C3,c6,c17-三取代达玛烷型三萜皂苷衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药领域，具体地，涉及一种C3, C6, C17-三取代达玛烷型三萜皂苷衍 生物，该类化合物为活性成分的神经类药物，及其它们在制备治疗或预防神经退行性疾病 的药物中的应用。
【背景技术】：
[0002] 老年痴呆是较为常见的神经退行性疾病之一，是广泛性大脑皮质萎缩引起的认知 功能减退、行为及人格变化为特征的一种疾病，严重影响人们的生活质量。目前，随着人口 老龄化，老年痴呆的发病率逐年增高，在老年人群中已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和脑卒 中风之后的第4位死亡原因。老年痴呆是一种严重的、退行性脑疾患，临床特征是进行性认 知功能障碍，至疾病后期，患者生活不能自理及卧床不起，不能说话甚至连自己的近亲都不 认识。所以深入探讨老年痴呆的发病机制，寻找有效的老年痴呆预防和治疗措施是举世瞩 目的重大课题。老年性痴呆病因复杂，发病环节较多，痴呆患者的病理改变包括神经元丢 失、脑内出现无数神经元纤维缠结和老年斑。迄今为止西药治疗效果较差，且易出现耐药及 副作用。中药在缓解衰老及衰老相关疾病的预防方面有着丰富的理论和实践经验。尤其是 中药多靶点作用特征，治疗老年痴呆具有明显的优越性。中药单体及有效成分治疗老年痴 呆的研究进展较快，且这种研究为中药现代化和国际化提供了很好地思路和方法。石衫碱 甲临床试验证明对老年痴呆有显著疗效，是为数不多的FDA上市的治疗老年痴呆的药物。 是一种安全、有效的治疗老年性痴呆药物，应用前景看好。近年来，由于中药在防治老年痴 呆等疾病方面的优势，探讨天然药物有效成分治疗老年痴呆的作用机制引起了广泛学者的 关注。
[0003] 迄今为止，现有技术中未见有达玛烷型三萜皂苷及其药理活性的报道，也未见其 具有治疗神经退行性疾病的报道，以及治疗老年痴呆症的报道。
【发明内容】
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[0004] 本发明的目的旨在提供达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖体， 以其为活性成分的药物组合物，它们在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用，特别是 在制备治疗或预防老年痴呆症的药物中的应用。
[0005] 为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
[0006] 通式（I)所示的达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖体，
[0007]
[0008] 其中=R1为氢或糖基，R2为氢或糖基，1?3为达玛烷型三萜C17位侧链的C-20-C-27 位。
[0009] 根据所述的通式（I)达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖体，所 述化合物为：
[0010] 化合物1即R1S 3_0_ β -D-吡喃匍萄糖基-(1 - 2) - β -D-吡喃匍萄糖，R 2为氛， R3为 21，26, 27-三甲基 _(20S, 22Ε, 24S)-20, 24, 25-三羟基-22-烯；或：
[0011] 化合物2即1^为3_0_ β -D-吡喃匍萄糖基-(1 - 2) - β -D-吡喃匍萄糖，R 2为氛， 私为 21，26, 27-三甲基 _(20S, 22Ε, 24R)-20, 24, 25-三羟基-22-烯；或：
[0012] 化合物3即R1为氢，R 2为6-0-β-D-吡喃葡萄糖基糖，R 3为21，26, 27-三甲 基-(20Ε, 23R, 24S) -23, 24, 25-三羟基-20 (22)-烯；或：
[0013] 化合物4即R1为氢，R 2为6-0-β-D-吡喃葡萄糖基糖，R 3为21，26, 27-三甲 基-(20Ζ, 23S, 24R) -23, 24, 25-三羟基-20 (22)-烯；或：
[0014] 化合物5即R1为氢，R 2为6-〇-0-D-吡喃葡萄糖基糖，R 3为21，26, 27-三甲 基-(20Ζ, 23R, 24S) -23, 24, 25-三羟基-20 (22)-烯；或：
[0015] 化合物6即R1为氢，R 2为6-0-β-D-吡喃葡萄糖基糖，R 3为21，26, 27-三甲 基-(2(^，235,245)-24,25-环氧-23-甲氧基-20(22)-烯：或：
[0016] 化合物7即R1S 3_0_ β -D-吡喃匍萄糖基-(1 - 2) - β -D-吡喃匍萄糖，R 2为氛， 私为21，26,27-三甲基-(2(^，235,245)-24,25-环氧-23-甲氧基-20(22)-烯。
[0017] 药物组合物，其含有所述的达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖 体作为有效成分，至少还包含一种药学上可接受的载体。
[0018] 药物组合物，其含有下述达玛烷型三萜皂苷类衍生物即化合物8-18 :化合物8为 三七皂苷ST1，化合物9为20 (R)-人参皂苷Rhl，化合物10为20 (R)-人参皂苷Rg3,化 合物11为人参皂苷Rk2,化合物12为20(S)-6"-0-乙酰化人参皂苷Rg3，化合物13为 20 (R) -6乙酰化人参皂苷Rg3，化合物14为25-羟基-20 (R)-人参皂苷Rhl，化合物15 为25-羟基-人参皂苷Rk3,化合物16为20 (R)-人参皂苷SL，化合物17为20 (R)-人参 皂苷ST2,化合物18为3 β，12 β -二羟基达玛-(E) -20 (22)，24-二烯-6-0- β -D-吡喃木 糖基-(1 - 2) - β -D-吡喃葡萄糖苷；及其药学上可接受的配糖体；以及药学上可接受的载 体。
[0019] 根据所述的达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖体，所述的药学 上可接受的配糖体是指葡萄糖、木糖。
[0020] 根据所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的配糖体是指葡萄糖、木糖。
[0021] 所述的达玛烷型三萜皂苷类衍生物或所述的药物组合物的制备方法：蒸煮后的 三七粉碎后，用80%甲醇水回流提取三次、每次3h，蒸去有机溶剂得浸膏，浸膏用水溶解 后经Diaion 101柱（250X30cm进行柱层析，先用水冲洗除去多糖，然后用甲醇冲洗得到 熟三七总皂苷部分，熟三七总皂苷部分经硅胶柱250X30cm柱层析，用氯仿：甲醇：水 85:15:1 - 75:25:2)洗脱，得到8个部分FractionsA-H ;然而各部分分别经RP-18柱层析， 用甲醇水洗脱40:60to 90:10,再经半制备CH3CN-H2O, 23:77to 30:70得到化合物1-18 ;进 一步再用常规药物制备方法得所述的药物组合物。
[0022] 所述的达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖体在制备预防或治 疗神经退行性疾病的药物中的应用。
[0023] 所述的达玛烷型三萜皂苷类衍生物及其药学上可接受的配糖体在制备治疗或预 防老年痴呆症的药物中的应用。
[0024] 达玛烷型三萜皂苷类衍生物化合物8-18在制备预防或治疗神经退行性疾病的药 物中的应用，以及在制备治疗或预防老年痴呆症的药物中的应用，其中，化合物8为三七皂 苷STl，化合物9为20 (R)-人参皂苷Rhl，化合物10为20 (R)-人参皂苷Rg3,化合物11为人 参皂苷Rk2,化合物12为20 (S) -6 乙酰化人参皂苷Rg3，化合物13为20 (R) -6 乙酰 化人参皂苷Rg3，化合物14为25-羟基-20 (R)-人参皂苷Rhl，化合物15为25-羟基-人参 皂苷Rk3,化合物16为20 (R)-人参皂苷SL，化合物17为20 (R)-人参皂苷ST2,化合物18为 3 β，12 β -二羟基达玛-(E) -20 (22)，24-二烯-6-0- β -D-吡喃木糖基-(1 - 2) - β -D-吡 喃葡萄糖苷。
[0025] 所述的药物组合物在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用，以及在制 备治疗或预防老年痴呆症的药物中的应用。
[0026] 本发明的式（I)化合物或其盐可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有 不同，对成人来说，每天I-1000 mg比较合适。
[0027] 经口服给药时，首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑 剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等 形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用 常规的制剂技术。
【附图说明】：
[0028] 图1为空白对照；
[0029] 图2为阴性对照；
[0030] 图3为阳性对照；
[0031] 图4为化合物促进PC12细胞分化图；
[0032] 图5为本发明通式I的达玛烷型三萜皂苷类衍生物结构式，其中=R1为氢或糖基， R2为氢或糖基，R 3为达玛烷型三萜C17位侧链的C-20-C-27位。
【具体实施方式】：
[0033] 下面结合附图，以本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，这些实例 仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例1 :
[0034] (3 β，12 β，20S, 22E, 24S) -3, 12, 20, 24, 25-五羟基达玛-22-烯-3-0- β -D-吡喃 葡萄糖基-(I - 2) - β -D-吡喃葡萄糖苷促进PC12细胞分化活性评价：
[0035]
[0036] (3 β，12 β，20S, 22Ε, 24S) -3, 12, 20, 24, 25-五羟基达玛-22-烯-3-0- β -D-吡喃 葡萄糖基-(1 - 2) - β -D-吡喃葡萄糖苷
[0037] [ (3 β,12 β , 20S, 22Ε, 24S)-3, 12, 20, 24, 25-pentahydroxydammar-22-ene-3-0-β -D-glu copyranosyl-(I 2)-β -D-glucopyranoside]
[0038] 新化合物[(3 β，12 β，20S, 22Ε, 24S) -3, 12, 20, 24, 25-五羟基达 玛-22-烯-3-0-β-D-吡喃葡萄糖基-(1 - 2)-β-D-吡喃葡萄糖苷]的制备：蒸煮后的 三七（15Kg)粉碎后，用80%甲醇水回流提取三次、每次3h。蒸去有机溶剂得浸膏约3kg， 浸膏用水溶解后经Diaion 101柱（250X30cm)进行柱层析，先用水冲洗除去多糖，然后 用甲醇冲洗得到熟三七总皂苷部分（1.68kg)。熟三七总皂苷部分经硅胶柱（250X30cm) 柱层析，用氯仿：甲醇：水（85:15:1 - 75:25:2)洗脱，得到8个部分（Fractions A-Η)。Fr. E (50g)经 RP-18 柱层析，用甲醇水洗脱（40:60to 90:10)得到 Fr (E1-E5)。 Fr. El (173mg)经半制备（CH3CN-H2O, 23:77to 30:70)得到化合物 I (13mg)。经鉴定为 (3β，12β，20S，22E，24S)-3, 12, 2