专利名称：：一种用于防治放射性食管炎的口服液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药配制品及制备方法，具体地说是一种用于防治放射性食管炎的药物制剂及制备方法。
背景技术：
：放射性食管炎(radiationesophagitis)为放射线治疗所引起的一种食管损伤，是放疗的主要并发症。放射性食管炎一般于放疗后的1，或数周内出现。其主要症状为胸部剧痛、发热、呛咳、呼吸困难、呕吐、呕血。目前，临床上对放射性食管炎多釆用对症治疗，但其效果均不够理想。如西医通常以抗炎、抗菌、消炎、止痛、保护粘膜为原则。在急性炎症发生、出现吞咽困难、吞咽疼痛时，一般是采用庆大霉素、地塞米松、2%利多卡因，生理盐水等进行常规治疗。该方法虽然有一定的疗效，其作用时间短、不能有效止痛及恢复吞咽。另外，该药物自身的缺陷很容易导致人体口腔菌群失调、口腔溃疡等不良反应。中医在治疗放射性食管炎时，一般是在出现症状时服用锡类散、川贝枇杷膏、云南白药等药物，其效果也不理想。为解决这一问题，临床研究人员还采用辨证论治原则，进行防治。但是中医的辩证论治使用药无统一性，治疗随意性过大，不能有效推出成熟的经验方。'本发明的目的就是提供一种用药简便、毒副作用小、疗效好的防治放射性食管炎的口服液，同时提供一种该口服液的制备方法。本发明的第一个目的是这样实现的'本发明所提供的口服液是由包括以下重量份比的组分制成的白芍3060份、山豆根1030份、石膏1545份、玄参1530份、鱼腥草1530份、络石藤1530份、大黄618份、甘草1030份、白及1545份、三七26份、冰片O.10.6份、珍珠粉O.20.8份、乳香1030份。为进一步提高本发明药物组合物的疗效，在上述药物组分中还可加入蒲公英1030份、蜂蜜3060份。本发明的第二个目的是这样实现的本发明提供的口服液的制备方法包括以下步骤3(1)称取所述重量份比的山豆根、鱼腥草、石膏、玄参、白芍、大黄、甘草、乳香、络石藤，加水浸泡24小时，加热煎煮23次，每次4060分钟，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度约为1:051.09(7080°C)，冷藏静置2448小时，滤过，滤液备用；(2)另取所述重量份比的白及，加水浸泡12小时，加热煎煮23次，每次3045分钟，合并煎液，滤过，滤液与上述(1)工序中的备用滤液合并，浓缩至相对密度约为1.151.18(7080。C);(3)加入三七粉、珍珠粉，搅匀，放冷；加入冰片；蒸馏水加至1000mL，搅匀，过滤，灌封。，本发明所提供的药物制备方法，提供了一种黏稠的口服剂。它保证了药液可附着于食管壁以提高疗效。本发明人布临床研究中发现，放射线作用于人体，为火热邪毒客为淫气，具炎热燔灼之性；火热邪毒燔灼于照射部位与血气相搏，局部血脉热瘀而壅滞充血，骤发肿胀导致管道壅舯不通，发生吞咽疼痛，吞咽困难，梗阻难下之并发症。按照"热者寒之"原则，选清热解毒之山豆根、清热泻火之石膏、清热泻下之大黄、清热凉血之玄参为君药，共同清热解毒、清泄降火；同时以乳香、络石藤活血消肿，白芍、三七养血缓急，化瘀定痛共为臣药，以急则治其标；再以蒲公英、鱼腥草、冰片、白及、珍珠为佐药，增强清热止痛、消肿收敛生肌；并以甘草、蜂蜜为使药，补中缓急，调和诸药。'本发明药物以清热为纲，清热解毒药量较大，清热泻火、清热凉血量稍轻，方剂整体偏苦寒，以宗"热者寒之"之原则；重用白芍养血敛阴，缓急止痛，以遵循"急则治标"之原则；重用白及、蜂叠之质粘，以为药液之基质，使药液有效附于管壁以提高疗效。本发明药物为纯中药制剂，具有清热解毒泻火，消肿止痛生肌的功能。适用于放射性食管炎的急性炎性反应期。本发明药物以治标急为主，止痛快，消肿快，服用方便、安全。预防用药效果更好，亦可用于放射性肺炎的防治。本发明药物的用法用量通常可采用每次10ml，约2小时1次，含服并缓慢吞咽，服药后5分钟内禁食水。本发明药物应尽量缓慢吞咽。身体脾胃虚寒着慎用。若服药后大便溏泄者需减量或停药。本发明药物具有以下有益效果1.本发明药物用药简便，显效快。本发明药物适用于放射性食管炎急性炎性反应期；用药57天即可显效。如在显效期内未见临床症状减轻即属无效，医生据此可及时停药并更换其他治疗方案。由此可有效避免医生因换药不决而拖延其他有效治疗方案的实施。2.本发明药物集预防与治疗为一体。本发明药物在放疗开始时服用，具有预防作用。它可有效降低放射性食管炎的发生率，缩短发生时间和减轻发生程度；在放疗症状出，时服用，对食管粘膜的急性放射性病理损伤具有保护和修复作用；同时还可i体调节、修复损伤，提高机体免疫力；有效改善急性放射性食管炎的口干、便秘伴随症状；减轻放疗对病人伴重的影响。.3.本发明药物无毒副作用。动物实验研究与初步的临床对照试验观察，均未发生严重的不良反应发生。4.本发明药物药材来源广泛，效价比高。按医院制剂成本每瓶10元计，最长疗程为半个月，每个疗程仅为150元。本发明药物的有益效果通过以下试验得到了验证。(一)临床实验病例选择'按照国际食管急性炎症反应RTOG分级标准、改良NCI-CTC分级标准、WHO毒性标准、内镜评分标准以及临床实际情况制定诊断标准，选择肺癌、食管癌普通放疗或适形放疗后出现n级和m级急性食管炎患者105例为研究对象。符合纳入标准者随机分为2组，对照组51例、实验组54例。两组观察病例在单纯放疗、放化疗同期、放疗总剂量〉58Gy、照射野内食管的长度与食管炎分级所占的比例均应具有可比性(尸〉0.05)。实验组口服本发明实施例1所制备的口服液(河北医大四院中药制剂室提供)，每次10ml，每天810次，含服徐咽，用药后5分钟内禁食水；对照组给与庆大霉素32万u静点，地塞米松5mg入壶，舞日l次。两组均于吞咽疼痛发生时开始服用，连续用药57天。观察主症(吞咽疼痛、吞咽困难)和伴随症状(口干、乏力、胸骨后烧灼感、咳嗽、便秘)的积分情况评价临床疗效；结合卡氏评分、体重变化评价综合疗效，并记录不良反应。应用SPSS41.5统计软件进行分析统计。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实验结果(1)临床疗效比较见表l表l两组在基本痊愈率、显效率、总有效率的比较均无显著性差异(尸〉0.05)(2)伴随症状疗效比较口干疗效对比见表2;便秘疗效对比见表3;乏力、胸骨后烧灼感、咳嗽两组差异无显著性(尸>0.05)。'表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>统计学分析，实验组有效率明显高于对照组。户〈0.01表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>统计学分析，实验组有效率明显高于对照组。尸<0.01(3).体重变化比较见表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实验组有效率高于对照组，尸<0.05。(二)本发明药物防治大鼠急性放射性貪管炎的动物试验试验方法模型选用Wistar大鼠，构建急性放射性食管炎动物模型。分组将Wistar大鼠随机分为8组，设正常对照组；西药治疗组；单纯照射1组、2组；本发明大剂量治疗组、本发明正常剂量治疗组；本发明大剂量预防组、本发明正常剂量预防组。每组实验Wistar大鼠16只，雌雄各半。给药方法正常对照组，单纯照射1组、2组不给药；本发明预防组从开始照射当天给药，连续用药14d;本发明治疗组于照射后第7d给药，连续用药8d。本发明给药组的药量由人的给药量换算而来[9]，使其正常剂量和大剂量给药量的生药浓度分别为0.475g/ml和1.425g/ml。西药治疗组治疗^物由NS250ml，2。/。利多卡因20ml，地塞米松10mg，硫酸庆大霉素32万Uk己制成液，根据药物学用量标准调整用药量后换算而来。实验大鼠中西药灌药量均为2ml/次，3次/日，间隔6h.给药，服药后，禁食禁水30min。实验方法1.正常对照组不做任何处理；单纯照射1组、2组分别于照射后第7d和第14d各处死16只；其余各组经43Gy，oic射线单次照射食管局部后成模，分组用药，于实验结束时处死，采集实验标本。2.从大鼠的食管组织病理学、食管组织细胞器超微结构、大鼠每日饮食饮水量、体重等变化，观察本发明药物对大鼠急性放射性食管炎的预防和治疗效果。3.采用流式细胞术检测各实验点大鼠外周血中CD3+、CD4+、CD8+T细胞的绝对值与百分率，用血细胞仪检测大鼠外周血白细胞计数及分类变化，用免疫浊度法检测大鼠血清IgG及补体C3的含量。'4.96只Wistar大鼠随机分为8组(分组方法同前)，在各实验结束点，留取大鼠血清和全长食管，检测大鼠食管组织匀浆液中0H'、NO含量，CAT、GSH-PX活性及血清NO水平。5.通过免疫组织化学方法检测各实验点大鼠食管组织EGF、TGF口1、iNOS和SP的表达。试验结果，1.食管组织放射性损伤及炎细胞浸润积分综合测评，单纯照射1组与2组之间无显著性差异(P>0.05)。与单纯放射二组比较，各治疗与预防组食管粘膜7上皮均有不同程度的修复，炎细胞相应减少，食管粘膜修复以本发明正常剂量治疗组效果最好，预防组和治疗组修复率无显著性差异(P>0.0018);本发明预防组可明显降低炎细胞的浸润率；本发明正常剂量预防组大鼠的食管上皮细胞器大致恢复正常。2.与单纯放射二组相比，本发明预防组和治疗组大鼠的饮食量饮水量均有增加，尤以本发明大剂量预防组饮食饮水量增加明显；西药治疗组饮食量略有下降。正常对照组大鼠较实验前体重增加，各实验组体重均较实验前减少(P<0.05);与单纯放射2组比较，本发明正常剂量预防组，本发明治疗二组无明显差异(P>0.05);本发明大剂量预防组差异明显(PO.05);西药治疗组差异非常显著性(PO.OOl)。3.辐射可导致放射性食管炎大鼠的白细胞总数、淋巴细胞百分率及绝对数、CD3+、CD，4+和CD8+T细胞绝对值、Ig^及补体C3水平降低。与单纯放射二组相.比，本发明各处理组可提高大鼠淋巴细胞百分数；本发明大剂量预防用药可明显提高大鼠淋巴细胞计数；西药治疗组白细胞总数、淋巴细胞百分率及总数有所降低(P<0.05)。与单纯放射二组相比，本发明大剂量预防组及治疗组，均可显著提高大鼠外周血中CD3+、CD4+和CD8+T细胞的绝对值(P<0細);西药治疗组CD3+、CD4+、CD8+T细胞绝对值明显降低(P〈0駕)。与单纯放射二组相比，本发明大剂量预防组可以提高大鼠血清补体C3的含量(P<0.05);西药治疗组血清IgG及补体C3水平明显降低(PO:Ol)。4.大鼠经43G/'Cor射线于食管局部单次照射后dl，食管组织中OH"和NO含量明显上升(PO.05);CAT和GSH-PX活性水平也显著增高(PO.Ol)。经本发明治疗后，食管组织中的OH"和NO含量与单纯放射二组相比明显下降(P〈0.05')，尤以本发明大剂量治疗组下降明显(PO.01);CAT和GSH-PX活性降低(P<0.05)。西药治疗组大鼠与单纯放射二组相比，食管组织中的NO含量及CAT和GSH-PX活性下降(P<0.05)。各组大鼠血清中NO水平差异无显著性(P>0.05)。5.经43G/'Coic射线照射后2w时，大鼠食管组织中EGF和TGFpi的表达高于正常大鼠食管组织(P<0.05)。本发明正常剂量和大剂箅预防组大鼠的食管组织中EGF和TGFP1的表达水平均高于单纯放射二组(P<0.05)，与正常组大鼠相比显著增高(PO.Ol)。本发明治疗组大鼠食管组织中EGF的表达水平与单纯放射二组相比无显著性(P>0.05)，但高于正常大鼠食管组织(P<0.05)。经本发明正常剂量治疗后，食管组织中TGFf31的表达水平与正常组相比已无明显差异(P>0.05)，但大剂量治疗组仍高于单纯放射二组(P<0.05)。经西药治疗后，大鼠食管组织中EGF表达高于单纯放射二组(P<0.05)，显著高于正常组(P<0.01);TGFpl的表达高于正常对照组(P<0.05)，但与单纯放射二组无明显差异(P>0.05)。6.单纯放射一、二组大鼠食管上皮下层iNOS表达明显升高。与单纯放射二组相比，本发明预防组、治疗组和西药治疗组大鼠食管上皮下层iNOS的表达均可明显降低(PO.Ol)。7.实验大鼠食管经43Gy，or射线照射后7d和14d，'食管粘膜组织内P物质的表达明显高于正常组(P<0.01)。经本发明预防性治疗后，与单纯放射二组相比大鼠食f组织内P物质表达明显下降(PO.Ol)，并且与正常组无明显差异(P>0..05)。本发明正常剂量治疗组和大剂量治疗组食管组织中，P物质的表达水平明显低于单纯放射二组(P<0.01)，但未恢复正常(P<0.05)。西药治疗组大鼠食管组织中P物质表达水平略低于单纯放射二组(P<0.05)，与正常组有明显差异(P<0.01)。试验结果1.本发明药物与西药对食管放射性病理损伤具有相同的治疗作用；其修复和保护作用本发明预防组优于治疗组。2.本发明药物可增加实验鼠的饮食量、饮水量；辐射可导致实验鼠体重下降，西药治疗和大剂量长时间应用可加重体重的下降。3.本发明药物具有修复急性放射性食管炎大鼠细胞免疫及体液免疫功能。4.本发明药物可降低放射性食管炎大鼠食管组织中OH"NO水平，降低相应的氧化酶CAT和GSH-PX的活性，发挥保护食管的作用，修复作用优于西药组(不具备降低OH'的能力)。5.本发明药物可通过提高EGF和TGFP1的表达水平，发挥对食管炎的治疗作用，而在组织恢复正常后快速回落，从而縮短大鼠食管组织恢复的进程。6.本发明药物可通过降低大鼠食管组织中iNOS表达，辨制食管组织中NO的过量合成，促进放射性食管炎的食管组织恢复正常。7.本发明药物可通过縮短P物质由高峰至恢复正常的时间，或抑制过量P物质的表达，减轻放射性食管炎疼痛症状和促进伤口快速愈合。综上所述，本发明药物对n级和in级急性放射性食管炎具有与化学药物同等的疗效，且治疗周期短，治疗费用低；本发明药物可有效改善急性放射性食管炎的口千、便秘伴随症状，综合疗效优于化学药物。本发明药物可减轻放疗对病人体重的影响，其效果由于化学药物。具体实施方式实施例1(1)称取所述重量份比的山豆根10g、鱼腥草15g、石膏15g、玄参15g、白芍30g、大黄6g、甘草10g、乳香10g、络石藤15g，神水浸泡2小时，加热煎煮2次，第1次1小时，第2次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度约为1.07(7080°C)，冷藏静置48小时，滤过，滤液备用；(2)另取,及15g，加水浸泡1小时，加热煎煮2次，第1次45分钟，第2次3Q分钟，合并煎液，滤过，滤液与上述(1)工序中的备用滤液合并，浓縮至相对密度约为1.18(7080°C);(3)加入三七粉2g、珍珠粉0.2g，搅匀，放冷，加入冰片O.lg，搅匀，蒸馏水加至IOOOg，搅匀，用单层纱布过滤，灌封于lOOmL聚丙烯塑料瓶中，105'C热压灭菌30min，即得。实施例2(1)称取所述重量份比的山豆根30g、蒲公英30g、鱼腥草30g、石膏45g、玄参30g、白芍60g、大黄18g、甘草30g、乳香30g、络石藤30g，加水浸泡4小时，加热煎煮3次，第1次1小时，第2次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度约为1.09(708(TC)，'冷藏静置24小时，滤过，滤液备用；'(2)另取白及45g，加水浸泡2小时，加热煎煮3次；第1次30分钟，第2次40分钟，第3次30分钟；合并煎液，滤过，滤液与上述(1)工序中的备用滤液合并，浓縮至相对密度约为1.15(708(TC);(3)加入蜂蜜60g、三七粉6g、珍珠粉0.8g，搅匀，放冷，加入冰片0.6g(用适量乙醇溶解)，搅匀，蒸馏水加至IOOOg，搅匀，，用单层纱布过滤，灌封于100mL聚丙烯塑料瓶中，105。C热压灭菌30min，即得。实施例46(制备方法参照实施例12)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>以上实施例，只是药物组分的配比与实施例12有所不同，但均具有本发明所述效果。权利要求1、一种用于防治放射性食管炎的口服液，其特征在于它是由包括以下重量份比的组分制成的白芍30～60份、山豆根10～30份、石膏15～45份、玄参15～30份、鱼腥草15～30份、络石藤15～30份、大黄6～18份、甘草10～30份、白及15～45份、三七2～6份、冰片0.1～0.6份、珍珠粉0.2～0.8份、乳香10～30份。2、根据权利要求l所述的口服液，其特征在于它还包括以下重量份比的组分蒲公英1030份、蜂蜜3060份。3、一种用于防治放射性食管炎的口服液的制备方法，其特征在于它包括以下歩骤(1)称取权利要求l所述重量份比的山豆根、鱼腥草、石膏、玄参、白芍、大黄、甘草、乳香、络石藤加水浸泡24小时，加热煎煮2-3每次4060分钟，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.051.09，冷藏静置2448小时，滤过，滤液备用；(2)另取权利要求1所述重量份比的白及，加水浸泡12小时，加热煎煮23次，每次3045分钟，合并煎液，滤过，滤液与上述(1)工序中的备用滤液合并，浓缩至相对密度为1.151.18;(3)加入三七粉、珍珠粉，搅匀，放冷，加入冰片，蒸馏水加至1000重量份，搅匀，过滤，灌封。全文摘要本发明公开了一种用于防治放射性食管炎的口服液同时提供一种该口服液的制备方法。该口服液的组分和制备方法为称取所述重量份比的山豆根、鱼腥草、石膏、玄参、白芍、大黄、甘草、乳香、络石藤，加水浸泡、煎煮、滤过，滤液浓缩、备用；另取所述重量份比的白及，加水浸泡、煎煮，滤过；滤液与上述工序中的备用滤液合并，浓缩；加入三七粉、珍珠粉，冰片，蒸馏水，搅匀，过滤，灌封。本发明药物以治标急为主，止痛快，消肿快，服用方便、安全。文档编号A61K36/88GK101653560SQ200810079250公开日2010年2月24日申请日期2008年8月22日优先权日2008年8月22日发明者单宝恩,莉张,王士杰申请人:莉张