专利名称：西伯利亚远志糖A1、西伯利亚远志糖A5和tenuifoliside A在制备治疗抑郁症产品中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药领域，主要涉及从天然植物中提取得到的和/或化学合成中获 得的西伯利亚远志糖Al(sibiricoseAl(化合物1)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5(化合物2)，tenuifoliside A(化合物3)的药物新用途，具体涉及它们在制备治疗 抑郁症产品中的应用。
技术背彔
抑郁症是情感性精神障碍的主要类型，以显著而持久的心境低落为主要特 征。1996年，世界卫生组织(WHO)公布的一项关于"全球疾病负担"的调查 显示，1990年抑郁症已成为世界第四大疾患，占全部疾病总负担的3.7%;并预 测到2020年将仅次于缺血性心脏病成为第二大疾患，占全部疾病总负担的 5.7%。抑郁症将是21世纪人类最严重的疾病之一。现有的抗抑郁西药主要是 三环类(TCAs)，选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs),单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)，它们均存在着不同程度的毒副作用，且价格昂贵。此外，目前仍有 约1/3的抑郁患者对临床使用的这些抗抑郁药效果欠佳。因而从传统中药中研发 新的抗抑郁药具有重要的理论和实际意义。
寡糖酯是广泛存在于蓼科(Polygonaceae)、远志科(Polygalaceae)和十字花科 (Brassicaceae)等科中的寡糖酯类成分。近年来，远志科中此类化学成分的研究越 来越多，其脑保护作用和抗老化作用越来越受到重视。我们的研究表明西伯利 亚远志糖A"sibiricoseA!，l)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5,2)对谷氨酸造成 的PC12细胞损伤均有一定的保护作用在药理学抑郁模型有显著的抗抑郁活性。 西伯利亚远志糖Al(sibiricoseAl),西伯利亚远志糖A5(sibiricoseA5)，tenuifoliside A均能縮短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间，各剂量组与模型组相比，统计 学上有显著差异，有剂量依赖性，体现了较好的抗抑郁作用。
发明内容
本发明首次公开西伯利亚远志糖A"sibiricoseAbl)，西伯利亚远志糖 A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)用于治疗西医范畴的以抑郁症状为主的精神 疾病和中医范畴的情志性疾病方面的应用。
本发明的西伯利亚远志糖A《sibiricoseAi，1)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5，2)，tenuifolisideA(3)是一种药物活性成分，按照常规的制剂工艺，可以以西伯 利亚远志糖A"sibiricoseA,，l)和/或西伯利亚远志糖A5(sibiricose As，2)和/或 tenuifolisideA(3)为主活性组份，加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶布J、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种 适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂 等。
由于本发明首次公开了西伯利亚远志糖A"sibiricoseAi,l),西伯利亚远志糖 A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)治疗抑郁症的药用作用，因此，将西伯利亚 远志糖A"sibiricoseAi，l),西伯禾U亚远志糖A5(sibiricose A5,2)，tenuifoliside A(3)单 独或与其他活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗抑郁症，均 属于本发明的保护范围。
本发明的西伯利亚远志糖A,(sibiricoseAbl),西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5，2),tenuifolisideA(3)在制成任何一种剂型时，均具有治疗抑郁症的作用。任何 药剂，如果其组份中含有西伯利亚远志糖A,(sibiricoseAbl)和/西伯利亚远志糖 A5(sibiricose As，2)和/或tenuifoliside A(3)，或者仅以西伯利亚远志糖 A!(sibiricoseAhl)，西伯禾!j亚远志糖A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)单独成分 制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提 示具有治疗抑郁症的作用，也属于本发明的保护范围之内。
本发明的西伯利亚远志糖A《sibiricoseAi，1)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5，2),tenuifoliside A(3)是来源于民间常用的天然中草药物远志科植物远志 Polygala tenuifolia willd.的干燥根。因此，也可以将西伯利亚远志糖 A!(sibiricoseA!，l)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)制成保健 食品或保健药品。将西伯利亚远志糖A《sibiricoseA！，1)，西伯利亚远志糖 A"sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)制成的保健食品或保健药品，如果在其包装 或包装或说明书等标识上注明或提示具有治疗抑郁症的作用，也属于本发明的 保护范围之内。
实施例寡糖酯单体的分离及活性研究
1.材料
1.1动物KM小鼠，S，体重18-22g军事医学科学院动物中心提供，合 格证号SCXK-(军)2002-001。
1.2药品与试剂地昔帕明(Desipramine， DMI)、阿扑吗啡(Apomorphine， APO)、育亨宾(Yohinbin， YOH)、 5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan ，5-HTP)、帕 吉林(pargyline)，均为sigma公司产品。
1.3仪器与材料
Fab-Ms质谱仪Microtnass ZabSpec(美国)，核磁共振仪JNM-ECA-400超导仪 (日本)，葡聚糖凝胶Sephadex LH-20,柱色谱硅胶(200 300目)和薄层色谱硅胶 F254(青岛海洋化工厂)，RPMI1640培养基(Gibco公司)，Multiskan MK3酶标仪(美 国)，SANYOMCO-15ACC02孵箱(日本)。
4远志为远志科植物远志polygala'fenui—f(5iia'tvilld:的干燥根，由中国人民解放 军总医院中药房提供，解放军总医院刘萍主任药师鉴定。PC12细胞株由首都医 科大学王晓明教授惠赠。
2.方法
2.1活性指导下分离寡糖酯单体
取远志根1.55kg，粉碎后用50%的乙醇回流提取3次(3， 2, 2h),提取液经过 12层纱布趁热过滤。合并3次的提取液，回收乙醇，将浓縮液用水稀释，上SP-825 大孔吸附树脂，依次用水、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇、95°%乙醇洗脱，洗 脱物浓縮后，冷冻干燥制成干粉进行抗抑郁活性作用评价。在小鼠强迫游泳和 小鼠悬尾模型上，30%和50%乙醇洗脱部分表现出了显著的抗抑郁作用[1'2]。
30%乙醇洗脱部分(26.9 g)经硅胶柱色谱，CHCl3-CH30H-H20系统梯度洗脱， 得到6个流分Fr1 6， Fr2(lL3g)上硅胶柱分离，再上凝胶柱， CHCl3-CH30H-H20中压柱反复纯化得化合物l(14.6mg),化合物2(64.1mg)，化合物 4 (6 mg) 。 50%乙醇洗脱部分(86.0 g)经硅胶柱色谱，系统梯度洗脱得到39个流分。 据TLC结果合并Frl4 20(16.0g),其中5g经硅胶柱色谱，CHCl3-CH30H-H20系统 梯度洗脱，再经凝胶柱，中压柱反复纯化得化合物3(18.9mg)，第25流分经凝胶柱 Frl5 27合并，上制备液相乙腈陽水(3:7)得化合物5(6.8mg), 7(6.1mg)， 8(5.2mg)， Fr47 54合并过滤得化合物6(6.9mg).
2.2.寡糖酯单体的结构鉴定
上。通过UC-NMR谱数据的对照，见表一，与文献报道的sibiricoseAl基本一致, 故鉴定化合物l为西伯利亚远志糖Al(sibiricoseAl)。
化合物2 为黄色无定形粉末，FAB-MS m/z: 519[M+H]+ ,541[M+Na]+。
化合物l为黄色无定形粉末,FAB-MS
m/z:571[M+Na]+，587[M+K]+。化NMR (400MHz，
CD3OD)给出一个甲氧基信号S :3.86 (3H，s) ， 5.41(1H，d,J =4.0 Hz)和4.08(lH,d，J-7.6 Hz，)显示a -吡喃葡萄糖和P -呋喃果糖的存在。低场区显示2个反式烯键质子信号S : 6.48(lH，d，J=16.0 Hz)， 7.64(lH,d，J=16.0 Hz，)和芳环上的两 个孤立氢信号S: 6.94 (2H,s)表明该化合物为反式芥子 酰衍生物，结合碳谱数据，该芥子酰衍生物连于葡萄糖
^-NMR (400MHz， CD3OD)给出一个甲氧基信 号S :3.80 (3H，s)，538(lH, d， J=4.0 Hz)和5.41(lH， d， J=7.5 Hz)显示a -吡喃葡萄糖和e -呋喃果糖的存 在。低场区2个反式烯键质子信号:6.38(111，(1，>15.0 Hz),7.66(lH，d,J=16.0 Hz)和ABX的芳环系统
<formula>formula see original document page 5</formula>6 :7.17(1H， d， J=1.5 Hz)，7.09(lH-d,;K8.5;2！0 Ife)，6:76'(l ;d,J=8.5 Hz)，表明该化合 物为反式桂皮酰衍生物，结合质谱数据，该桂皮酰衍生物连于果糖上。通过 "C-NMR谱数据的对照，见表二，与文献报道[l]的sibiricoseA5基本一致，故鉴定 化合物2为西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5)。
化合物3为黄色无定型粉末，？^-1^8111/2:683[]^+11]+ H-NMR(400 MHz， CD3OD)谱低场区有两组相偶合的质子信号， j^pOH 化学位移在S : 7.85(2H， d， J=8.5 Hz)及6.75(2H， /""^^ d， J-8.5Hz)处两个质子相偶合(AA' BB'系 >。f
统)，结合13C-NMR (100MHz， CD3OD)谱，/^^^ 证明化合物结构中存在一个l， 4-二取代苯环； <image>image see original document page 6</image>低场区显示2个反式烯键质子信号S : 7.64 (1H， fV_O70CH3 d， 7=16.0 Hz)和6.49(lH， d，声16.0Hz)， 5: 叫 5.44处，显示两个氢的质子信号，根据化学位移值，归属为葡萄糖和果糖端基碳 上的质子信号。将化合物与tenuifolisideA的数据相比较。结果表明两者数据基 本一致，故鉴定化合物3为tenuifoliside A。
2. 3.化合物1一化合物3对谷氨酸损伤的PC12细胞的保护作用 PC12细胞培养于含体积分数为10。/。马血清和体积分数为5Q/。胎牛血清的 RPMI1640培养液中，置于37i:、体积分数为5。/。的C02培养箱中传代培养，每隔3d 换培养液1次。参照文献[7]方法，稍加改进，吸去细胞液,换上含有相应浓度药物及 lmmol.IZ '谷氨酸的无血清1640，37 。C5。/。C02培养24h(对照组不含任何药品)，每孔 加入含浓度为5 mg'ml ^TT的无血清1640，培养4h后吸去细胞培养液，每孔加入 DMSO150ul待蓝色颗粒完全溶解，测定标本在570 nm波长处的吸光度(A)值，用于 定量反映活细胞多少。实验数据采用单因素方差分析,应用CfflSS统计软件进行 统计分析。
由于活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为蓝紫色结晶物 并沉积在细胞中,而死细胞无此功能，DMSO使结晶物溶解，在570nm波长处测定 其光吸收值(A570 nm)，可间接反映活细胞数量，实验结果见表2。显示PC12细胞经 1 mmol七'1谷氨酸处理2411后^570 nm值显著低于正常对照组，表明细胞受到损伤 或部分细胞已死亡。给予化合物保护后,A570 nm值较之于谷氨酸处理组显著升 高表明PC12细胞损伤明显减弱,活细胞增多。证明化合物对谷氨酸造成的PC12 细胞损伤有较强的保护作用。
表2化合物l-3对谷氨酸造成的PC12细胞的作用(x±s, n = 5)
剂量
组别/umoW'1 A570nm A570nm变化百分率
对照组 - 0.94士0.051) 100谷氨酸0.76s 0.H80.6
尼莫地平0.50.96士0.06"102
谷氨酸+化合物10.530.87±0.0892.5
13.20.88±0.1393.6
1320.78±0.0689.6
谷氨酸+化合物20.530.92土0.061)97.8
13.20.92士0.05"97.8
1320.81±0.0386.2
谷氨酸+化合物30.530.86±0.0791.5
m0.84±0.0889.4
1320.94士0.08"100
注:与谷氨酸组比较"p0.05
2.4远志寡糖脂类活性成分对小鼠的抗抑郁作用 2.4.1小鼠悬尾实验
2.4丄1药物的配制分别称取西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5)和西伯利亚 远志糖A5(sibiricoseA5)，各72mg,各加入18ml蒸馏水，混匀，得浓度为4tng/ml 的药液，按10ml/kg灌胃，则实际给药量为40mg/kg，分别称为化合物1组，化 合物2组。称取te加ifoliside A(3)360mg,加入蒸馏水18ml,得浓度为20mg/ml 的药液，按10ml/kg灌胃，则实际给药量为400mg/mg，称为化合物3组。称取 地昔帕明36mg，加蒸馏水18ml，得浓度为2mg/ml，按10ml/kg灌胃，则实际 给药量为20mg/kg，此为阳性组。
2.4丄2小鼠适应2d后根据体重分层随机分组，分别分为对照组、阳性组、 化合物1组、化合物2组、化合物3组，每组10只。连续灌胃7d,小鼠末次给 药30min后，用悬尾箱顶板中心绳连着的小夹子夹住小鼠尾尖，使小鼠呈倒挂 悬空状，头部离箱底5cm，小鼠悬挂2min后，立即开始观察，观察持续4min， 累计此4min内的小鼠的不动(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体活动) 时间。
2.4丄3统计学处理应用CHISS统计处理软件进行统计分析，结果以"均 值士标准差"表示，采用方差分析和t检验进行比较。 2.4.1.4对小鼠悬尾不动时间的影响
远志寡糖脂类活性成分对小鼠悬尾不动时间的影响实验结果见表3。小鼠在 悬尾模型中出现的不动状态反映了动物的绝望行为。给予远志寡糖脂类化合物 1、化合物2、化合物3，各化合物均能显著縮短小鼠不动时间，显示出抗抑郁作 用。
7表3远志寡糖脂类活性成分对小鼠悬尾不动时间的影响(x ±s ， n - 10)
小鼠悬尾不动时间(min)
对照组108.06± 13.06
阳性组73.71 ±16.59**
化合物l组83.29±23.26*
化合物2组73.29±31.95**
化合物3组52.14± 17.55**
注:与对照组比较，**p<0.01;*p<0.05
2.4.2小鼠强迫游泳实验(FST)
2.4.2.1药物的配制分别称取西伯利亚远志糖Al(sibiricose Al)18mg， 36mg, 72mg各加入18ml蒸馏水，混匀，得浓度为lmg/ml， 2mg/ml， 4mg/ml 的药液，按10ml/kg灌胃，则实际给药量为10mg/kg， 20mg/kg， 40mg/mg，分 别称为化合物1低剂量组，化合物1中剂量组，化合物1高剂量组。分别称取 西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5)180mg， 360mg， 720mg，加入蒸馏水18ml， 得浓度分别为10mg/ml， 20mg/ml， 40mg/ml的药液，按10ml/kg灌胃，则实际 给药量为100mg/ml， 200mg/ml， 400mg/ml，分别称为化合物2低剂量组，化合 物2中剂量组，化合物2高剂量组。分别称取tenuifolisideA(3)180mg， 360mg， 720mg，加入蒸馏水18ml，得浓度分别为10mg/ml， 20mg/ml， 40mg/ml的药液， 按10ml/kg灌胃，则实际给药量为100mg/ml， 200mg/ml， 400mg/ml，分别称为 化合物3低剂量组，化合物3中剂量组，化合物3高剂量组。称取地昔帕明36mg， 加蒸馏水18ml，得浓度为2mg/ml，按10ml/kg灌胃，则实际给药量为20mg/kg， 此为阳性组。
2.4.2.2小鼠适应2d后根据体重分层随机分组，分别分为对照组、阳性组、 化合物1低中高剂量组、化合物2低中高剂量组、化合物3低中高剂量组，每 组10只。连续灌胃7d ，末次给药30min后，将小鼠放入高20cm，直径14cm 的圆柱型玻璃缸中，每缸1只，缸中水深10cm，水温25士rC。小鼠游泳2min 后，立即开始观察，持续4min，累计4min内的不动(小鼠在水中停止挣扎，或 动物呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动)时间。
3.4.2.3对小鼠游泳不动时间的影响
远志寡糖脂类活性成分对强迫游泳小鼠不动时间的影响，实验结果见表4。 小鼠在强迫游泳模型中出现的不动状态反映了动物的绝望行为，可模拟人类的 抑郁状态。给予远志寡糖脂类活性成分化合物l，化合物2和化合物3，各剂量 组均能显著縮短强迫游泳小鼠的不动时间，显示出抗抑郁作用。表4远志寡糖脂类活性成分对小鼠游泳不动时间的15 向(x ±s ， n = 10)
小鼠游泳不动时间(min)
对照组141.75±25.71
阳性组69.88±27.27**
化合物l低剂量组124.50±29.63**
化合物l中剂量组101.38±27.47*
化合物l高剂量组91.78 ±23.49
化合物2低剂量组88.88士23.59**
化合物2中剂量组72.71 ±22.51**
化合物2高剂量组66.88 ±29.97**
化合物3低剂量组90.81 ±22.35*
化合物3中剂量组82.61 ±23.55**
化合物3高剂量组76.56±25.64**
注:与对照组比较，**p<0.01;*p<0.05
4.结论
抑郁症是一种特征性的以生理行为缺损，包括情绪、睡眠、食欲和认知为核 心表现的疾病，其表现特点是一种持续性的心境低落，对周围事物失去各种兴 趣以及快乐感。目前，抑郁症的发生率已呈现出逐年增长的趋势。据调査，每十 位男性中就有一位可能患有抑郁，而女性则每五位中就有一位患有抑郁。抑郁症 严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15%的抑郁症 患者死于自杀。美国每年因抑郁症造成的经济损失达到437亿美元。世界卫生 组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担 的第二大疾病。抑郁症的发病机制非常复杂，多数研究认为抑郁症的发生与脑内 单胺递质不足有关，尤其是与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等关系密切。 很多抗抑郁症药物很可能是通过单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制作用，使突 触间隙中单胺递质浓度增高，增强单胺类神经功能，影响脑单胺递质受体功能 状态，从而发挥抗抑郁作用。
PC12细胞株为大鼠嗜铬细胞克隆化细胞株，分化的PC12细胞有典型的神 经细胞特征，谷氨酸(Glu)是人和哺乳动物脑内含量最高的兴奋性氨基酸，Glu 诱导的神经绅胞内"Ca2+超载"在神经兴奋毒的形成中发挥重要作用，细胞内 Ca2+超载是导致神经细胞死亡的主要原因之一，尼莫地平是一种选择性的转通 道阻滞剂，可以抑制Glu诱导的神经细胞内Ca2+的释放从而降低神经细胞内 Ca2+，有研究证实钙通道阻滞剂对中枢神经系统的功能有独特的作用，可通过 调节神经递质释放而发挥作用，亦有用于抑郁和药物依赖的报道。本研究以高浓度Glu损伤'PCT^邻脆模型模拟怖郁'及焦虑症神经细胞损伤状 态，选用选择性钙通道阻滞剂尼莫地平作为阳性药物，作者观察化合物量较多 的3个化合物在此模型上对PC12细胞的保护作用。实验结果表明，其中2个单 体化合物(西伯利亚远志糖A5和tenuifolisideA)对谷氨酸损伤的PC12细胞有 一定的保护作用，可能的机制是否为通过抑制Glu诱导的神经细胞内Ca2+的释 放，调节神经递质的释放。
强迫游泳实验(forced swim test, FST)和悬尾实验(tail SUS，ension test, TST) 是是国际上用于抗抑郁药物初筛的两个最常见动物模型。两种模型的作用原理 均是通过对动物施以无法逃避的应激刺激(inescapable stressor)造成动物的行为 绝望(behaviouml despair)而模拟人类的抑郁症症状，又称为行为绝望抑郁动物模 型。FST是由Porsolt于1977年首先提出[9]， TST是受FST的启发而创建的， 现已证实小鼠悬尾实验对各种抗抑郁药均很敏感。在悬尾实验模型和强迫游泳 模型中，小鼠处于不动状态，反映了动物的绝望行为，模拟人类的抑郁状态，且 因FST和TST的实验操作较为简单、条件易于控制，从而成为抗抑郁药物临床 前筛选及疗效评价的重要指标。
故本实验釆用了经典的抗抑郁悬尾模型，在该模型上，西伯利亚远志 糖Al(sibiricoseAl，l),西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)均能 不同程度的縮短小鼠悬尾不动时间，各剂量组与模型组相比，统计学上有显著 差异，有剂量依赖性，体现了较好的抗抑郁作用。本实验还采用了经典的抗抑 郁强迫游泳模型。在该模型上，西伯利亚远志糖Al(sibiricoseAl,l)，西伯利亚远 志糖A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)组均能不同程度的縮短小鼠游泳不动时 间，各剂量组与模型组相比，统计学上有显著差异，有剂量依赖性，体现了较 好的抗抑郁作用。
总之，研究结果表明西伯利亚远志糖Al(sibiricoseAl,l)，西伯利亚远志糖 A5(sibiricose A5，2)，tenuifoliside A(3)具有与其传统功效不同的抗抑郁作用，可能
主要通过作用于NE系统来发挥其抗抑郁的药理活性，神经机制方面更深入的研 究有待进一步的探讨。本研究结果提示，远志提取的寡糖酯类成分西伯利亚远志 糖Al(sibiricoseAl,l)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5,2)，tenuifoliside A(3)可能 成为开发抗抑郁新药的很好资源。
权利要求
1.西伯利亚远志糖A1、西伯利亚远志糖A5和tenuifoliside A在制备治疗抑郁症产品中的应用。
2. 根据权利要求l所述的应用，西伯利亚远志糖A1、西伯利亚远志糖A5和tenuifoliside A是指从天然植物中提取得到的和/或化学合成中获得的寡糖脂类成分。
3. 根据权利要求1所述的应用，是指加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂。
4. 根据权利要求l所述的应用，其中所指的抑郁症状是指由于各种原因引起的抑郁。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所说的产品是指治疗抑郁症的药品、保健药品、保健食品和其他保健品。
全文摘要
本发明公开了西伯利亚远志糖A1(sibiricoseA1)，西伯利亚远志糖A5(sibiricoseA5)，tenuifoliside A的药物新用途，具体涉及它们在制备治疗抑郁症产品中的应用。西伯利亚远志糖A1(sibiricose A1)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5)，tenuifoliside A对于治疗各种原因引起的抑郁症具有较好的治疗作用。西伯利亚远志糖A<sub>5</sub>和tenuifoliside A对谷氨酸损伤的PC12细胞有一定的保护作用。西伯利亚远志糖A1(sibiricoseA1)，西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5)，tenuifoliside A均能缩短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间，各剂量组与模型组相比，统计学上有显著差异，有剂量依赖性，体现了较好的抗抑郁作用。
文档编号A61P25/24GK101590065SQ20081009749
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者屏 刘, 廖红波, 王东晓, 穆丽华, 园 胡, 郭代红, 陈宜鸿 申请人:中国人民解放军总医院