专利名称：五环三萜类化合物的氨基酸偶合物前药及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及五环三薛类化合物如齐墩果酸、甘草次酸及乌索酸等与氨基酸通 过酯键或氨基曱酸酯键偶合形成的前药及其非毒性的药学上可接受的盐；以及 含有这些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备肝炎治疗药物方面的应用。
背景技术：
五环三萜类化合物如齐墩果酸、甘草次酸及乌索酸等具有保肝解毒、抗炎、 抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性，在临床被用于治疗各种急慢性肝炎。 其化学结构如下
甘草次酸 齐墩果酸 乌索酸
但是该类化合物水溶性差，口服生物利用度低，如大鼠口服齐墩果酸的绝 对生物利用度只有0.7%。 (DW Jeong, YHKim,HHKim， et al. Biopharmaceutics & Drug Disposition 2007, 28: 51-57.)。因此，其口服制剂难以发挥较好的疗效。
发明内容
将药物通过可生物降解的化学键与氨基酸偶联形成的前药，可以提高药物
的水溶性；同时利用氨基酸的主动转运途径促进药物的吸收。因此，药物与氨 基酸形成的前药能够显著提高药物的生物利用度。
本发明的目的是提供式I和II所示的五环三碎类化合物与氨基酸通过酯键
或氨基曱酸酯键形成的偶合物前药
3<image>image see original document page 4</image>其中，Ri为氢、曱基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯甲基；X为H2或 0; R2为H， CH3或C00H; 113为H， 013或C00H; R4为H或CH3。
本发明还提供式I和II所示的五环三碎类化合物的氨基酸偶合物的非毒性 药学上可接受的盐。
本发明还提供含有式I和II所示的五环三碎类化合物的氨基酸偶合物的非 毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明还提供式I和II所示的五环三辟类化合物的氨基酸偶合物及其非毒 性药学上可接受的盐，以及包含式I和II所示的五环三碎类化合物的氨基酸偶 合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物用于治疗肝炎的 用途。
具体实施例方式
本发明的化合物I可以按照如下合成路线制备:<image>image see original document page 4</image>
五环三萜类化合物与N-苄氧羰基氨基酸在二环己基碳二亚胺作用下缩合， 得到3-0-(a-N-苄氧羰基氨基-烷基酰)-五环三萜衍生物，催化氢化脱保护，得 到目标化合物。结构式中&为氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯甲基；X为H2或0; 112为H, C比或(!OOH; H3^H， 01"3或COOH; R4为H或CH 本发明的化合物II可以按照如下合成路线制备
五环三薛类化合物与氯曱酸对硝基苯酯反应，得到3-0-(对硝基笨氧基羰基 羰基)-五环三碎衍生物，后者与氨基酸反应，得到目标化合物。结构式中Ri 为氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或笨甲基；X为H2或0; R2为H， CH3或C00H; R3为H， C&或COOH; R4为H或CH3。
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作 为对本发明的范围的限制。
实施例1 3-0-(甘氨酰)-齐墩果酸(I!)的制备
将2.3 g ( 5.0 mmol)齐墩果酸、l.lg ( 5.0rnrno1) N-千氧羰基甘氨酸用25ml 二曱基甲酰胺溶解，然后加入O.l ml二甲氨基吡咬，1.3g (6mmo1) 二环己基 碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层 析分离，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(9: 1: O.Ol)混合溶剂洗脱，收集所需组分， 减压蒸千，得3-0-(N-千氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸2.4克。
将3-0-(N-千氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸2.4克用25 ml毫升二氧六环溶解， 加入O. 2克5%的钯炭，在1个大气压的氢气下搅拌4小时后，滤去催化剂。将 滤液减压浓缩，然后以硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/曱醇(5: l)混合溶剂洗 脱，收集所需组分，减压蒸干，得LL5克。
核》兹共振氩i普S (ppm, DMSO-d6): 0.72 ( S, 3H) ; 0.82 ( S, 3H) ; 0.87 ( S, 3H) ; O.卯(S，3H) ; 0.93 (S，3H) ; 0.96 (S,3H) ; 1.11 (S,3H) ; 2.76 (brd， 1H); 3.98 (m, 2H); 4.78 (dd, IH);'5.16 (br ，，H); "7(> s， 2H); 12.14 (br S,1H)。
实施例2 3-0-(L-丙氨酰)-齐墩果酸(12)的制备
按照实施例1的方法，用N-千氧羰基-L-丙氨酸代替N-苄氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下与齐墩果酸缩合，得到3-0-(N-苄氧羰基一L-丙氨 酰)-齐墩果酸。
按照实施例1的方法，用3-0-(N-千氧羰基一L-丙氨酰)-齐墩果酸代替 3-0-(N-千氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸，催化氢化脱保护，得到12。核磁共振氢谱 S (ppm, DMS0隱4): 0.72 ( S, 3H) ; 0.82 ( S, 3H) ; 0.87 ( S, 3H) ; 0.90 ( S, 3H ); 0.91(S， 3H); 0.95(S, 3H); l.ll(S, 3H); 1.26(d, 3H); 2.76 (brd, 1H); 3.54( q,lH); 4.78(dd, 1H); 5.16 (br s，lH); 8.27(br s, 2H) ; 12.10 (br S，1H)。
实施例3 3-0-(L-缬氨酰)-齐墩果酸(13)的制备
按照实施例1的方法，用N-千氧羰基-L-缬氨酸代替N-千氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下，与齐墩果酸缩合，得到3-0-(N-千氧羰基一L-缬氨
酰)-齐墩果酸。
用3-0-(N-苄氧羰基一L-缬氨酰)-齐墩果酸代替3-0-(N-苄氧羰基甘氨酰)_ 齐墩果酸，催化氢化脱保护，得到13。核磁共振氢谱5(ppm, DMSO-d6): 0.73 (S, 3H) ; 0.82 ( S， 3H) ; 0.87 ( S， 3H) ; 0.90 ( S, 3H) ; 0.91 ( S， 3H) ; 0.92(m, 6H);0.96 ( S, 3H); U1(S,3H); 2.25(m, 1H);2.75(brd, 1H); 3.69( m,lH );4.76 (dd, 1H); 5,19(brs，lH); 8,27(brs, 2H); 12.20 (br S,1H)。
实施例4 3-0-(L-亮氨酰)-齐墩果酸(14)的制备
按照实施例1的方法，用N-节氧羰基-L-亮氨酸代替N-卡氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下，与齐墩果酸缩合，得到3-O-(N-千氧羰基一L-亮氨 酰)-齐墩果酸。
按照实施例1的方法，用3-0-(N-千氧羰基一L-亮氨酰)-齐墩果酸代替 3-0-(N-爷氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸，催化氢化脱保护，得到14。核磁共振氢谦 《ppm, DMSO-d6): 0.65(d,6H);0.72 (S,3H) ; 0.83 (S，3H) ; 0.88 (S，3H); O.卯(S, 3H) ; 0.91 (S，3H) ; 0.95 (S,3H) ; 1.09 (S，3H) ; 1.35 (m， 2H); 2.78(brd, 1H); 3.54 (m， 1H); 4.76 (dd, 1H); 5.17 (br s，lH); 8.27(br s， 2H); 12.06(brS,m)。
实施例5 3-0-(L-异亮丙氨酰)-齐墩果酸(15)的制备
按照实施例1的方法，用N-节氧羰基-L-异亮氨酸代替N-节氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下，与齐墩果酸缩合，得到3-O-(N-千氧羰基一L-异亮 氨酰)-齐墩果酸。
按照实施例1的方法，用3-0-(N-千氧羰基一L-异亮氨酰)-齐墩果酸代替 3-0-(N-千氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸，催化氢化脱保护，得到15。核》兹共振氢谱 S(ppm, DMSO-d6): 0.64(t,3H);0.72 ( S， 3H) ; 0.82(d, 3H);0.88 ( S, 3H) ; 0.89 (S, 3H) ; 0.90 (S, 3H) ; 0.91 (S, 3H) ; 0.95 (S, 3H) ; 1.03(m,2H);1.09 ( S, 3H); 1.35 (m, 1H); 2.78(brd, 1H); 3.54 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H); 5.19 (br s,lH); 8.27(brs, 2ft); 12.15 (br S,1H)。
实施例6 3-0-(L-苯丙氨酰)」齐墩果酸(16)的制备
按照实施例1的方法，用N-千氧羰基-L-苯丙氨酸代替N-千氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下，与齐墩果酸缩合，得到3-0-(N-千氧羰基一L-笨丙 氨酰)-齐墩果酸。
按照实施例1的方法，用3-0-(N-千氧羰基一L-苯丙氨酰)-齐墩果酸代替 3-0-(N-千氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸，催化氩化脱保护，得到16。核磁共振氢谱 S(ppm， DMSO-d6): 0.72 ( S, 3H) ; 0.82 ( S, 3H) ; 0.87 ( S, 3H) ; 0.90 ( S， 3H ); 0.91(S, 3H); 0.95(S,3H); U2(S, 3H); 2.78 (br d); 3.01 (dd,lH); 3.15(dd，lH); 4.45 ( m， 1H );4.79 (dd， 1H); 5.18 (br s,lH); 7.23-7.26(m,5H);8.27(br s, 2H); 12.09(br S，1H)。
实施例7 3-O-(L-缬氨酰)-甘草次酸(17)的制备
按照实施例1的方法，用N-爷氧羰基-L-缬氨酸代替N-千氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下，与甘草次酸缩合，得到3-0-(N-千氧羰基一L-缬氨 酰)-甘草次酸。
按照实施例1的方法，用3-0-(N-千氧羰基一L-缬氨酰)-甘草次酸代替 3-0-(N-千氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸，催化氬化脱保护，得到17。核磁共振氬谱 S(ppm, DMSO-d6): 0.76 ( S, 3H) ; 0.83 ( S， 3H) ; 0.92(m, 6H); 0.98 ( S, 3H );1.04 (S,3H) ; 1.07 (S,3H) ;' 1.10 (S",IH) ; T37 (S, 3H) ; 2.09(br m,lH); 2.25( m， 1H ); 2.42(s,lH); 2.50(d,lH); 3.69( m,lH ); 4.79(br m,lH); 5.41(s,lH); 8.27(brs， 2H); 12.18(br S,1H)。
实施例8 3-0-(L-缬氨酰)-乌索酸(18)的制备
按照实施例1的方法，用N-千氧羰基-L-缬氨酸代替N-千氧羰基甘氨酸， 在二环己基碳二亚胺作用下，与乌索酸缩合，得到3-0-(N-千氧羰基一L-缬氨 酰)-乌索酸。
按照^施例1的方法，用3-0-(N-千氧羰基一L-缬氨酰)-乌索酸代替 3-0-(N-苄氧羰基甘氨酰)-齐墩果酸，催化氢化脱保护，得到18。核磁共振氢谱 5 (卯m, DMSO-d6): 0.78 (S，3H) ; 0.85 (d, 3H); 0.89 (S, 3H) ; 0.91 (S, 3H); 0.92(m,6H); 0.93 (d,3H) ; 0.97 ( S, 3H) ; 1.07(S,3H); 2.18(d,lH); 2.25( m, 1H );3.69(m,lH );4.61 (t,lH), 5.24 (m,lH); 8.21(brs， 2H); 12.23(br S,1H)。
实施例9 3-0-[(a-羧基曱基)氨基-羰基]-齐墩果酸(IIJ的制备
将23 g ( 50.0 mmol)齐;教果酸)容于100mL吡咬，冰浴冷却到0°C ，加入氯 曱酸对硝基苯酯15g (75 mmol)，冰浴下搅拌反应30分钟；然后室温下反应5 小时，将反应液倒入适量的冰冷的IN盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，合 并有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完成后，依次除去干燥剂，溶剂，残余物 用硅胶柱分离用二氯曱烷/甲醇(5: 1 )混合溶剂洗脱，得3-0-[(对-硝基)苯氧 基-羰基]-齐墩果酸14.0g。
取3-0-[(对-硝基)苯氧基-羰基]-齐墩果酸1.25g (2.0 mmol)溶于5毫升 二氧六环和5毫升水的混和溶剂中，加入甘氨酸0.3g (4.0 mmol), 4-曱基吗淋 0.4g (4.0mmo1)。在50。C搅拌反应15小时，将反应液用1N盐酸酸化，用乙 酸乙酯萃取3次，合并有机相，用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥， 依次除去干燥剂，溶剂，残余物用硅胶柱分离，用二氯曱烷/曱醇(5: l)混合 溶剂洗脱，得ll0.6g。核石兹共振氢谱S(ppm， DMSO-d6): 0.72 (S, 3H) ; 0.82 (S，3H); 0.87(S, 3H); 0.90(S，3H); 0.93(S, 3H); 0.96(S，3H); 1.11 (S，3H); 2.76(brd， 1H); 3.98 (m， 2H); 4.78 (dd, 1H); 5.16 (br s,lH); 5.72 (br s， 1H); 10.9 (br S，1H); 12.14 (br S,1H)。实施例10 3-0-[(1-羧基乙基)'氨塞-羰基]"齐墩果酸,(II2)的制备
按照实施例9的方法，用L-丙氨酸代替甘氨酸，与3-0-[(对-贿基)苯氧基-羰基]-齐墩果酸反应,得II2。核磁共振氬谱5 (卯m, DMSO-d6): 0.72 ( S， 3H); 0.82 (S,3H) ; 0.87 (S,3H) ; 0.90 (S, 3H) ; 0.91 (S,3H) ; 0.95 (S，3H); U1(S，3H); 1.26(d,3H); 2.76(brd, 1H); 3.54( q，lH); 4.78 (dd, 1H); 5.16(br s，lH); 5.82(brs， 1H); 10."br S,1H); 11.4 (br S,1H)。。
实施例11 3-0-[(1-羧基-2-甲基-丙基)氨基-羰基]齐墩果酸(n3)的制备
按照实施例9的方法，用L-缬氨酸代替甘氨酸，与3-0-[(对-硝基)苯氧 基-羰基]-齐墩果酸反应，得II3。核磁共振氩谱3(ppm, DMSO-d6): 0.73( S， 3H); 0.82 (S, 3H) ; 0.87 (S,3H) ; 0.90 (S,3H) ; 0.91 (S，3H) ; 0.92(m， 6H);0.96 (S,3H) ; 1.11 (S,3H) ; 2.25( m, 1H ); 2.75 (br d, 1H); 3.69( m,lH );4.76 (dd, 1H); 5.19 (brs,lH); 5.80 (brs, 1H); 10.8 (br S,1H); 12.04 (br S,1H)。
实施例12 3-0-[(l-羧基-3-甲基-丁基)氨基-羰基]-齐墩果酸(114)的制备 按照实施例9的方法，用L-亮氨酸代替甘氨酸，与3-0-[(对-硝基)苯氧基
-羰基]-齐墩果酸反应，得II"核》兹共振氩谱5(ppm， DMSO-d6): 0.65(d,6H);0.72 (S,3H); 0.83(S, 3H); 0.88(S,3H); 0.90(S, 3H); 0.91(S,3H); 0.95 (S,3H); 1.09(S,3H); 1.35 (m, 2H); 2.78(brd, 1H); 3.54 (m, 1H); 4.76
(dd, 1H); 5.17 (brs,lH); 5.69 (brs, 1H); 10.9 (br S,1H); 12.14 (br S,1H)。
实施例13 3-0-[(1-羧基-2-曱基-丁基)氨基-羰基]-齐墩果酸(115)的制备 按照实施例9的方法，用L-异亮氨酸代替甘氨酸，与3-0-[(对-硝基)苯氧
基-羰基]-齐墩果酸反应，得115。核磁共振氲谱S(ppm, DMSO-d6):
0. 64(t, 3H);0.72 (S, 3H) ; 0. 82(d， 3H); 0.88 ( S, 3H) ; 0.89(S,3H); 0.90 (S, 3H) ; 0.91 ( S， 3H) ; 0.95 ( S， 3H) ; 1. 03 (m, 2H); 1.09 ( S, 3H) ; 1. 35 (m， 1H); 2.78(brd， 1H); 3.54 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H); 5.19 (br s,lH); 5.72 (br s,
1H); 10.9 (br S,1H); 12.14 (br S,1H)。
实施例14 3-0-[(1-羧基-2-苯基-乙基)氨基-羰基]-齐墩果酸(116)的制备 按照实施例9的方法，用L-笨丙氨酸代替甘氨酸，与3-0-[(对-硝基)苯氧基-羰基]-齐墩果酸反应，得Ih。核磁买振氛谱5(ppm, DMSO-d6): 0.72 ( S, 3H) ; 0.82 (S,3H) ; 0.87 (S, 3H) ; 0.90 (S,3H) ; 0.91 (S,3H) ; 0.95 ( S, 3H); 1.12(S,3H); 2.78(brd， 1H); 3.01(dd,lH); 3.15(dd,lH); 4.45 ( m， 1H);4.79 (dd, 1H); 5.18 (br s,lH); 5.72 (br s, 1H); 7.23-7.26(m，5H); 10.9 (br S，1H); 12.14 (br S,1H)。
实施例15 3-0-[(1-羧基-2-甲基-丙基)氨基-羰基]-甘草次酸(117)的制备 按照实施例9的方法，用甘草次酸代替齐墩果酸，与氯曱酸对硝基苯酯反
应，制备3-0-[树-硝基)苯氧基-羰基]-甘草次酸。
按照实施例9的方法，用L-缬氨酸与3-0-[(对-硝基)苯氧基-羰基]-甘草
次酸反应，得II7。核^兹共振氬谱S (卯m， DMSO-d6): 0.76 ( S， 3H); 0.83 ( S, 3H);
0.92(m, 6H); 0.98 ( S, 3H ) ; 1.04(S，3H); 1.07(S,3H); 1.10(S,3H);
1.37(S,3H); 2.09(br m,lH); 2.25( m, 1H ); 2.42(s，lH); 2.50(d，lH); 3.69(m,lH);
4.79(brm,lH); 5.41(s,lH); 5.72(brs, 1H); 10.9 (br S，1H); 12.14 (br S，1H)。
实施例16 3-0-[(1-羧基-2-甲基-丙基)氨基-羰基]-乌索酸(118)的制备
按照实施例9的方法，用乌索酸代替齐墩果酸，与氯曱酸对硝基苯酯反应，
制备3-0-[(对-硝基)苯氧基-羰基]-乌索酸。
按照实施例9的方法，用L-缬氨酸与3-0-[(对-硝基)苯氧基-羰基]-乌索
酸反应，得IIs。核石兹共振氲谱S (卯m， DMS0-d6): 0.78 (S，3H) ; 0.85 (d, 3H);
0.89 ( S， 3H) ; 0.91 ( S, 3H) ; 0.92(m, 6H); 0.93 (d，3H); 0.97 ( S, 3H) ; 1.07 (S,3H); 2.18(d,lH); 2.25(m， 1H); 3.69( m,lH );4.61 (t,lH), 5.24 (m，lH); 5.72
(brs, 1H); 10.9 (br S,1H); 12.14 (br S,1H)。
实施例17化合物对小鼠CCU中毒性肝损伤的治疗作用
取质量大约20-25 g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组10只小鼠。用100 mL/L。/。的CCl.,，按照10 mL/kg的剂量，皮下注射制备肝损伤模型，皮下注射生 理盐水作为正常对照组。造模4h后，通过腹腔注射或口服给予不同剂量的待 测化合物，l次/12h,连续2天。治疗完成后，处死动物，留取血清标本，统 一用全自动生化仪测定血清中的ALT, AST水平。测定结果见下表化合物剂量(mg/kg)ALT(U/L)AST(U/L)
正常对照58112
生理盐水12661504
齐墩果酸100752964
甘草次酸100630923
50593861
100451650
I250728856
100407512
I350456841
100385562
I450733730
100428639
I750895811
100427715
I85091.2826
100484729
III50691814
100482696
II250874913
100458710
n350923917
100478670
n450891852
100456715
n750895940
100514609
n850729909
100562661
实施例18化合物对对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的治疗作用
取质量大约20-25 g的Baclb/c小鼠，.随机分组，每组10只小鼠。用110 mL/kg的对乙酰氨基酚皮下注射制备肝损伤模型，皮下注射生理盐水作为正常 对照组。造模4 h后，通过腹腔注射或口服给予不同剂量的待测化合物，1次 /12h,连续2天。治疗完成后，处死动物，留耳又血清标本，统一用全自动生化 仪对于血清中的ALT, AST水平进行检测。测定结果见下表
ii化合物剂量(mg/kg)ALT(U/L)AST(U/L)
正常对照58112
生理盐水6341020
齐墩果酸100535647
甘草次酸100468527
50436659
100312478
I250539720
100378413
I350492708
100376458
I450510829
100371558
I750493759
100315583
I850631802
100358561
III50520764
100415569
n250429742
100356514
n350501816
100343548
n450576732
100421517
n750525642
100390582
n850514673
100416520
1权利要求
1、由式I和II所代表的五环三萜类化合物与氨基酸通过酯键或氨基甲酸酯键形成的偶合物其中，R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯甲基；X为H2或O；R2为H，CH3或COOH；R3为CH3或COOH；R4为H或CH3。
2、 权利要求1中式I和II所代表的五环三萜类化合物的氨基酸偶合物，在式I 和II所代表的结构式中，R,为氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯曱 基；112为CH3; l为C00H; 114为H; X为H2。
3、 权利要求1中式I和II所代表的五环三萜类化合物的氨基酸偶合物，在式I 和II所代表的结构式中，Id为氢、曱基、异丙基、异丁基、2-曱基丙基或苯曱 基；R2为C00H; 113为CH3; 114为H; X为0。
4、 权利要求1中式I和II所代表的五环三萜类化合物的氨基酸偶合物，在式I 和II所代表的结构式中，R,为氢、曱基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯曱 基；R2为H; 113为C00H; l为CH3; X为H2。
5、 权利要求1-4中式I和II所代表的五环三萜类化合物的氨基酸偶合物的非毒 性药学上可接受的盐。
6、 含有权利要求1-4中式I和II所代表的五环三萜类化合物的氨基酸偶合物及 其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
7、 权利要求1-4中式I和II所代表的五环三萜类化合物的氨基酸偶合物及其非 毒性药学上可接受的盐，以及包含权利要求1-4中式I和II所示的五环三萜类 化合物的氨基酸偶合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合 物用于治疗肝炎的用途。
全文摘要
本发明的目的是提供式I和II所示的五环三萜类化合物与氨基酸通过酯键或氨基甲酸酯键形成的偶合物，其中，R<sub>1</sub>为氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯甲基；X为H<sub>2</sub>或O；R<sub>2</sub>为H，CH<sub>3</sub>或COOH；R<sub>3</sub>为CH<sub>3</sub>或COOH；R<sub>4</sub>为H或CH<sub>3</sub>。
文档编号A61K31/56GK101580530SQ200810097379
公开日2009年11月18日 申请日期2008年5月14日 优先权日2008年5月14日
发明者李小明, 杨美英 申请人:北京美倍他药物研究有限公司