专利名称：一种驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药技术领域，特别涉及一种驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂及其制备方法。
背景技术：
驱虫药物发展历史悠久，远在2000多年前，我国的第一部本草《神农本草经》共列 了 30多种驱虫药物，常山治疟及楝实、雷丸、贯众等成为世界上最早记载驱(杀)虫药物。 芜荑、茱萸、石榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药至今仍在使用。17世纪30年代，西班牙人在秘鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治疗疟疾，这为 抗寄生虫药物向现代药物学发展打开了一扇窗户。1820年分离出金鸡钠树皮的主要生物 碱-奎宁(quinine)，在近两个世纪中奎宁在为治疗和预防疟疾中发挥了重要作用。1944年 化学合成奎宁成功，这与磺胺等近代化学合成药物一起揭开了抗寄生虫药物的新时代。随 着新技术和方法的应用，抗寄生虫病药物不断更新，化学合成及半合成药物成为抗寄生虫 药物主流和研究方向。目前一般认为理想的抗寄生虫药物是无毒、副作用；广谱高效；价 格低廉、使用方便；不影响机体免疫力；药物及代谢产物不污染环境。对于食品动物用抗寄 生虫药还要求无残留。目前广泛应用的动物抗寄生虫药吡喹酮已作为广谱杀吸虫、绦虫药 物；伊维菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点，但是对吸虫、绦虫作用差。为 了进一步扩大驱虫谱，增强驱虫效果，特研制二者的复方注射剂。复方注射剂组分驱虫效果介绍1、伊维菌素(Ivermectin)是由阿维链霉菌(str印tomyces avermitilis)发酵 产生的半合成大环内酯类多组分抗生素。主要含伊维菌素B1(B1JBlb)不低于93%，其中Bla 不得少于85 %。伊维菌素B1即22，23-双氢阿维菌素B药理(1)药效学伊维菌素是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄 生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。但对绦虫、吸虫及原生动物无效。大环内酯类抗寄生虫药对线虫及节肢动物的驱杀作用，在于增加虫体的抑制性递 质Y-氨基丁酸〔GABA)的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl_通道，增强神经膜对Cl_的通透 性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。由于吸虫和绦虫不以GABA为传递递质，并且缺少受谷氨酸控制的Cl_通道。故本 类药物对其无效。哺乳动物的外周神经递质为乙酰胆碱，GABA虽分布于中枢神经系统，但 由于本类药物不易透过血脑屏障，而对其影响极小，因此使用时就比较安全。本类药物影响寄生虫生殖的机理还不太清楚，但能使蜱减少产卵，反刍兽线虫虫 卵形态异常和使丝状线虫(雄、雌性)不育。(2)药动学伊维菌素的药代动力学因畜种、剂型和给药途径不同而有明显差异。以 血浆半衰期为例，给牛、绵羊静脉注射300 μ g/kg量，t1/2虽然差别不大(分别为2. 8天和 2. 7天)，但羊的血浆浓度较低是由于表观分布容积大于牛所致。伊维菌素在犬体内排泄较快(t1/2= 1. 6 1.8天)，猪的半衰期长达4天。犬内服(100μ g/kg)片剂，2 4h内血药达峰值(40ng/mL)。猪血药峰值到达时 间，内服(0.5天)比皮下注射(2天)快，但皮下注射的生物利用度比内服要高得多，通常 内服时的生物利用度仅为注射法的41%。两种不同剂型(糊剂和水性微胞专用剂型)的伊维菌素给马内服，血药峰值出现 时间，不仅水性微胞制剂(4 5h)比糊剂(15h)快得多，而且生物利用度亦高。(糊剂仅为 水性微胞剂的20% )。吸收后伊维菌素广泛分布于全身组织，并以肝脏和脂肪组织中浓度最高。伊维菌 素通常在肝脏中氧化成代谢产物。伊维菌素在5 6天内经粪便排泄的占90%以上，经尿排泄仅占0. 5% 2%。犬、猫(按6 12yg/kg量)用于防治犬心丝虫微丝蚴感染，我国可试用50 μ g/ kg内服法治疗心丝虫微丝蚴虫感染(成虫无效)。临床试验证实，高剂量伊维菌素对犬多种 寄生虫有高效，如一次皮下注射50 μ g/kg对犬钩口线虫、巴西钩口线虫、欧洲犬钩口线虫， 100μ g/kg对犬鞭虫，200μ g/kg对犬弓首蛔虫成虫及第四期幼虫均有极佳驱只效果。对狮 弓蛔虫，按200 μ g/kg量，皮下注射疗效仅69%，而内服则达95%。本品一次皮下注射，对犬 寄生于肺部的嗜气毛细线虫(200 μ g/kg)、奥氏欧斯勒线虫(400 μ g/kg)也有极佳驱除效 果。内服或皮下注射200 μ g/kg，两周后再用一次，对肠道粪类圆线虫(第3期幼虫除外) 有效率95% 100%。伊维菌素对犬、猫的某些节肢动物感染也有效，犬、猫皮下注射200 μ g/kg剂量， 两周后再用一次能排除耳螨、疥螨、犬肺刺螨的感染。按300 μ g/kg量，连用两次(间隔2 周)对姬螯螨感染也很有效。治疗犬蠕形螨病最好按600 μ g/kg皮下注射量，间隔7天.连 用5次。药物相互作用伊维菌素商品制剂中含有的不同佐剂能影响药物的作用，如绵羊 内服含吐温-80做佐剂的制剂，伊维菌素用量达4000 μ g/kg时，仍很安全，但若以丙二醇做 佐剂时则使绵羊持续3天出现共济失调和血红蛋白尿。美国含吐温-80做佐剂的依维菌素 注射剂是马属动物专用商品制剂，但不能用于犬，否则亦极不安全。3.吡喹酮吡喹酮对血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫均有效。对虫体可起两 种主要药理作用(1)虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅 20秒钟虫体张力即增高，血药浓度达lmg/L以上时，虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能 与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性，使细胞内钙离子丧失有关。(2)虫体皮层损害与宿主免疫功能参与吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤 作用，引起合胞体外皮肿胀，出现空泡，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几 乎全部消失，环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮空 泡变性。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受 宿主的免疫攻击，大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。此外，吡喹酮还能引 起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑 制，内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。
药代动力学黄牛静注、肌注和内服吡喹酮的药动学与生物利用度6头成年健康黄牛按10mg/kg剂量单次快速静注吡喹酮，另6头成年健康黄牛根 据交叉试验设计法按10mg/kg剂量单次肌注、30mg/kg剂量内服吡喹酮进行药动学与生物 利用度试验。利用高效液相色谱法测定血浆中吡喹酮原药的质量浓度、其检测限为25 μ g/ L。房室模型分析表明，静注给药后的药时数据符合无吸收二室开放模型，其分布半衰期 (tl/^a)、消除半衰期α Λβ)、表观分布容积(Vd)，总体清除率(C1B)、药时曲线下面积 (AUC)分别为(0. 25士0. 03)h、(1. 28士0. 20)h, (2. 11 士0. 38)L/kg, (1. 14士0. 10)L/(kg .h) 和(8.79±0.74)mg/(L*h)。肌注的药时数据符合有吸收一室开放模型，主要药动学参数 吸收半衰期(tl/2ka)，消除半衰期(tl/2ke)、药时曲线下面积(AUC)、达峰时间(tmax)，峰 浓度(Cmax)和生物利用度(F)分别为(0. 40士0. 17)h，(4. 65士0. 91)h，(6. 85士 1. 02)mg/ (L · h)，(1. 33士0. 52)h，(0. 83士0. 08)mg/L和77. 93%,内服给药后符合有吸收一室开放 模型，吸收不规则，其药动学参数tl/2ka，tl/2ke, AUC，Cmax和F分别为(1.08士0. 13)h， (6. 81 士 1. 26)h，(8. 51 士 1. 78)mg/(L *h)，(4. 331. 36)h, (0. 70士0. 08)mg/L 和 32. 31 %。结 果表明，肌注给药吸收良好，而内服吸收不良，肌注的F为内服后的2. 5倍，差异极显著(P < 0. 01)。4.复方制剂的研究进展伊维菌素等大环内酯类药物侧重于动物体内的线虫和皮肤内寄生的节肢类寄生 虫，但对吸虫、绦虫无效；吡喹酮对动物体内的线虫、吸虫、绦虫有效，但对皮肤内寄生的节 肢类寄生虫无效。所以二者驱虫谱互补，联合使用扩大了驱虫谱，提高了一次性驱虫效果。 2007年内蒙古华奥科兴药业有限公司的复方伊维菌素(伊维菌素、氯氰碘柳胺钠)上市。 它可明显增加寄生虫线粒体的渗透性，通过对氧化磷酸化的解偶作用发挥驱虫作用。其对 家畜的肝片吸虫、前后盘吸虫及节肢动物的幼虫有非常好的驱杀活性，扩大复方制剂的抗 虫谱和驱虫效力。另外，由于大环内酯类抗寄生虫药物与其它抗寄生虫药物之间的作用机 制不同，因而该类药物与其它抗寄生虫药物之间不存在交叉耐药性，应该轮换交替用药。通过两种药物的组合，可以达到拓宽驱虫谱的目的，一次投药同时驱除体内外寄 生虫，使用方便，简化了驱虫模式，一定程度上满足了临床的需要。
发明内容
1、本发明的一个目的是提供一种用于驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂，其特 征在于组方由大环内酯类驱虫药、吡喹酮组成。2、本发明的另一个目的是提供一种优选注射剂组方，此组方由伊维菌素和吡喹酮 组成。其特征在于每支注射剂(5ml/支)中含有伊维菌素0. 03-0. 06g、吡喹酮0. 15-0. 30g。 含量优选伊维菌素0. 05g、吡喹酮0. 25g，皮下注射剂量为0. lml/kg。3、本发明的另外一个目的还提供了该复方注射剂的制备方法。本发明是通过下述步骤实现的本发明复方制剂的制备方法包括称取处方量原料药伊维菌素、吡喹酮，用丙二醇 加热溶解，加苯甲醇7. 5ml，加入配制器中，用适量精制豆油缓慢稀释至1000ml，上述溶液 混合均勻，粗滤、精滤、灌装封口、灭菌、灯检、包装入库。
具体实施例方式实施例1(1)处方(1000ml)伊维菌素6g、吡喹酮30g、苯甲醇7. 5ml、丙二醇150ml(2)工艺称取原料药伊维菌素6g、吡喹酮30g，用丙二醇加热溶解，加入7. 5ml苯甲醇，加 入配置器中，用适量的精制豆油缓慢稀释至1000ml，上述溶液混合均勻，粗滤、精滤、灌装封 口、灭菌、灯检、包装入库。实施例2(1)处方(1000ml)伊维菌素10g、吡喹酮50g、苯甲醇7. 5ml、丙二醇150ml(2)工艺称取原料药伊维菌素10g、吡喹酮50g，用丙二醇加热溶解，加7. 5ml苯甲醇，加入 配置器中，用适量的精制豆油缓慢稀释至1000ml，上述溶液混合均勻，粗滤、精滤、灌装封 口、灭菌、灯检、包装入库。实施例3(1)处方(1000ml)伊维菌素12g、吡喹酮60g、苯甲醇7. 5ml、丙二醇150ml(2)工艺称取原料药伊维菌素10g、吡喹酮50g，用丙二醇加热溶解，加7. 5ml苯甲醇，加入 配置器中，用适量的精制豆油缓慢稀释至1000ml，上述溶液混合均勻，粗滤、精滤、灌装封 口、灭菌、灯检、包装入库。实施例4 以上述实施例2制备的注射剂为例，进行临床疗效试验，进一步说明本发明药物 的治疗效果。每支注射剂(5ml/支)中含有伊维菌素0.05g、吡喹酮0.25g，皮下注射剂量 为 0.lml/kg选择病史、病情相当的患病猪100头随机分为2组，分别为试验组和对照组，每组 50头。试验组给予本发明实施例2注射剂，一日1次，连用3天；对照组用阿维菌素注射剂， 一日1次，连用3天。试验结果表1两组药物疗效比较
权利要求
一种用于驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂，其特征在于组方由大环内酯类驱虫药和吡喹酮组成，其中大环内酯类驱虫药优选伊维菌素。
2.根据权利要求1所述的一种用于驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂，其特征在于 每支注射剂(5ml/支)中含有伊维菌素0. 03-0. 06g、吡喹酮0. 15-0. 30g。
3.根据权利要求1、2所述的一种用于驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂，其特征 在于每支注射剂(5ml/支)中含量优选伊维菌素0.05g、吡喹酮0.25g，皮下注射剂量为 0.lml/kg。
全文摘要
本发明涉及一种用于驱除动物体内外寄生虫的复方注射剂及其制备方法。该复方注射剂主要由伊维菌素和吡喹酮组成。伊维菌素是十六元大环内酯类防治动物体内外寄生虫的特效药，能特效防治心丝虫，高效防治钩虫、圆虫、鞭虫、蛔虫等体内寄生虫，以及毛囊虫、疥癣、虱、跳蚤等体外寄生虫；吡喹酮对动物体内的线虫、吸虫、绦虫有效。伊维菌素和吡喹酮驱虫谱互补，通过两种药物的组合，扩大了驱虫谱，提高了一次性驱虫效果。本发明还提供了该复方注射剂的制备方法，本发明制备的注射剂用于皮下注射，药效持续时间长。
文档编号A61P33/14GK101987108SQ20091006994
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月30日 优先权日2009年7月30日
发明者霍俊凤 申请人:天津瑞普生物技术股份有限公司