除主动脉环，而后
用l， 3或10mmol丄"阿魏酸钠预处理血管环10min，观察不同浓度阿魏酸钠对 累积加入CaCl2 (O.Ol-lOmmol.U1)所致血管收縮作用的影响。
(2) 阿魏酸钠对PE诱导激活的受体操纵性C^+通道的影响 无钙液中，以PE (1 ^irnoH/1)孵育内皮去除主动脉环，后以l， 3或10
mmol丄"阿魏酸钠孵育血管环10 min，观察不同浓度阿魏酸钠对累积加入CaCl2 (0.01 10mmoH/1)所致血管收缩作用的影响。
(3) 结果
PE (1 pmol丄")能诱导激活受体操纵性Ca^通道，而高浓度KC1 (60 mmoH;1)能诱导激活电压敏感性(^2+通道[4]。在无钙液中，阿魏酸钠(1， 3 或10mmol'L")能浓度依赖性的抑制PE诱导，细胞外钙内流所致血管收縮，参 见图4;同时，阿魏酸钠也能浓度依赖性的抑制高钾诱导，细胞外钙内流所致 平滑肌收縮，参见图5，其中*尸<0.05，**尸<0.01与对照组比较。
实施例4阿魏酸钠对细胞内钙离子释放所致血管平滑肌收縮的影响
且根据实施例l的方法，内皮去除血管环稳定后，首先在无钙液中稳定 15min，而后加入l拜ol丄"PE或20 mmol七"咖啡因诱导血管环产生第一次短暂 性收縮(T》。然后先用K-H液冲洗稳定40 min (恢复肌浆网内钙存储)，再次 换无钙液稳定15min。加入阿魏酸钠(1， 3或10 mmol'I/1)孵育IO min，而后 以l pmol七"PE或20mmol丄"咖啡因第二次诱导血管环产生短暂性收縮(T2)。 比较不同浓度阿魏酸钠对T/T,比值的影响。
阿魏酸钠能浓度依赖性的抑制T/^比值，使PE和咖啡因诱导的细胞内钙离 子释放引起的收縮显著下降，参见图6，其中*尸<0.05,**尸<0.01与对照组比较。 无需进一步详细阐明，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最 大限度地应用。因此，前面的优选具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。 本发明涉及的部分参考文献[1] Wang BH， Ou誦Yang JP: Pharmacological actions of sodium ferulate in cardiovascular system. Cardiovasc Drug Rev 2005; 23: 161-172.[2]林迎晖，陈文为阿魏酸钠的药理作用及分子改造前景。药学学报1994;29: 717—720.[3] Walsh MP, Horowitz A， C16ment-Chomienne O, Andrea JE， Allen BG, Morgan KG: Protein kinase C mediation of Ca2+-independent contractions of vascular smooth muscle. Biochem Cell Biol 1996; 74: 485-502.[4] Karaki H, Ozaki H, Hori M, et al: Calcium movements, distribution, and functions in smooth muscle. Pharmacol Rev 1997; 49: 157-230.
权利要求
1.中药提取物阿魏酸钠在制备扩血管药物中的应用，其特征是所述的阿魏酸钠与药用赋形剂组合制备成制剂。
2. 根据权利要求1所述的中药提取物阿魏酸钠在制备降低血压药物中的 应用。
3. 根据权利要求1所述的中药提取物阿魏酸钠在制备抗心绞痛药物中的 应用。
4. 根据权利要求1所述的中药提取物阿魏酸钠与药用赋形剂组合制备的制剂，其特征是制剂形式包括液体制剂和固体制剂。
5. 根据权利要求4所述的中药提取物阿魏酸钠与药用赋形剂组合制备的 制剂，其特征是固体制剂为片剂、胶囊剂、滴丸剂或软胶囊中任一种。
6. 根据权利要求5所述的中药提取物阿魏酸钠与药用赋形剂组合制备的 制剂，其特征是胶囊剂为软胶囊。
7. 根据权利要求4所述的中药提取物阿魏酸钠与药用赋形剂组合制备的 制剂，其特征是液体制剂为口服液体制剂或注射液体制剂。
全文摘要
本发明提供中药提取物阿魏酸钠在制备扩血管药物中的应用，尤其在制备治疗高血压、心绞痛等的药物中的应用。本发明的阿魏酸钠可与药效学允许的药用赋形剂组合制备成制剂，制剂形式主要为液体制剂或固体制剂。固体制剂主要包括片剂、胶囊剂(含软胶囊)、滴丸剂。液体制剂主要包括口服液体制剂和注射液体制剂。本发明具有直接扩张动脉的新的药理作用，可松弛血管平滑肌，是对传统中药提取物阿魏酸钠的二次开发，拓展了阿魏酸钠的药用范围；可用于制备治疗各类相关血管性疾病的药物。
文档编号A61K31/192GK101219129SQ20081005918
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月16日 优先权日2008年1月16日
发明者胡申江, 陈国萍 申请人:浙江大学