专利名称：：秋水仙碱胃漂浮缓释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有秋水仙碱成分的药物及其制备方法，尤其涉及一种秋水仙碱胃漂浮制剂及其制备方法。
背景技术：
：秋水仙碱(colchicine)是一种卓酚酮类生物碱，最早分离自欧洲的百合科植物秋水仙ColchicumautumnaleL.的球茎。秋水仙碱具有显著的生物活性，主要有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等药理作用，临床多用于治疗痛风、各种恶性胂瘤，近年研究表明其对家族地中海热、肝硬化、重症肝炎、复发性心包炎、Bechet氏病等也具有较好的疗效。其中，秋水仙碱是治疗痛风急性发作的特效药，早在1763年就用于治疗痛风的发作，至今仍是主要的治疗药物。但现有技术存在这样的缺点即秋水仙碱的毒性较大，而且临床用于治疗痛风的治疗指数小(治疗窗血药浓度为0.53ng/ml)。经研究发现秋水仙碱的吸收窗也较窄，其在小肠上端的吸收较好、而在肠道中后端的吸收较差。目前的文献尚未见有关秋水仙碱胃漂浮制剂的记载。为了克服普通片剂和胶嚢剂毒副作用大的弊端，需要将其制成緩控释制剂；本发明公开胃滞留型緩释制剂，解决了其口服吸收窗窄、生物利用度低的问题,以达到控制药物释放进而荻得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应，同时提高药物生物利用度、便于用药的目的。
发明内容本发明要解决的技术问题在于提供一种可迅速达到有效血药浓度、然后緩慢释药维持血药浓度平稳、减少服药次数、减轻毒副作用、生物利用度高的秋水仙碱胃漂浮緩释片，以克服现有产品的不足。本发明要解决的另一个技术问题是，提供一种秋水仙碱胃漂浮緩释片的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是这样的本发明的一种秋水仙碱胃漂浮緩释片，包含活性成分秋水仙碱和药用辅料，所述活性成分秋7jc仙碱和药用辅料的重量配比为1:24-1999,所述药用辅料中包含有亲水凝胶骨架材料、泡腾剂及助漂材料，所述秋水仙碱胃漂浮緩释片在胃液或者类似胃液介质下可迅速溶胀，并可漂浮于胃液上至少4小时，达到持续緩慢释药并维持血药浓度平稳的效果。本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片的药用辅料还可进一步包括填充剂、PH值调节剂、润滑剂,本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片包括如下重量百分比的组分:秋水仙碱亲水凝胶骨架材料泡腾剂助漂材料填充剂PH值调节剂润滑剂0.05-4o/0;6.67-53.33%;3.33-20%;6.67-33.33%;6.67-66.67%;3.33_20%;0.33-3.33%。所述亲水凝胶骨架材料选自聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、海藻酸钠、卡拉胶、卡波姆、羟丙基纤维素中的一种或组合；泡腾剂选用碳酸氢钠、碳酸4丐或碳酸镁；助漂材料选用硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚丙烯酸树脂；填充剂选用微晶纤维素、乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠、羧曱基淀粉钠或乙基纤维素；pH值调节剂选用柠檬酸、酒石酸。作为一优选实施例，在本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片中，所述亲水凝胶骨架材料选自聚氧化乙烯；泡腾剂选用碳酸氢钠；助漂材料选用聚丙烯酸树脂；填充剂选用微晶纤维素；PH值调节剂选用柠檬酸。作为一具体实施方式，所述秋水仙碱胃漂浮緩释片包括如下重量百分比的组分秋水仙碱0.05-4%;聚氧化乙烯-WSR3036.67_53.33%;3.33-20%;6.67-33.330/0;6.67-66.67%;3.33-20%;0.33-3.33°/0。本发明优选的配方方案所述秋水仙碱胃漂浮緩释片包括如下重量百分比的组分秋水仙碱0.67%;聚氧化乙烯-WSR30320%;碳酸氢钠10%;尤特奇Ll00-5516.67%;碳酸氢钠尤特奇Ll00-55微晶纤维素柠檬酸硬脂酸镁5微晶纤维素43.67%;柠檬酸7.67%;氧化铁红0.33%;硬脂酸镁1%。本发明所述的秋7jq山碱胃漂浮緩释片的制备方法包括以下步骤a.将秋水仙碱与亲水凝胶骨架材料、泡腾剂、助漂剂、填充剂、PH值调节剂及润滑剂按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片。步骤b中压片机沖模为浅凹型，^=7mm;片芯硬度35-45N，片重150mg士2%。与现有技术相比，本发明具有如下优点以及技术效果本制剂服用后可迅速达到有效血药浓度、然后緩慢释药，可维持较平稳的血药浓度，从而可减少服药次数、减轻毒副作用、提高生物利用度。附图简JH兑明图1是本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片的制备工艺流程简图2是本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片不同用量泡腾剂对骨架片释药的影响；图3是本发明秋水仙碱胃漂浮緩释片不同用量聚氧化乙烯WSR303对骨架片释药的影响；图4是本发明的秋7jc仙碱胃漂浮緩释片不同用量尤特奇L100-55对骨架片释药的影响；图5是本发明的秋7jc仙碱胃漂浮緩释片不同填充剂类型对骨架片释药的影响；图6是本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片不同压片硬度对骨架片释药的影响；图7是本发明的秋7jof山碱胃漂浮緩释片不同片剂外形对骨架片释药的影响；图8是本发明的秋7jc仙碱胃漂浮緩释片的均匀设计处方的释放曲线；图9是本发明的秋7jc仙碱胃漂浮緩释片体外释放度曲线；图10是本发明的秋7jc仙碱胃漂浮緩释片的溶蚀曲线；图11是本发明的秋7K仙碱胃漂浮缓释片的溶蚀百分率与累积释药率之间关系；图12是秋水仙碱普通片和胃漂浮缓释片的药时曲线图。M实施方式下面具体描述本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片的配方研究过程、参数选择依据，并列举具体实施例来进一步说明本发明的技术方案胃滞留制剂技术发展至今，已经出现了胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统、磁场定位等方法，其中以胃漂浮技术最为成熟。而胃漂浮技术多数采用的是根据水平衡动力学(HBS)的原理，制备亲水凝胶骨架片，利用水凝胶材料分子量大，水化速度慢，产生的漂浮性能好的特点，达到漂浮的效果。1.仪器与试药秋水仙碱(060110,云南版纳药业有限责任公司，纯度大于98%)黄氧化铁(20061102，上海一品颜料有限公司)聚氧乙烯(PolyoxWSR303,TAO0355S5R3,美国DOW公司)碳酸氬钠(天津红岩化学试剂厂，20070405)柠檬酸(天津红岩化学试剂厂，20050506)尤特奇(尤特奇L100-55,B060504017,美国ROHM公司)微晶纤维素(AvicelPH102，美国FMC公司)硬脂酸镁(20030215，天津市永大化学试剂中心，A.R)TDP单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)YD-20智能片剂硬度仪(天津天大无限电厂)ZRS-8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂)尤特奇(尤特奇)是本领域所现有已知的合成药用辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，在中国通称为丙烯酸树脂；尤特奇广泛用于药物物剂的胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、緩释骨架材料和经皮给药制剂的骨架胶粘材料；其中尤特奇L100-55的化学组成是曱基丙烯酸和丙烯酸乙酯(l:l)共聚物。尤特奇产品的种类如下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上表中*表示已获得SFDA进口药品注册证；A表示正在注册中2.秋水仙碱胃漂浮緩释片处方和工艺研究秋7]c仙碱胃漂浮緩释片的制备工艺流程详见图1所示。参考相关文献报道和预实验结果，本发明采用相似因子法(力)作为评价指标，考察处方组分和制剂工艺对秋水仙碱骨架控释片释药行为的影响。实验过程中采用的基本处方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实例一实验过程中除特别说明外，固定工艺参数如下采用等量递增法将原辅料混匀，进行粉末直接压片。压片机冲模为浅凹型(^=7mm);片芯硬度35-45N,片重150mg士2。/0。体外释药条件小杯法，以200mL的O.lmol.L"HC1为释药介质，桨转速lOOfmin",介质温度37'C。2.1处方单因素考察2丄1泡腾剂用量对释药行为的影响固定处方中其它组分的用量以及泡腾剂碳酸氪钠和柠檬酸的用量比例，调整泡腾剂在处方中所占的比例，并用等量微晶纤维素替代,考察泡腾剂用量对释药4亍为的影响。表1不同泡腾剂用量的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>依照释放度测定法测定漂浮在12小时内的释放度，结果见表1和图2,表明泡腾剂的存在与否对药物释放有显著影响，但泡腾剂用量在所考察的范围内(处方总量的5%~20%)则对释药行为无明显影响。2.1.2亲水凝胶骨架材料聚氧化乙烯WSR303用量对释药行为的影响固定处方中其它组分的用量，调整聚氧化乙烯WSR303在处方中所占的比例，并用等量微晶纤维素替代,考察聚氧化乙烯WSR303用量对释药行为的影响。表2不同聚氧化乙烯WSR303用量的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>依照释放度测定法测定漂浮在12小时内的释放度，结果见表2和图3,表明聚氧化乙烯WSR303用量对药物释放有显著影响。2.1.3尤特奇L100-55用量对释药行为的影响固定处方中其它组分的用量，调整尤特奇Ll00-55在处方中所占的比例，并用等量微晶纤维素替代,考察尤特奇L100-55用量对释药行为的影响。表3不同尤特奇L100-55用量的f2因子比较因素f2值0%10%36.960%20%27.卯0%30%25.160%40%28.8610%20%50.0010%30%43.3110%40%49.4220%30%70.6520%40%67.0030%40%58.25依照释放度测定法测定漂浮在12小时内的释放度，结果见表3和图4，表明尤特奇L100-55用量对药物释放有显著影响。2丄4填充剂类型对释药行为的影响固定处方中各组分的用量，改变处方中填充剂的种类，考察填充剂类型对释药行为的影响。表4不同填充剂类型的f2因子比较因素f2值MCCMannitol68.28MCCPVPP42.44MannitolPVPP38.88依照释放度测定法测定漂浮在12小时内的释放度，结果见表4和图5,表明填充剂类型对药物释放有显著影响。2.2工艺单因素考察102.2.1压片硬度对释药行为的影响固定处方组成以及其他工艺条件，调整压片硬度，考察硬度对释药行为的影响。表5不同压片硬度的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>依照释放度测定法测定漂浮片在12小时内的释放度，结果见表5和图6，表明压片硬度对药物释放无明显影响。2.2.2片剂外形对释药行为的影响固定处方组成以及其他工艺条件，调整压片模具直径，考察片剂外型尺寸对释药行为的影响。表6不同片剂外型的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>依照释放度测定法测定漂浮片在12小时内的释放度，结果见表6和图7,表明片剂外形直径对药物释放无明显影响。3.释药机理研究3.1漂浮和溶蚀机制的作用地位3丄1漂浮机制的作用3丄1.1泡腾剂的影响固定处方中其它组分的用量以及泡腾剂碳酸氬钠和柠檬酸的用量比例，调整泡腾剂在处方中所占的比例，并用等量微晶纤维素替代，考察泡腾剂用量对起漂时间和持漂时间、释药速率的影响。表8泡腾剂用量对漂浮和释药行为的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>依照释放度测定法测定漂浮片在12小时内的释放度，结果见表8，泡腾剂的有无对漂浮性能和释药速率影响显著。随着泡腾剂用量的增加，片剂漂浮性能增强(起漂时间缩短)、释药速率有减緩的趋势，但影响不明显。3丄1.2轻质助漂材料的影响固定处方中其它组分的用量，调整轻质助漂材料尤特奇L100-55在处方中所占的比例，并用等量微晶纤维素替代，考察尤特奇L100-55用量对起漂时间和持漂时间、释药速率的影响。表9尤特奇L100-55用量对漂浮和释药行为的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>依照释放度测定法测定漂浮片在12小时内的释放度，结果见表9，尤特奇L100-55的用量对漂浮性能无显著影响，但释药速率随其用量的增加而显著降低。3丄1.3亲水凝胶骨架材料的影响固定处方中其它组分的用量，调整亲水凝胶骨架材料聚氧化乙烯WSR303在处方中所占的比例，并用等量纟效晶纤维素替代，考察聚氧化乙烯WSR303用量对起漂时间和持漂时间、释药速率的影响。表10聚氧化乙烯WSR303用量对漂浮和释药行为的影响处方聚氧化乙烯WSR303/mg0.5h释药量/%Tlag(S)T偶释药速率10%5min内完全溶散210%40.153〉125.64320%12.864>124.98430%9.703>124.88540%7.171>124.59依照释放度测定法测定漂浮片在12小时内的释放度，结果见表10,聚氧化乙烯WSR303的用量对漂浮性能无显著影响，但初始释药量随其用量的增加而显著降低、稳态释药速率则稍有降低。但聚氧化乙烯WSR303是整个系统的骨架支撑材料，缺少则不能成型。3丄2溶蚀机制的作用采用体外释放度测定的方法和条件，将秋水仙碱胃漂浮緩释片在水中搅拌2、4、6、8、10、12h后取出，置烘箱内60。C千燥24h,称重。根据原片重计算重量损失百分率，即为溶蚀百分率。以溶蚀百分率对时间作图，结果见图10。其线性回归方程为E=4.4691,+5.3125(r=0.9962)。表明片剂在2h后则匀速溶蚀、溶蚀速率为曲线的斜率即4.4691h"。以累积释药率对溶蚀百分率作图，结果见图11。其回归方程为M,=59.866/"f-143.3(^=0.9923)。表明药物释放与其溶蚀行为同步，但同时受到扩散才几制的影响。3.2体外释药模型的拟和表U秋7jc仙碱胃漂浮緩释片的释药模型拟合表模型方程相关系数RZeroordery=7.5158f-+".7B0.986Firstorderlog(lOO-y)=-0.1262f+2.16550.974Higuchiy=l3.292,-38.4130.9923根据Peppas方程，对于圆柱形制剂，时间f的指数w可用来描述释药机理。本试验方程拟合13的"值为0.72,说明药物释放为非Fick扩散；结合以上实验结果，表明本制剂释药过程是药物扩散和骨架溶蚀共同作用的结果。4Beagle犬体内药动学研究分别给予Beagle犬秋水仙碱市售普通片(每片0.5mg,共2片)以及秋水仙碱胃漂浮緩释片(每片l.Omg，共1片)，分别取血并采用LC-MS方法测定血药浓度。测得药-时曲线如图12所示，计算并比较两种剂型的主要药动学参数见表12。结果表明，胃漂浮緩释片血药浓度波动较小、且较长时间维持在治疗窗范围内，更为安全有效。秋水仙碱普通片和胃漂浮緩释片的药时曲线图见图12。表12秋水仙碱普通片和胃漂浮緩释片的主要药动学参数参数胃漂浮緩释片普通片Tmax(h)/1.5Cmax(ng/ml)2.056.84AUC22.6023.56总结归纳上述的实验结果，得到本发明的秋水仙碱胃漂浮緩释片的如下具体实施例:实施例1:组分名称配方秋水仙碱10g氧化铁红5g聚氧乙烯WSR303，g尤特奇L100-55250g碳酸氪钠150g柠檬酸115g微晶纤维素M5g硬脂酸镁15g总计1500g制备方法a.将秋水仙碱与聚氧化乙烯WSR303、碳酸氢钠、尤特奇L100-55、微晶纤维素、柠檬酸及氧化铁红、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片，压片机冲模为浅凹型，^=7腿；片芯硬度35-45N,片重150mg士2%。14实施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备方法a.将秋水仙碱与羟丙基曱基纤维素、碳酸氢钠、尤特奇L100-55、微晶纤维素、柠檬酸及氧化铁红、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片，压片机沖模为浅凹型，0=7mm;片芯硬度35-45N,片重150mg士2%。实施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备方法a.将秋水仙碱与聚氧化乙烯WSR303、碳酸钙、尤特奇L100-55、微晶纤维素、柠檬酸及氧化铁红、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片，压片机冲模为浅凹型，^=7mm;片芯硬度35-45N,片重150mg士2实施例4:组分名称配方秋水仙碱10g氧化铁红5g聚氧乙烯WSR303763g聚丙烯酸树脂，g碳酸氢钠細g柠檬酸110g乳糖100g硬脂酸镁12g总计1500g制备方法a.将秋水仙碱与聚氧化乙烯WSR303、碳酸氩钠、聚丙烯酸树脂、乳糖、柠檬酸及氧化铁红、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片，压片机冲模为浅凹型，^=7mm;片芯硬度35-45N，片重150mg±2%。实施例5:组分名称配方秋^M山碱10g氧化铁红10g聚氧乙烯WSR303185g尤特奇L100-55120g碳酸氪钠80g柠檬酸卯g微晶纤维素lOOOg硬脂酸镁5g总计1500g制备方法a.将秋水仙碱与聚氧化乙烯WSR303、碳酸氢钠、尤特奇L100-55、孩i晶纤维素、柠檬酸及氧化铁红、硬脂S臾镁按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片，压片机冲模为浅凹型，^=7mm;片芯硬度35-45N,片重150mg±2%。1权利要求1.一种秋水仙碱胃漂浮缓释片，包含活性成分秋水仙碱和药用辅料，其特征在于所述活性成分秋水仙碱和药用辅料的重量配比为1∶24～1999，所述药用辅料中包含有亲水凝胶骨架材料、泡腾剂及助漂材料。2.根据权利要求1所述的秋水仙碱胃漂浮緩释片，其特征在于所述药用辅料还进一步包括填充剂、pH值调节剂、润滑剂。3.根据权利要求l所述的秋水仙碱胃漂浮緩释片，其特征在于所述秋水仙碱胃漂浮緩释片包括如下重量百分比的组分秋水仙碱0.05-4%;亲水凝胶骨架材料6.67-53.33%;泡腾剂3.33-20%;助漂材料6.67-33.33%;填充剂6.67-66.67%;PH值调节剂3.33-20%;润滑剂0.33-3.33%。4.根据权利要求2或3所述的秋水仙碱胃漂浮緩释片，其特征在于所述亲水凝胶骨架材料选自聚氧化乙烯、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、海藻酸钠、卡拉胶、卡波姆、羟丙基纤维素中的一种或组合；所述泡腾剂选用碳酸氢钠、碳酸钩或碳酸镁；所述助漂材料选用硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚丙烯酸树脂；所述填充剂选用微晶纤维素、乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或乙基纤维素；所述pH值调节剂选用柠檬酸、酒石酸。5.根据权利要求2或3所述的秋水仙碱胃漂浮缓释片，其特征在于所述亲水凝胶骨架材料选自聚氧化乙烯；所述泡腾剂选用碳酸氪钠；所述助漂材料选用聚丙烯酸树脂；所述填充剂选用微晶纤维素；所述PH值调节剂选用柠檬酸。6.根据权利要求1或2所述的秋水仙碱胃漂浮緩释片，其特征在于该胃漂浮緩释片包括如下重量百分比的组分4大水仙石威0.05-4%;聚氧化乙烯-WSR3036.67-53.33%;碳酸氢钠3.33-20%;尤特奇L100-556.67-33.33%;微晶纤维素6.67-66.67%;柠檬酸3.33-20%;硬脂酸镁0.33-3.33%。7.根据权利要求6所述的秋水仙碱胃漂浮緩释片，其特征在于该胃漂浮緩释片包括如下重量百分比的组分秋水仙碱0.67%;聚氧化乙烯-WSR30320%;碳酸氢钠10%;尤特奇Ll00-5516.67%;樣i晶纤维素43.66%;柠檬酸7.67%;氧化铁红0.33%;硬脂酸镁lo/o。8.—种秋水仙碱胃漂浮緩释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤a.将秋7jc仙碱与亲水凝胶骨架材料、泡腾剂、助漂剂、填充剂、PH值调节剂及润滑剂按等量递增法混合均匀；b.进行粉末直接压片。9.如权利要求8所述的秋7jc仙碱胃漂浮緩释片的制备方法，其特征在于所述步骤b中压片机冲模为浅凹型，^=7mm;片芯硬度35-45N，片重150mg±2%。全文摘要本发明公开了一种秋水仙碱胃漂浮缓释片，其包含活性成分秋水仙碱和药用辅料，所述活性成分秋水仙碱和药用辅料的重量配比为1∶24～1999，所述药用辅料包含有亲水凝胶骨架材料、泡腾剂、助漂材料、填充剂、pH值调节剂、润滑剂，所述秋水仙碱胃漂浮缓释片在胃液或者类似胃液介质下可迅速溶胀，并可漂浮于胃液上至少4小时，本发明还涉及所述秋水仙碱胃漂浮缓释片的制备方法，本发明的秋水仙碱胃漂浮缓释片服用后可迅速达到有效血药浓度、然后缓慢释药，可维持较平稳的血药浓度，从而可减少服药次数、减轻毒副作用、提高生物利用度。文档编号A61K47/32GK101536990SQ20081006589公开日2009年9月23日申请日期2008年3月18日优先权日2008年3月18日发明者姹刘,杨大坚,王文苹,陈新滋申请人:普尔药物科技开发(深圳)有限公司