专利名称：：伤口填料的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种伤口填料。
背景技术：
：伤口填料适用于开放性伤口的护理，一般用于真皮层溃疡，坏疽，利用湿性伤口愈合的原理，使得伤口在止血、清除坏死组织以后，存于湿润的环境中，在不结痂的状态中促进肉芽组织的形成以及生长，最终使得伤口恢复正常。但是，湿润的环境本身也有助于细菌的孳生和繁殖,因此高度期待伤口填料具备良好的抗菌性能。此外,由于伤口填料直接作用于伤口，因此还要求其具有很高的对人体安全性和对皮肤低刺激性。
发明内容本发明提供了一种伤口填料，占伤口填料总重量的0.1-20%的丁香酚，占伤口填料总重量的115%的水凝胶原料以及余量的水。本发明的上述概要说明并不是为了描述本发明每个公开的实施方案或每个实际例子。下面的详细描述更具体地列举了说明性的实施方案。图la-ld给出了根据本发明的某些实施方案的包含丁香酚的伤口填料的抑菌圈试验的结果，图le给出了不包含丁香酚但包含壳聚糖的伤口填料的抑菌圈试验的结果。具体实施例方式除非另外说明，术语"伤口填料"是指用于提供湿性伤口愈合环境的无定形水凝胶组合物。己经知道，湿性伤口愈合环境能够促进伤口愈合。除非另外说明，术语"水凝胶原料"是指可以分散在水中形成水凝胶的材料。它包括但不限于，例如，聚合物，凝胶和树脂。除非另外说明，术语"丁香酚"是指其中4-烯丙基-2-甲氧基苯酚的含量为98—100wt。/。的物质，其源自天然植物提取或化学合成。除非另外说明，所有数值都应理解为冠以术语"约"，并且两端点限定的数值范围包括该范围内的所有点，该范围内的所有点就像都明确指出了那样(例如范围0.1-20包括0.1，0.15,0.2，0.25,0.3，0.35,0.4,0.425,1,2,5,10,15,18，禾Q20)。除非另外说明，本发明中的所有百分数，份数，比例都是以重量为基础。本发明提供了一种伤口填料，占伤口填料总重量的0.1-20。％的丁香酚，占伤口填料总重量的115%的水凝胶原料以及余量的水。根据本发明某些实施方案，伤口填料还含有其它的添加剂。其它的添加剂例如可以为柠檬酸，苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乳酸及醋酸，磷酸等有机酸或无机酸，弱酸性条件能够使伤口填料具备一定的粘度，更适合用于真皮溃疡等伤口，提供广谱抗菌湿性环境。根据本发明某些实施方案，丁香酚为从丁香油或其他含丁香酚的芳香油分离提纯而成的提取物，其中4-烯丙基-2-甲氧基苯酚的含量不低于98/。o在本发明某些实施方案中采用的丁香酚一般为无色或微带黄色的澄清液，25。C时的相对密度为1.0601.068，沸程为252255°C，折光率为1.5381.542。丁香酉分是丁香F/osCGryo;/^//z'及丁香罗勒油(。/ewwoc/mz'gra/"w7m')的主要成分，有广谱抑菌、麻醉、解热、抗氧化、抗肿瘤、促进透皮吸收、祛蚊等多种药理活性。丁香酚可以不同程度地抑制或杀灭金黄色葡萄球菌Sto//^/ococcwsm/rew、表皮葡萄球菌iSta//^/ococcw51e//cfe7m'cfa、枯草芽孢杆菌Bac/〃w^Z^'to、福氏痢疾杆菌S/w'ge〃a(i"e"ten'ae、畐U伤寒沙门氏菌5a"'〃附/(2ra(y//H'、大肠丰干菌jElc/zerZc/z/aco/"霉菌」j"/erg7'〃附、茅康禾比马拉色菌Afa/awe27'a、皮肤廯菌W*〃<3〃c/zew^"p/am.、真菌fungus、酵母菌Zymc^/H7w等，因此丁香酚可以通过抑制金黄色葡萄球菌，绿脓杆4菌、大肠杆菌、白色念珠菌等主要临床微生物来减少感染，持续抗菌。丁香酚可以直接商购，例如，从上海上江贸易有限公司购买，也可以通过传统的丁香酚提取工艺制备。传统的丁香酚提取工艺主要有水蒸汽蒸馏法和乙醇回流法两种。下面通过具体的例子来对两种方法分别进行详细说明。1.水蒸汽蒸馏法取20g丁香于烧瓶中，加蒸馏水浸泡过夜，用水蒸汽蒸馏提取，直至馏出液约200mL为止，共耗时3.5h，放置冷却后用NaCl盐析，分出油状物，再用无水Na2S04干燥、称重、计算产率。纯度92%以上。2.乙醇回流法在250mL圆底烧瓶中，加入20g丁香和200mL95。/。的乙醇，微沸下回流60min,过滤。滤液用5%的NaOH30ml固定(pH二910)，过滤，蒸除乙醇，每次用30mL乙醚萃取3次；水层用6mol/L盐酸酸化，调溶液pH-5，每次用30mL乙醚萃取3次，合并萃取液，用无水Na2S04干燥，蒸除乙醚，得产品、称重、计算产率。纯度95%以上。按照上面描述的方法提取的粗丁香油中，除主要成分丁香酚以外，还经常含有p—石竹烯，乙酰基丁香酚以及a—石竹烯，可根据需要进一步分离提纯得到含量99%以上的丁香酚。在一些实施方案中，伤口填料中的水凝胶原料包括一种以上水溶性高分子，例如水溶性纤维素及其衍生物，聚乙烯吡咯垸酮，聚丙烯酸盐及其衍生物，聚丙烯酰胺及其衍生物、卡波姆、瓜尔胶、白明胶、藻酸钙/钠纤维，多聚糖等其中的一种或几种的组合。本发明的伤口填料，例如，可以通过向基料(例如水凝胶原料用去离子水溶胀后得到的水凝胶)中添加需要量的丁香酚而制备，也可以通过将水凝胶原料和丁香酚加入到去离子水中并充分混合而制备。本发明的伤口填料，生产工艺简单，广谱抗菌，对皮肤刺激性低，能够安全有效地促进伤口愈合。实施例原料瓜尔胶，上海高维化学有限公司；丁香酚，上海上江贸易有限公司，纯度^98%;菌种以金黄色葡萄球菌5Vop/^/ococc"saw^MATCC6538代表格兰氏阳性菌；以大肠杆菌Eyc/zen'c/n'aco/z'ATCC8099禾口绿脓杆菌尸化wtfo柳o"wflerag/mwaATCC9027代表格兰氏阴性菌；白色念珠菌Cam^faa/^'cmwATCC10231代表真菌。以上菌种均购于上海市微生物研究所；培养基细菌培养基为pH值为7.2的营养琼脂，真菌培养基为pH值为6.8的二碘曙红(玫瑰红)培养基。以上培养基均购于上海市疾病控制及预防中心。实施例l:伤口填料的制备将瓜尔胶(上海高维化学有限公司)3克和丁香酚(上海上江贸易有限公司)0.5克加入到96.5克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加20wtX柠檬酸溶液，使体系pH二5.05.5，保证瓜尔胶能够充分溶胀。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶。丁香酚抑菌圈的测定参考中华人民共和国卫生部消毒技术规范2丄8.2，用抑菌圈的测定评判丁香酚对下列菌种的抗菌活性金黄色葡萄球菌5Vop/^/ococcwATCC6538，大肠杆菌Esc/en'c/z/aATCC8099，绿脓杆菌i^e"domo"oyam^'"oraATCC9027(以营养琼脂作为培养基)，白色念珠菌O^/Waa/^'caraATCC10231(采用孟加拉红(玫瑰红)培养基)。具体检测方法试验样品(每个样品对应一种菌种)没有经过灭菌处理。将3毫升稀释的菌悬液(106107cf\i/ml)加入到在47X:水浴条件下的液态培养基300毫升中，并混合均匀。将大约20毫升上述混有菌悬液的培养基转移到皮氏培养皿中使其固化(在琼脂中的菌落数大约在104~105cfu/ml，在孟加拉红(玫瑰红)培养基中的菌落数大约在104105cfu/ml)。然后尽快将浸有丁香酚的滤纸片(10毫米直径)放到培养基中，在37t:培养24小时。每个样品做三个平行样。作为对照，也用壳聚糖做了该抑菌圈试验。表一抑菌圈直径样-口-叩格兰氏阳性菌Gmm+金黄色格兰氏阴性菌Gram-大肠杆绿脓杆白色念丁香酚26mm25mm12mm37mmXXX11.5mm注X表示无抑菌圈则定丁香酚最小抑菌浓度(本文中简称MIC)根据中华人民共和国卫生部消毒技术规范2丄8.4，测定丁香酚对各种菌落的MIC，结果如下表二丁香酚MIC菌种MIC(%)大肠杆菌0.1金黄色葡萄球菌0.05从上表可以看出，丁香酚对格兰氏阴性菌和阳性菌的MIC均远远低于丁香酚对皮肤的安全浓度。伤口填料的挑战性试验根据GB15979-2002,对伤口填料进行28天挑战性试验，结果如下表:表三伤口填料挑战性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>说明1.混合菌为大肠杆菌+绿脓杆菌+金黄色葡萄球菌；2.起始菌落数大肠杆菌6.1*106cfWg,绿脓杆菌3.45*106cfb/g,金黄色葡萄球菌:2.0n(^cfu/g，白色念珠菌5.0*106cfli/g,混合物:6,55*106cfti/g3.++表示划线有目标微生物生长；一表示划线无目标微生物生长实施例2将瓜尔胶1克和丁香酚2克加入到94.5克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加2.5克20%柠檬酸溶液，保证瓜尔胶能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料1#。实施例3将瓜尔胶2克和丁香酚0.1克加入到97.8克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加0.1克20%柠檬酸溶液，保证瓜尔胶能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料2#。实施例4将瓜尔胶15克和丁香酚20克加入到65克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加0.05克20%柠檬酸溶液，保证瓜尔胶能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料3#。实施例5将瓜尔胶8克和丁香酚10克加入到82克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加0.07克20%柠檬酸溶液，保证瓜尔胶能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料4#。实施例6将羟乙基纤维素5克和丁香酚5克加入到90克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加0.05克20%柠檬酸溶液，保证羟乙基纤维能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料5#。实施例7将羧甲基纤维素5克和丁香酚2克加入到93克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加0.05克20%苹果酸溶液，保证羧甲基纤维素能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料6#。实施例8将聚乙烯醇5克和丁香酚5克加入到89.9克去离子水中，在室温剧烈搅拌下向体系中滴加0.1克20%苹果酸溶液，保证聚乙烯醇能够充分溶胀并形成凝胶。搅拌十分钟后得到具有一定粘度的水凝胶伤口填料7弁。表四实施例2-8的伤口填料挑战性试验结果实伤口水凝胶丁香酚混合菌挑战性试验真菌挑战性试验划施填料含量(wt0/。)，种类wt%划线结果线结果例9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>说明1.混合菌为大肠杆菌+绿脓杆菌+金黄色葡萄球菌；起始菌落总数为2.35*10'cfU/g2.真菌起始菌落总数为5.6*106cfU/g3.试验温度细菌为36士rC;霉菌、酵母为28士rC;试验时间28天。权利要求1.一种伤口填料，其包含占伤口填料总重量的0.1-20％的丁香酚，占伤口填料总重量的1～15％的水凝胶原料以及余量的水。2.权利要求1的伤口填料，其中丁香酚为从含丁香酚的芳香油得到的提取物，其中4-烯丙基-2-甲氧基苯酚的含量不低于98wt^。3.权利要求1的伤口填料，其还含有0.01-0.5wt^的选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乳酸、醋酸、磷酸的酸。4.权利要求1的伤口填料，其中水凝胶原料为选自水溶性纤维素及其衍生物，聚乙烯吡咯垸酮，聚丙烯酸盐及其衍生物，聚丙烯酰胺及其衍生物、卡波姆、瓜尔胶、白明胶、藻酸钙/钠纤维，多聚糖，和其中的一种或几种的组合的水溶性高分子。全文摘要本发明提供了一种伤口填料，其包含占伤口填料总重量的0.1-20％的丁香酚，占伤口填料总重量的1～15％的水凝胶原料以及余量的水。文档编号A61L15/24GK101590287SQ200810109330公开日2009年12月2日申请日期2008年5月28日优先权日2008年5月28日发明者宇李,岩王,贾晓蕾,凯邱申请人:3M创新有限公司