专利名称：一种可供静脉注射的双氯芬酸钠注射用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可供静脉注射的双氯芬酸钠注射用制剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
双氯芬酸是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，其作用机制为抑制环氧化酶活性， 从而阻断花生四烯酸转化前列腺素。同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油) 结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸是非甾体消 炎药中作用较强的一种，它对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和吲哚美辛等。主要用 于各种发热性疾病的发热及肾绞痛、重症类风湿性关节炎及骨关节炎、急性痛风、急性外伤、 骨折及手术后引起的急性疼痛的对症治疗。
双氯芬酸常以药用盐的形式应用，其口服药用价值已被临床所认可，但相比注射剂，其 生物利用度及起效速率还不是很理想，而且口服给药常会引起一些胃肠道反应，所以双氯芬 酸的注射剂值得进一步研发，由于双氯芬酸钠(DS)在水中溶解度较小(9mg'mL-1， 25°C ) 达不到制剂浓度要求，而DS的分子结构中尚含有易氧化基团，如将其制成注射液后，可使药 物的稳定性下降，因此寻找合适的溶剂系统以及提高制剂稳定性成为研究的关键问题。目前 临床上已有双氯芬酸钠、钾注射液应用，但主要为肌肉和皮下注射，效果显著，但很少静脉 注射，因为其对血管有刺激性，长期应用易引起静脉炎症，目前还未有相关技术可以解决这 个问题。
HP- e -CD为一种无定形白色粉沫，水溶性极好一以平均取代度最小的2-HP- e -CD的水溶 性为最佳，具有溶血作用轻微、在人体内不发生代谢等特点，能够与多种疏水性药物形成包 合物从而增加药物水溶性及药物稳定性，减少药物的刺激性。是目前增加药物水溶性和药物 稳定性效果最好、应用及研究最为广泛的环糊精衍生物。目前已商品化的HP-e-CD产品有平 均取代度为4的Encapsin和平均取代度为8的Molecusol两种，已被用作多种注射或口服用药的 增溶剂
HP-e-CD有很高的安全性。根据系统的亚急性和慢性毒性研究表明，HP-e-CD不引起小 鼠疾病，也不会导致死亡；给家兔静脉注射后，HP-CD迅速从血液中消除，随尿排出体外， 连续注射也无不良反应；对鼠和猴静脉注射200 mg/kg HP-e-CD，不显示临床影响，单纯 口服或静脉注射HP- P -CD的剂量分别高达15 g / kg或10 g / kg，猴子也不致死亡人体临床研究表明，HP-e-CD口服、静脉输液、静脉注射、鼻腔、舌下及眼部给药，没有显示不良反
应及对皮肤、眼部和肌肉的刺激性，表明HP-e-CD对生物体是安全的.
发明内容
本发明提供一种可供静脉注射的双氯芬酸钠注射用制剂及其制备方法。该发明的核心技 术在于成功采用包合材料对双氯芬酸钠进行包合，以降低该药物经静脉注射时的不良反应。 该注射用制剂可以以水针、冻干粉、无菌粉、大容量输液的形式存在。
在本发明中，HP-e-CD被选择为包合材料。是鉴于它是一种优良的水溶性较好同时对药
物增溶和包合作用超强的特性。在提高药物的溶解度及稳定性的同时，还可以降低药物的不 良作用。
在采用HP-e-CD对双氯芬酸钠进行包合时，影响包合效果的因素有包合方法、HP-e-CD 的浓度、包合时溶液的温度、包合时间。
以上所述的因素中，包合方法采用的是过量药物包合法，具体描述是将过量药物粉末，
加入到一定浓度的HP-e-CD溶液中，直至出现浑浊，在一定的温度下，持续搅拌一定时间，
即可得到包合溶液。
以上所述的因素中，进行药物包合时，HP-e-CD的浓度可以在5 — 125X之间，优选的浓 度在10—75%之间，更优选的浓度为20—50%。
以上所述的因素中，包合溶液的温度可以在25 — 100'C之间，优选的温度为30—80'C,更 为优选的温度为40—60°C
以上所述的因素中，进行包合的时间可以在0.5—6h之间，优选为l一4h,更为优选的为l —3h。
得到包合液后，可以将此溶液采用制剂学常规手段制备成以上所述的几种剂型。 可以在包合液中加入适量的抗氧剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、
维生素C等，还可以加入其它的针用添加剂制备成酸75mg/2ml的水针，也可以将其稀释为大容
量输液，或是将其通过冷冻干燥法制备成冻干粉针。
如果将包合液进行冷冻干燥后，研碎，进行分装，则制备成无菌粉。 以上所述的各种剂型，可以直接用于静脉注射，或是经过稀释后进行静脉给药。
具体实施例方式
l.制备双氯芬酸钠水针(75mg/2ml) 处方 双氯芬酸钠75g
HP-P-CD 250g维生素c lg 注射用水 加至2000ml
制备工艺-
取HP-P-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约5(TC,加入处方量的双氯芬酸钠、维 生素c，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约lh,溶液澄清，调节溶液pH值，加入5g针用活性 炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含 量及pH合格后，分装，每支2ml。 116。C高压灭菌30min，即得。
2. 制备双氯芬酸钠水针(75mg/2ml) 处方 双氯芬酸钠75g
HP- P -CD 330g 硫代甘油 4g 注射用水 加至2000ml
制备工艺
取HP-e-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约60'C，加入处方量的双氯芬酸钠、硫 代甘油，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约lh,溶液澄清，调节溶液pH值，加入5g针用活性 炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含 量及pH合格后，分装，每支2ml。 116'C高压灭菌30min，即得。
3. 制备双氯芬酸钠冻干粉(75mg/支) 处方 双氯芬酸钠75g
HP- P -CD 250g 维生素c lg 注射用水 加至2000ml 制备工艺 '
1. 取HP-e-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约60'C，加入处方量的双氯芬酸钠、 维生素c，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约lh，溶液澄清，调节溶液pH值，加入5g针用活 性炭，保温吸附20miri，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定 含量及pH合格后，分装，每支2ml。
2. 取以上西林瓶，半压胶塞，一45'C预冻4小时，—45'C至—5'C减压干燥12h， 一5'C到 4(TC二次升华干燥8h，干燥后压塞，即得。4. 制备双氯芬酸钠冻干粉(75mg/支) 处方 双氯芬酸钠75g
HP- e -CD 250g 维生素c lg 甘露醇 50g 注射用水 加至2000ml
制备工艺
1. 取HP-P-CD,加到约500ml注射用水中，加热至约60'C，加入处方量的双氯芬酸钠、 维生素c、甘露醇，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约lh，溶液澄清，调节溶液pH值，加入 5g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精 滤，测定含量及pH合格后，分装，每支2ml。
2. 取以上西林瓶，半压胶塞，一45'C预冻3 — 5小时，一45'C至一5'C减压干燥12h， 一5 'C到40'C二次升华干燥10h，干燥后压塞，即得。
5. 制备双氯芬酸钠冻干粉(75mg/100ml) 处方 双氯芬酸钠75g
HP- e -CD 250g 亚硫酸氢钠 lg 氯化钠 6g 注射用水 加至100000ml
制备工艺
取HP-P-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约60'C，加入处方量的双氯芬酸钠、亚 硫酸氢钠，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约lh，溶液澄清，调节溶液pH值，加入5g针用活 性炭，保温吸附20min,趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定 含量及pH合格后，分装，每瓶100ml。 116'C高压灭菌45rain，即得。
6. 制备双氯芬酸钠输液(75mg/500ml) 处方 双氯芬酸钠75g
HP-CD 250g 硫代甘油 25g 注射用水 加至500000ml制备工艺
取HP-e-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约60'C，加入处方量的双氯芬酸钠、硫 代甘油，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约lh，溶液澄清，调节溶液pH值，加入5g针用活性 炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含 量及pH合格后，分装，每瓶500ml。 116'C高压灭菌45min，即得。
权利要求
1.本发明描述的是一种可供静脉注射的双氯芬酸钠注射用制剂，其特征在于，这种注射用制剂中的双氯芬酸钠经过了HP-β-CD的包合作用。
2. 权利要求1所述的双氯芬酸钠注射用制剂，其特征在于，可以以水针、冻干粉、无菌粉、 大容量输液的形式存在。
3. 权利要求1所述的包合作用，其特征在于，是采用过量药物包合法完成的。
4. 权利要求3所述的包合作用，其特征在于，过量药物包合法主要过程为将过量药物粉末， 加入到一定浓度的HP-e -CD溶液中，直至出现浑浊，在一定的温度下，持续搅拌一定时间， 即可得到包合溶液。
5. 权利要求3所述的包合作用，其特征在于，包合方法主要的影响因素有HP-P-CD的浓度、 包合时溶液的温度、包合时间，其中HP-e-CD的浓度可以在5—125X之间，优选的浓度 在10_75%之间，更优选的浓度为20—50%;包合溶液的温度可以在25—100'C之间，优 选的温度为30—8(TC，，更为优选的温度为40—60'C;包合的时间可以在0. 5—6h之间， 优选为l一4h，更为优选的为1 —3h。
6. 权利要求2所述的注射用制剂，是在得到包合液后，将此溶液采用制剂学常规手段制备而 成的。
7. 权利要求2所述的注射用制剂，其特征在于，可以在该注射用制剂的处方中添加适量的抗 氧剂。
8. 权利要求2所述的注射用制剂，其特征在于，抗氧剂包括硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸 钠、硫代甘油、维生素C等。
9. 权利要求1所述的注射用制剂，可以直接用于静脉注射，或是经过稀释后进行静脉给药。
10. 权利要求I所述的注射用制剂，主要用于各种发热性疾病的发热及肾绞痛、重症类风湿性 关节炎及骨关节炎、急性痛风、急性外伤、骨折及手术后引起的急性疼痛的对症治疗。
全文摘要
本发明提供一种可供静脉注射的双氯芬酸钠注射用制剂及其制备方法。该发明的核心技术在于成功采用包合材料羟丙基β环糊精(HP-β-CD)对双氯芬酸钠进行包合，以提高双氯芬酸钠在溶液中的溶解度和降低该药物经静脉注射时的不良反应。该注射用制剂可以以水针、冻干粉、无菌粉、大容量输液的形式存在。本发明对于采用HP-β-CD对双氯芬酸钠进行包合时的一些主要的技术参数，如包合方法、HP-β-CD的浓度、包合时溶液的温度、包合时间等均进行了描述。
文档编号A61K31/196GK101244278SQ20081010186
公开日2008年8月20日 申请日期2008年3月13日 优先权日2008年3月13日
发明者路洪书 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司