一种预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片及其制备方法

专利名称：一种预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片及其制备方法
技术领域：
本发明属医疗用品领域，涉及一种预防与治疗乳腺小叶增生的外用贴片及 其制品，具体涉及一种纯天然材料为原料的文胸贴片及其及其制备方法和应用。
背景技术：
乳腺小叶增生是最常见的乳房疾病，是乳腺增生性疾病中最为常见的一种
非肿瘤、非炎症性的增生性病变。其发病率占到女性群体的80% 90%,可发生 于青春期以后的任何年龄的女性，具有关统计，其发病率占乳腺疾病的首位，且 近年来发病呈上升趋势，严重困扰着患者的工作和生活，有研究表明，乳腺小叶 增生有一定的癌变率。
临床观察显示，乳腺小叶增生者大多有月经失调、不孕症、流产史等，中医
认为其主要与肝脾不和、冲任失调有关肝脾不和，肝郁气滞，横逆犯胃，脾失
健运，痰浊内生，痰凝为核，循留聚于乳中则产生结节状肿块；冲任失调，冲为 血海，任为胞胎，束于肝肾，肝肾不足，则冲任不固，致月经不调，肾气不足或 亏损，水湿不化，久凝成痰，痰浊互结，阻滞乳络形成。
因此，积极治疗乳腺小叶增生病，具有早期预防乳腺癌的作用。目前，国 内预防与治疗乳腺小叶增生的方法主要以中医药为主，包括内治法、外治法，内 外合治法等。临床上多采用内外合治法治疗乳腺小叶增生，内服药物配合外敷贴
片进行治疗。治疗所用制剂包括汤型、散剂、丸剂、片剂、冲剂、糖浆剂、口
服液、软膏剂、膏药等。
贴片剂，颇似我国传统的膏药，但是制作技术要求颇高，且具有特别之处。 临床治疗要求在使用贴剂时，能在较长时间内，使药物持续定量地进入血液，维 持一定地有效浓度，可最大限度发挥作用，这样可减少给药次数，降低用药剂量， 减轻毒副作用。而且它的灵活性较大，既可长时间连续使用，又可控制给药速度, 还可以根据具体情况中断给药，故病人依从性好。人们已经认识到贴剂在未来制 剂行业中的地位和发展潜力，世界各国竞相研究和开发。我国已经上市的贴剂品
种有硝酸甘油贴剂，东莨菪碱贴剂，雌二醇贴剂，消心痛贴剂，可乐定贴剂等。
4但是目前对温度敏感为基质的贴片剂还很少有报道。

发明内容
本发明的目的是针对现有的乳腺小叶增生治疗技术的欠缺，提供一种预防和 治疗乳腺小叶增生的新型文胸贴片。
本发明的进一步目的是提供以上述文胸贴片制得的、方便使用的新型远红外 织物制品。
本发明的文胸贴片由脂质体、基质、皮肤促透剂组成。
所述的脂质体、基质、皮肤促透剂的重量比为1~100: 10~200: 0.01~10。
所述的脂质体是由小牛软骨蛋白制成的脂质体；
其中，所述的小牛软骨蛋白属小牛软骨组织中提取的蛋白。研究表明，小牛 软骨组织没有血管、神经和淋巴系统的组织，其中含有粘多糖，胺基糖及丰富的 生物活性蛋白，这些生物活性蛋白即小牛软骨蛋白包括血管生成抑制因子、抗入 侵因子和肿瘤细胞抑制因子等，具有杀伤肿瘤细胞、抑制新生血管生长及肿瘤增 长、调节免疫功能和抗炎的作用。
本发明上述的小牛软骨蛋白脂质体按照常规方法制备(参考《药剂学》第16 章第6节人民卫生出版社第5版)，可采用注入法、薄膜分飮法、反相蒸发法、复乳 法、熔融法、冷冻干燥法、pH梯度法或中和法制备。
所述的基质由明胶、麦饭石、远红外粉构成，其中，明胶麦饭石远红外 粉的重量比为200 50: 1 20: 1~20;其中，所述的明胶(上海海青水产生
物科技有限公司)为温度敏感的天然明胶，可以调控基质的相转变温度，基质在
20 6(TC范围内调节配方，然后降温直至变成凝胶，在使用的时候远红外织物制 品中的基质在30 4(TC时将进一步软化，使有效成分在皮肤组织发挥作用；
所述的麦饭石经研究表明，含有大量矿物质和12种以上有益于人体健康的 微量元素，主要有钾、钠、铝、镁、硅、锰、铁、锌、铜、钙、钡、钒、锶、锂 等，且各种元素的自然配比较为合理、有害元素含量不高，因而，其具有多种生 物效应及医疗保健功能，在人体的生长、发育、衰老直至死亡的各个阶段都起着 十分重要的作用；
所述的远红外粉，在8~14um光谱区具有较高的法向发射率，能辐射比普 通织物更多的远红外线，能够引发一系列具有保健作用的生理效应，可增强细胞 膜的渗透性，提高细胞免疫力，减少血管内脂肪含量，降低动脉硬化的作用；
5本发明将明胶在20 100'C加热搅拌均匀溶于卜100倍量的水中，按比例依 次加入麦饭石、远红外粉，充分混匀得到基质。
所述的促透剂是天然产物中的萜烯类、生物碱类或内酯类物质。
上述的促透剂可采用天然产物中的萜烯类、生物碱类或内酯类物质，具有与 化学合成促透剂类似的促渗作用；本发明的促透剂选自薄荷醇、冰片、香芹酚、 沉香醇、d—柠檬烯桉叶油、松节油、冬青油、薄荷素油、当归挥发油和/或小豆 蔻丙酮提取物以及植物提取精油中的一种或多种。
上述的促透剂利用包合技术进行包合，使之达到缓慢释放的功能。
所述的促透剂包合技术，是用多孔材料如环糊精制备成包合物达到缓慢释 放的目的；制备时采用的多孔材料与促透剂的重量比为100: 0.1~10;
上述的包合物采用饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾 干燥法或液-液或气-液法制备(参考《现代中药制剂新技术》第12章化学工业 出版社2004年版)。
本发明将制得的小牛软骨蛋白脂质体、基质和皮肤促透剂按重量比1~100: 10~200: 0.01 10的比例在20 10(TC的条件混合均匀，冷却得到文胸贴片。
本发明进一步采用制得的文胸贴片制备远红外织物制品，包括文胸等；
所述的远红外织物制品包括中间药芯层，表衬层和底衬层。其中，中间药 芯层为文胸贴片，内含中药；表衬层为靠近人体层，采用带网格的布料制备，有 利于贴片内成分渗透到乳房组织；所述的底衬层紧贴文胸，经处理，使其具有辐 射远红外线的功能。
所述的表衬层采用的带网格的布料由天然纤维和再生纤维素纤维制成，其 中的网格范围是50~500孔/平方厘米，重量范围是0.1~10克/100平方厘米；优 选的网格范围是80~120孔/平方厘米，重量范围是1~5克/100平方厘米。
上述底衬层布料的处理方法是在4~40%重量的远红外粉水溶液中 50 120'C浸泡并烘干，优选条件为10%远红外粉水溶液80 100'C浸泡至布料 重量增加80~100%后，50 70。C烘干即得。
本发明对制得的远红外织物制品进行了实验，结果显示，所制得的中药贴片 装入网织布内，紧贴乳房，文胸固定后，能预防和治疗乳腺小叶增生；同时能够 辐射出人体皮肤能够吸收的远红外线，引起一系列的生理效应，如活化水分子、 活化组织细胞、改善微循环等，所述的生理效应能使血液的粘度下降，血液流速
6增快，细胞膜的渗透性增强，提高细胞的活性和免疫力，减少血管内血脂的含量， 使血管壁光滑，减少动脉硬化；当远红外织物制品周围温度达到30 40'C后，文 胸贴片基质变软，小牛软骨蛋白脂质体从远红外织物贴片中渗入到乳房皮肤组织 中，由于远红外效应，乳房组织周围血液粘度下降，流速增快，增加乳房组织细 胞对小牛软骨蛋白的吸收，达到很好的预防和治疗乳腺小叶增生的目的及保健作 用。
本发明制得的远红外织物制品经远红外检测(上海市纺织工业南方科技测试 中心)，结果表明，在8 14um光谱区法向发射率为50X以上。在此发射率下， 所述的远红外织物制品具有改善人体微循环、促进血液循环的作用，人体试穿(戴) 该远红外织物制品对人体的血液流速有加快的作用，促进人体对本文胸贴片成分 的吸收。


图1是贴片结构示意图。
图2是贴片透皮吸收实验结果。
图3 , 3a是小牛软骨蛋白纯品的HPLC图谱，
3b是斑贴Oh后的HPLC图谱，
3c是斑贴12h后的HPLC图谱，
3d是斑贴24h后的HPLC图谱，
3e是斑贴48h后的HPLC图谱，
具体实施方式
-
下面以实施例对本发明的文胸贴片渗透性和生物安全性加以进一步的说明， 但是不限制本发明的内容。
本发明所述的主要原料均可市购，其中麦饭石购自嵊州市岩晶麦饭石有限
公司；小牛软骨蛋白购自上海市肿瘤研究所(批文为'国食健字G20041385'); 远红外粉购自山东淄博蓝景纳米材料有限公司；明胶购自上海海青水产生物科技
有限公司。
实施例1:制备文胸贴片
明胶20g,蒸馏水200ml， 45'C，加热搅拌至均匀浓稠液体；将远红外粉0.1g溶于10ml水中，加入均匀的明胶溶液中；再加入植物精油0.1ml,充分搅 拌混合均匀呈乳状液体；制备小牛软骨蛋白脂质体5g并冷冻干燥，将脂质体冻 干粉与上述成分混合均匀，冷却后得文胸贴片。
实施例2:制备脂质体混悬液
逆相蒸发法制备脂质体磷脂2g溶于氯仿，加入含小牛软骨蛋白200mg 的生理盐水45ml，超声形成乳剂，超声功率250W，超声1s，间歇1s,全程 3min，转移入梨形瓶中，降压蒸发至形成胶态，加入生理盐水，旋转使瓶壁上 的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得脂质体混悬液。
实施例3:制备脂质体
将磷脂4g溶于乙醚，转移入梨形瓶中旋转蒸发，使烧瓶内壁形成薄膜，然 后将小牛软骨蛋白150mg溶于34ml生理盐水中，加入烧瓶中不断搅拌，即得 脂质体。
实施例4文胸贴片透皮实验
常温下解冻实验用皮肤，采用TK一20A型透皮扩散试验仪进行透皮吸收试 验。释放液用量为0.2ml，接收缓冲液PBS7.4用量为5.0ml，实验温度为 (32.0±1.0) 。C，振速为150—160次/min，扩散面积为0.56cm2 ，在1、 3、 6、 11、 36、 48h时间点分别取0.5ml,同时补加等量的接收液，在分光光度计下测 定吸光值，并代入回归方程，计算浓度，分别测定在六个时间段内空白皮肤、空 白基质及蛋白浓度依次为0.5mg/ml和1.0mg/ml时贴片蛋白透过量(图2)。
实施例5 HPLC检测活体渗透率实验
取10mg小牛软骨蛋白纯品溶解于10ml双蒸水，取溶液20ul进样，得制成 品曲线，将文胸贴片分别斑贴于实验豚鼠相应部位Oh、 12h、 24h、 48h后，移 去斑贴材料，分别在斑贴不同时间后取对应斑贴处表皮，各斑贴时间均称取等量 表皮，然后溶解于5ml蒸馏水中，捣碎、匀浆、离心，取上清液做检测用，比 较不同斑贴时间后的HPLC图谱；HPLC条件色谱柱C8; 250mmx4.6mm， 50°C;流动相乙晴(0.08%三氟乙酸)，水(0.1%的三氟乙酸)。实施例6文胸贴片材料浸提液与细胞共培养实验
本实验采用先浸提后灭菌的操作方法。将无菌文胸贴片浸入培养液中静置 24h，浸液量与样品表面积之比为10ml/cm2，浸提液制得后，其中的一半用培养 液稀释至浓度为50%;采用L929细胞(购于中国科学院细胞生物研究所)，复 苏后的SPC-A1细胞培养在含有10%小牛血清的DMEM培养液中，置C02培 养箱培养并维持37'C、 5%C02，将培养2d后的L-929细胞，吸除原培养液， 加入消化液消化后，加入新鲜培养液，使细胞成悬浮液计数，稀释至1^04个细 胞/ml，接种于3块96孔板上，每组4孑L，每孔100ul， 37'C 002培养箱培养 24h，使细胞贴壁，24h后，将每孔中原培养液吸除，空白对照组加新鲜配置的 培养液100ul,实验组分别加入100%和50%的文胸贴片样品浸提液，放入37°C C02培养箱中培养，2d， 4d， 7d分别各取一块培养板进行倒置显微镜观察和 MTT检测。
表1是MTT法测定的贴片浓度为100%或50%时细胞的存活率。 表1
样品浓度 纖蹄率(%) —
2d 4d 7d
100% 96 94 98
实施例7文胸贴片的动物皮肤致敏性实验
取备用的适当面积的贴片浸透材料，提取文胸贴片浸提液，设蒸馏水为空白 对照；实验豚鼠4只，试验前24h，备皮区域4cmx6cm，用文胸贴片浸提液斑 贴在3只动物备皮区域，包扎6h，斑贴块移去后24h和48h,记录红斑和水肿 部分，拍照记录，同时设阴性空白对照组动物，相应斑贴材料为生理盐水，3d 后重复斑贴，观察，拍照，记分；结果显示，初次斑贴24h后，文胸斑贴浸提 液和阴性空白对照组与空白对照(8b)相比，未出现明显水肿或红斑现象，记 分为0分；初次斑贴后间隔3d再进行第二次斑贴，再经过24h后，文胸斑贴浸 提液和阴性空白对照组相比，也未出现明显水肿或红斑现象，记分为0分；通过 初次斑贴及间隔3d斑贴后的结果显示，实验动物皮肤光滑、干净，没有出现水肿或红斑现象，证实实验动物皮肤对本发明的文胸贴片浸提液无有过敏反应。
实施例8文胸贴片的动物刺激性实验
试验动物为家兔，用3% 5%的甲醛溶液为阳性对照，生理盐水作为阴性 对照；试验前24h，动物背部去毛，选2 3cmS面积的去毛区斑贴实验部位， 家兔背部去毛区域光滑、干净，没有出现水肿或红斑现象；将0.5ml的试验材料 斑贴在实验部位，用4层25mmx25mm的纱布覆盖，并包扎，固定；斑贴4h 后，除去斑贴物，并标记斑贴部位，用温水或70%乙醇清洁斑贴区并吸干，3d、 7d后分别重复实验，在移去斑贴物48h后对实验部位的红斑和水肿反应记分； 实验结果显示甲醛阳性对照组斑贴后导致家兔出现非常明显的红肿现象，阴性 空白对照组家兔未出现明显的红肿现象，文胸贴片斑贴48h后，家兔的皮肤特 征与阴性对照相似，未出现明显红肿现象；初次斑贴48h，两种材料对动物皮肤 没有刺激性；初次斑贴后间隔3d再进行第二次斑贴实验，结果显示，间隔3d 后甲醛阳性对照组斑贴后导致家兔出现非常明显的红肿现象，阴性空白对照组家 兔未出现明显的红肿现象，试验结果证实，所采用的两种斑贴材料斑贴48h后， 家兔的皮肤特征与阴性对照相似，均未出现明显红肿现象，间隔3d后斑贴48h， 文胸贴片对动物皮肤没有刺激性。
权利要求
1、一种预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片，其特征是所述的贴片由脂质体、基质、皮肤促透剂组成，脂质体、基质、皮肤促透剂的重量比为1～10010～2000.01～10；所述的脂质体是由小牛软骨蛋白制成的脂质体；所述的基质由明胶、麦饭石、远红外粉构成，其中，明胶麦饭石远红外粉的重量比为200～501～201～20；所述的促透剂选自天然产物中的萜烯类、生物碱类或内酯类物质。
2、 如权利要求1所述的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片，其特征是所述的基质中的明胶为温度敏感的天然明胶。
3、 如权利要求1所述的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片，其特征是所 述的促透剂选自薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、d—柠檬烯桉叶油、松节油、 冬青油、薄荷素油、当归挥发油、小豆蔻丙酮提取物或植物提取精油。
4、权利要求1所述的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片的制备方法，其特 征是采用下述步骤1) 将小牛软骨蛋白通过注入法、薄膜分,、反相蒸:^法、复乳法、熔融法、冷冻干燥法、pH梯度法或中和法帝恪小牛软骨蛋白脂质体；2) 采用饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或液-液或气-液法用多孔材料将促透剂制备成包合物；3) 明胶、麦饭石、远红外粉混合成基质，其中，明胶麦饭石远红外粉 的重量比为200 50: 1 20: 1 20;4) 将步骤1)的脂质体和步骤2~3)的基质、皮肤促透剂依次按重量比为 卜跳10~200: 0.01~10混合制得文胸贴片。
5、 按权利要求4所述的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片的制备方法， 其特征在于所述的多孔材料是环糊精。
6、 一种预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片的制品，其特征是由中间层、 表衬层和外层底衬层组成；所述的中间层是权利要求1所述的的文胸贴片，所述 的表衬层是带网格的布料所述的底衬层是含有远红外粉的布料。
7、 按如权利要求6所述的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片的制品，其特征在于所述的含有远红外粉的布料是通过在4~40%重量的远红外粉水溶液中 50 120r浸泡并烘干制得。
8、 按如权利要求6所述的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片的制品，其 特征在于所述的带网格的布料由天然纤维和再生纤维素纤维制成，网格为 50~500孔/平方厘米，重量为0.1~10克/100平方厘米。
9、 一种预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片的制品的制备方法，其特征是 按权利要求4所述的步骤1 4)制得预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片后， 用带网格布的表衬层和含远红外粉的布料的低衬层将所述的文胸贴片复合在中 间制得文胸贴片制品。
10、 权利要求1的预防和治疗乳腺小叶增生的文胸贴片制备制备预防和治 疗乳腺小叶增生的外用药物中的用途。
全文摘要
本发明属医疗用品领域，涉及一种预防与治疗乳腺小叶增生的文胸贴片及其制备方法和应用。本发明由小牛软骨蛋白脂质体、基质和皮肤促透剂组成；制得的文胸贴片可进一步加表衬层和底衬层制成远红外线的文胸贴片的织物制品。经动物实验证实，本发明的文胸贴片及其织物制品，对皮肤无过敏反应和刺激，可很好的达到预防和治疗乳腺增生的目的。本发明具有制备流程简单，价格便宜，使用舒适方便，无创伤性治疗，疗效好等优点。
文档编号A61K9/70GK101467982SQ200810109398
公开日2009年7月1日 申请日期2008年6月6日 优先权日2007年6月8日
发明者段友容, 王维林, 薛建祥, 许金萍, 陈晓炎 申请人:上海市肿瘤研究所