一种治疗再生障碍性贫血药物的制作方法

专利名称：：一种治疗再生障碍性贫血药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗再生障碍性贫血药物。
背景技术：
：再生障碍性贫血是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭，导致外周全血细胞减少，临床以贫血，出血、感染为主要表现的疾病。中医虽无再生障碍性贫血的病名，但在历代医家的论著中不乏该病相关表现的记载。中医认为该病属于虚劳范畴。多因外感邪毒，内伤七情，或先天不足，久病房劳等而伤及肝肾，故该病与有肝肾虚损密切相关。目前用于治疗再生障碍性贫血的药物价格昂贵，治疗费用高，治疗周期长，且治疗效果不理想。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗费用低，治疗周期短，且治疗效果好的治疗再生障碍性贫血药物。本发明采用如下技术方案-本发明是采用如下重量份数比组分制成的药物熟地黄110-130、当归110-130、山茱萸110-130、阿胶90-110、西洋参18-22、鸡血藤110-130、紫河车90-110、龟甲90-110、鳖甲90-110、黄芪45-55、枸杞子45-55、菟丝子45-55、巴戟天45-55、淫羊藿45-55。本发明积极效果如下中医学认为肾为先天之本，主藏精，主骨生髓，精血同源，为血液生化之本，故精充则血旺。肝藏血有贮藏调节血液、防止出血功能。故有"肝以血为本"之说。肾藏精，肝藏血，精血同源，肾精不足，则阴血不得复生，肝血亏虚，肾精不得滋养，久之而成，肝肾虚损，精血不足之证。所以该病以补肝肾、生精血为治疗大法，因此该制剂方中首选熟地黄，味甘性温，质地柔润，归肾、肝、心经，有补精益髓，养血滋阴的功效。为补肾的第一要药，擅长填精益髓滋养真阴，同时，又入心肝血分，又为补血良药，对于肾精亏虚不能化生血液尤为适宜。如《本草纲目》称其有"填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏。"再配以补血和血之当归，有直益肝血之妙，二药合用为君，即达补肾养肝，生精养血之功。山茱萸味甘、酸、性微温、归肝、肾经，有补肾气、益肾精、固精、止血、敛汗、縮尿的功效，该药酸涩主收，温润益精，既能补益肝肾，又能涩精固崩，是标本兼顾之品。其作用一可酸甘化阴，入肝肾经而补益肝肾，其二酸涩收敛，防肾精耗散，并能止血。协助熟地增强补肾填精作用。阿胶味甘性平，归肺、肝、心、肾经，能补血、止血、滋阴润燥，本药为血肉有情之品，为历代医家推崇的补虚上品。所以阿胶一方面可协助熟地补肾填精，另一方面又可养血止血。西洋参甘而微苦，性微寒，归脾、肺、心、肾经，具有补气养阴，清火生津的功效。《医学衷中参西录》载"能补助气分，又能补助血分。"还指出西洋参，性凉而补，凡欲用人参而不受人参之温补者，皆可以用之。此三味共为臣药。可助熟地、当归增强本方补血之力。鸡血藤味苦而甘，有活血舒筋的作用，与当归相似，稍偏活血可有祛瘀生新之效。紫河车为血肉有情之品，甘温味咸，既可补血，又能益精，兼能补气，可疗诸百损。上二味助君臣补肾养血以为佐药。龟板、鳖甲滋阴潜阳，既可补肾精以佐前药，又能潜镇虚阳以防，且可引药下行，亦为佐使。诸药配合，配伍合理，共秦补肝肾、生精血之功能。用于肝肾虚损、精血不足之再生障碍性贫血患者，经多年临床使用，均有较好的疗效。本发明药物升血丸是治疗再生障碍性贫血的有效的方剂，由熟地、当归、山茱萸等组成，具有补肝肾、生精血之功能。适用于肝肾虚损，精血不足证的所致的面色萎黄，头目眩晕，全身乏力，心悸气短，腰膝酸软，手足麻木，身热汗出，口渴思饮，大便干结，出血倾向。再生障碍性贫血见上述症候者.主要药效学研究表明，本发明药物升血丸(0.9g/kg、1.8g/kg、3.6g/kg)对环磷酰胺致小鼠血小板和白细胞减少有明显增加作用；改善乙酰苯肼引起的溶血性贫血状态，升高红细胞和血红蛋白值。研究结果为临床应用提供了必要的药理学依据。毒理学实验结果，本发明药物升血丸(1.5g/kg、3.0g/kg、6.0g/kg)对大鼠的一般状况、体重、血液学指标、十项生化指标及主要脏器系页数均无明显影响；各脏器肉眼及镜下观察，亦无明显病理改变。表明该药无明显毒性反应，其无毒反应剂量为6.0g/kg/日，可推荐临床使用。根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》(试行)、《药品临床试验管理规范》、《中药新药临床研究指导原则》、本发明药物升血丸的处方组成、药效、毒理拟定了一期临床试验计划并进行了临床试验，旨在对该药的疗效及安全性初步作出评价。一、试验目的1、初步观察本发明药物升血丸临床疗效。2、初步评价治疗再生障碍性贫血(肝肾虚损，精血不足)的疗效。3、评价该药对人体的安全性及不良反应二、受试者的选择(一).中医辨证肝肾虚损，精血不足证。①主症面色萎黄，头目眩晕，全身乏力，心悸气短。②次症腰膝酸软，手足麻木，身热汗出，口渴思饮，大便干结出血倾向。③舌脉舌质淡，苔薄，脉沉细或细数。④诊断具备上述主症2项和次症2项以上及舌脉，即可诊断。(二).西医诊断再生障碍性贫血西医诊断标准(参照1987年第四届再生障碍性贫血学术会议拟定的标准)①症状以贫血为主，或合并感染，出血较轻。②血象全血细胞减少，网织红细胞绝对减少(<100X109/L)。③骨髓至少有一个穿刺部位有核细胞增生低下，如骨髓增生活跃须伴有巨核细胞减少，骨髓小粒的非造血细胞增多。④体征一般无脾肿大。⑤除外其他引起全血细胞减少的疾病，如PNH，白血病等。一般抗贫血药治疗无效。中医症状轻重分级评分标准表症状分值面色萎黄轻度微黄无华2分中度苍黄淡白4分重度惨白无色6分头晕目眩轻度偶尔发生2分中度经常发生4分重度整日发生，不易缓解6分全身乏力轻度易疲劳，但可坚持日常工作2分中度疲劳于休息后可缓解，不耐重工作或持久工作4分重度疲乏于休息后不能恢复，不能胜任工作6分心悸气短轻度运动后心悸气短2分中度稍动即心悸气短4分重度平静时亦心悸气短6分腰膝酸软轻度偶尔发生l分中度经常发生2分重度持续发生3分手足麻木轻度偶尔发生l分中度经常发生2分重度持续发生3分身热汗出轻度体温37.5'C以上，偶有汗出l分中度体温37.5。C-38.5'C以上，时时汗出2分重度体温38.5'C以上，常大汗出3分口渴喜饮轻度:偶有口渴，饮水后可缓解l分中度:口渴明显，饮水量增加2分重度:口干甚饮水不解3分大便干结轻度大便干燥，尚易自.解，日l行l分中度..大便秘结，2-3日1行2分重度-大便硬结，3日以上l行3分出血倾向轻度时有少量出血l分中度经常出血，量不大2分重度反复出血，量较多3分三、试验病例标准(一)、纳入病例标准(1)年龄在18—65岁之间。(2)符合上述再生障碍性贫血及中医证候诊断者。(3)能够主动配合治疗，自愿签署知情同意书。(二)、排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)(1)年龄在18周岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳妇女，对本药过敏者。(2)由白血病、PNH、MDS、等引起的全血细胞减少性疾病。(3)合并有心血管、肺、肝、肾和其他造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者。(4)凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。四、试验方法(一)试验设计1、该临床研究采用随机对照法进行，选择血液科住院及门诊患者(门诊患者严格控制可变因素)。按要求分为试验组与对照组，每组不少于60例，按随机数字表分配奇数为试验组，偶数为对照组。2、试验用药采用本发明药物升血丸，对照药选择市售国药准字号药品再造生血片，其功能、主治及用法与该制剂基本相匹配。(二)试验用药1、试验组本发明药物升血丸(无极血康医院制剂室，批号20070401200706012007060220070701)，口服，一次1袋，一曰3次。2、对照组再造生血片(辽源市亚东中药有限公司国药准字Z22025856,批号070301)，口服，一次5片，一日3次。3、疗程两组各观察3个月。4、配合其他治疗方案(给药方案)对于急性再障的患者，先采用甲基强的松龙(20—30mg/kg.d，成人量)，或静脉注射丙种球蛋白(0.4g/kg.d，成人量)冲击3-5天，强化治疗。待病情缓解后按设计给药。五、观测指标(一)安全性观测指丰示(1)一般体检项目。(2)血、尿、便常规化验。(3)肝、肾功能检查。(4)心电图检査。(5)不良反应:主要观察服药后，观察对象新出现的症状和体征，重点观察消化道症状及过敏反应与原病证的症状相区别.(二)疗效性观测指标(1)观察各种症状、体征。(2)血象(血红蛋白、红细胞、网织红细胞、血小板、白细胞及分类)检查。(3)尿、大便常规^:大便潜血试验。(4)试验前应做胸部X线摄片，肝、脾B超检査。(5)骨髓象。(6)Coomb，s试验。(三)疗效标准1、疾病疗效判定标准(参照1987年第四届再障学术会议制定的标准)①临床痊愈贫血和出血症状消失，血红蛋白男性〉120g/L，女性〉100g/L;白细胞〉4X109/L;血小板〉80X109/L。②显效贫血和出血症状明显好转，血红蛋白男性120g/L，女性100g/L;白细胞4X109/L;血小板80X109/L。③有效贫血和出血症状好转，血红蛋白等血象较治疗前有所增长。④无效贫血和出血症状无变化或加重，血象未达上述标准。2、中医证候疗效判定标准①临床痊愈中医临床症状、体征基本消失。证候积分减少》95%。②显效中医临床症状、体征明显改善。证候积分减少》70%。③有效中医临床症状、体征有所好转。证候积分减少》30%。④无效中医临床症状、体征无明显改善或加重。六、观察、记录、总结的有关要求1.纳入病例于前3天内，由观察者问诊及体检,填写观察病历.按分组表确定组别及相应给药方案.所有观察项目按设计要求及时作好详细记录，各检测项目报告单应按要求粘贴于观察表后.2.病症主要证候观察记录服药前对证候作出详细记录，以后每月记录至临床结束。3.各项指标检测:所有疗效性检测15天检查一次及安全性检査或其他检测指标于服药前及临床结束后各检测1次。4.统计学方法(见结果部分)。5.总结由主管临床院长全部资料甄别，经统计学处理，对本发明药物升血丸的临床疗效与安全性作出评价。结果一般资料共治疗120例，其中治疗组60例，对照组60例，所选病例均符合肝肾虚损，精血不足证的诊断标准.西医诊断属再生障碍性贫血.一、统计分析方法1、可比性评价方法计数资料采用x2检验或确切概率法，计量资料采用两独立样本t检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验。2、疗效性评价方法主要疗效指标再生障碍性贫血综合疗效比较采用Wilcoxon秩和检验，显效率和总有效率的比较采用x2检验。次要疗效指标中医证候疗效、血常规疗效比较采用与主要疗效指标相同的分析方法。中医证候总积分、中医单项症状、血常规单项项指标描述治疗前后及差值和疗后相对于疗前基线的变化率，采用t检验进行比较。中医单项症状疗效及治疗前后中医单项症状计分分布采用采用Wilcoxon秩和检验。骨髓象疗效采用x2检验。二、统计软件及统计结果表达统计分析采用SPSS13.0软件包。统计分析结果用统计表形式表达，分类指标描述各类的例数和百分数。定量指标描述均数、标准差、中位数、最小值、最大值。假设检验给出所用的统计方法，统计量和具体P值，采用双侧检验，P《0.05被认为所检验的差异有统计学意义。三、临床研究结果(一)、受试者分配情况分析l.两组治疗前性别比较表l入选时两组性别情况的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>两组患者性别比较，P〉0.05，差异无显著性，具有可比性。2、两组治疗前年龄比较表2入选时两组年龄情况的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>x2=0.260，P=0.878t=0.856，P=0.394两组患者年龄分布比较，P〉0.05;平均年龄比较，P>0.05;差异均无显著性，具有可比性。(二)可比性分析报告1、两组治疗前病程比较表3入选时两组病程情况比较表组别例数《0.5年(％)《1年(％)《2年(％)〉2年(％)平均病程Gc土s年)治疗组6028(46.7)14(23.3)11(18.3)7(11.7)1.29±1.63对照组6030(50.0)11(18.3)11(18.3)8(13.3)1.18±1.51x2=0.496，P=0.920t=0.366，P=0.715两组患者病程分布比较，P〉0.05;平均病程比较，P>0.05，差异均无显著性，具有可比性。(三)、疗效分析1、临床疗效分析表5两组再生障碍性贫血疗效比较组别例数临床痊愈显效有效无效总有效率(％)愈显率(％)治疗组60352558.3%0对照组60322853.3%0秩和检验Z=0.549，P=0.583愈显率比较V检验P=l总有效率比较^检验x2=0.304,P=0.581两组两组再生障碍性贫血疗效比较，P>0.05，无显著性差异，两组对两组再生障碍性贫血疗效相当。2、中医证候疗效分析表6两组中医证候疗效比较组别例数临床痊愈显效有效(％)无效(％)总有效率(％)治疗组600038(63.3)22(36.7)63.30对照组600032(53.3)28(46.7)53.30秩和检验Z=-1.106，尸=0.269总有效率比较；《:2检验x2=1.234，P=0.267两组中医证候疗效比较，P>0.05，无显著性差异，两组对再生障碍性贫血中医证候疗效相当。(1)、治疗前后中医证候总积分变化情况比较表7两组治疗前后中医证候总积分变化情况比较Gc±s分)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注l:差值-治疗前-治疗后注2:下降率=(治疗前-治疗后)/治疗前*100%两组差值比较t检验t=8.117，P=0.000两组总积分下降率比较t检验t=5.348，P=0.000组内治疗前后比较配对t检验t治-17.853，P=0.000"=16.710，P=0.000两组患者治疗后中医证候总积分均明显下降，P均〈0.01，有显著性差异；两组治疗前后差值及治疗后下降率比较，P均O.Ol，有显著性差异，治疗组对中医证候总积分的下降效果明显优于对照组。(2)、两组中医症状疗效情况比较表8两组中医症状疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注1:疗前疗后计分均为0者不统计疗效。注2:消失症状计分下降至0分；改善症状计分较治疗前降低1个等级及以上；不变症状计分较治疗前无降低。两组对中医症状均有改善作用，其中面色萎黄、头晕目眩、心悸气短、腰膝酸软、大便干结两组比较，P均0.05，有显著性差异，治疗组对面色萎黄、头暈目眩、心悸气短、腰膝酸软、大便干结的疗效优于对照组。2、两组血常规疗效比较表9两组血常规疗效情况比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>对照组600_1(1.7)43(71.7)16(26.7)73.31.7注参照"疾病疗效判定标准"进行判定。临床痊愈血红蛋白，男性〉120g/L,女性〉100g/L:白细胞〉4X109/L;血小板>80X109/L;三项均需符合。显效血红蛋白，男性120g/L，女性100g/L;白细胞4X10WL:血小板80X109/L;三项均需符合。有效血红蛋白等血象较治疗前有所增长。无效血象未达上述标准。秩和检验Z=-1.123,尸=0.261总有效率比较？检验jcVl.768，P-O.184愈显率比较Fisher's检验P=1.000两组血常规疗效比较，P〉0.05，无显著性差异，两组对再生障碍性贫血血常规疗效相当。(1)、两组治疗前后血常规主要指标变化情况比较表10两组治疗前后血常规主要指标变化情况比较<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>两组疗前对比，除血小板PO.Ol，差异有显著性外，其余四项躬标均PX).05，差异无显著性，具有可比性。治疗前后比较，均PO.Ol，差异有显著性，说明两组对血常规各项指标均有明显改善作用。治疗后差值及升高率比较，治疗组血小板差值和升高率、网织红细胞差值优于对照组，均P〈0.01;对其余各指标改善两组作用相似。(2)、两组治疗后骨髓象疗效表ll两组治疗骨髓象疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>两组治疗后骨髓象疗效比较，P>0.05,差异无显著性，两组对骨髓象均有较好的改善作用。(四)、安全性评价1.安全性指标观察(1〉.治疗前后尿常规检査治疗组治疗前检测了60例尿常规，均为正常，治疗后复査了60例，未见异常;对照组治疗前检测了60例尿常规,均为正常，治疗后复査了60例，未见异常.(2).治疗前后肝功能检查，治疗组治疗前检测了60例肝功能，均为正常，治疗后复查了60,未见异常;对照组治疗前检测了60例肝功能，均为正常，治疗后复查了60例，未见异常.(3).治疗前后肾功能检査治疗组治疗前检测了60例肾功能,均为正常,治疗后复查了60,未见异常;对照组治疗前检测了60例肾功能，均为正常，治疗后复査了60例，未见异常.(4).治疗前后心电图检査治疗组治疗前检测了60例心电图，均为正常，治疗后复査了60,未见异常:对照组治疗前检测了60例心电图，均为正常，治疗后复查了60例，未见异常.(5).治疗前后尿常规检査治疗组治疗前检测了60例尿常规，均为正常，治疗后复査了60，未见异常;对照组治疗前检测了60例尿常规，均为正常，治疗后复査了60例，未见异常.2.不良反应观察治疗组60例中58例未见不良反应发生，2例患者出现恶心、呕吐症状,程度较轻，无需停药自行缓解;对照组60例中59例未见不良反应发生，l例患者出现恶心、腹痛症状,程度较轻，无需停药自行缓六、小结与讨论(一)疗效分析l.基线本组资料治疗组60例，对照组60例，组间可比性分析结果表明，治疗组与对照组之间一般资料，病程，病情，以及病种症候分布等无明显差异,提示组间可比性较好，两组具有均衡性。(二)疗效1.临床疗效临床疗效分析对照组有效32/60(53.3%)，无效28/60(46.7%);试验组有效35/60(58.3%)，无效25/60(41.7%)。两组再生障碍性贫血疗效比较，P〉0.05，无显著性差异，两组对再生障碍性贫血疗效相当。组间总疗效有显著性差异，治疗组总有效率为58.3%,对照组53.3%.提示本发明药物升血丸治疗再生障碍性贫血临床疗效优于再造升血片。2.中医证候疗效中医证候疗效对照组有效32/60(53.3%),无效28/60(46.7%);试验组有效38/60(63.3%)，无效22/60(36.7%)。两组中医证候疗效比较，P>0.05，无显著性差异，两组对再生障碍性贫血中医证候疗效相当。组间总疗效有显著性差异，治疗组对面色萎黄、头晕目眩、心悸气短、腰膝酸软、大便千结的疗效优于对照组。3.西医疗效西医疗效对照组显效1/60(1.7%)，有效43/60(71.7%)，无效16/60(26.7%);试验组有效50/60(83.3%)，无效10/60(16.7%)。两组疗前对比，除血小板PO.Ol，差异有显著性外，其余四项指标均P>0.05，差异无显著性，具有可比性。治疗前后比较，均PO.Ol，差异有显著性，说明两组对血常规各项指标均有明显改善作用。治疗后差值及升高率比较，治疗组血小板差值和升高率、网织红细胞差值优于对照组，均PO.01;对其余各指标改善两组作用相似。两组间血常规疗效有显著性差异，治疗组总有效率为83.3%，优于对照组73.3%;提示本发明药物升血丸血常规临床疗效优于再造升血片。(二)安全性评价1.生命体征心率、血压、肺、肝、脾、心律，试验前后，无变化。2.不良事件安全性检査表明，治疗组或对照组治疗前后，血常规尿常规肝肾功能均无明显影响，治疗组60例中58例未见不良反应发生,2例患者出现恶心腹痛呕吐症状，程度较轻，无需停药自行缓解;对照组60例中59例未见不良反应发生，1例患者出现恶心腹痛症状，程度较轻，无需停药自行缓解。说明本品基本无毒副作用，安全可靠。综上可认为本发明药物升血丸治疗再生障碍性贫血(肝肾虚损，精血不足证)疗效确切，改善中医症候疗效显著突出中医特色临床使用安全、有效。具体实施例方式本发明实施'例如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求1、一种治疗再生障碍性贫血药物，其特征在于其是采用如下重量份数比组分制成的药物熟地黄110-130、当归110-130、山茱萸110-130、阿胶90-110、西洋参18-22、鸡血藤110-130、紫河车90-110、龟甲90-110、鳖甲90-110、黄芪45-55、枸杞子45-55、菟丝子45-55、巴戟天45-55、淫羊藿45—55。全文摘要本发明涉及一种治疗再生障碍性贫血药物，本发明是采用如下重量份数比组分制成的药物熟地黄110-130、当归110-130、山茱萸110-130、阿胶90-110、西洋参18-22、鸡血藤110-130、紫河车90-110、龟甲90-110、鳖甲90-110、黄芪45-55、枸杞子45-55、菟丝子45-55、巴戟天45-55、淫羊藿45-55，诸药配合，配伍合理，共秦补肝肾、生精血之功能，用于肝肾虚损、精血不足之再生障碍性贫血患者，经多年临床使用，均有较好的疗效。文档编号A61K35/48GK101361858SQ20081007948公开日2009年2月11日申请日期2008年9月28日优先权日2008年9月28日发明者袁六妮,袁军清申请人:袁六妮