专利名称：酒石酸托特罗定缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属缓释制药技术领域，具体涉及一种因膀胱刺激引起的小便失禁，尿频和尿急等症 状的药物组合物，特别涉及以酒石酸托特罗定为原料制备而成的一种酒石酸托特罗定缓释滴 丸药物。
背景技术：
酒石酸托特罗定(tolterodineL-tartrate),化学名为(R) -N， N-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲 基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸盐。为新型毒蕈碱受体拮抗剂，具有良好的组织选择性， 临床用于治疗尿急、尿频、急迫性尿失禁。临床研究表明酒石酸托特罗定能显著降低排尿 的频率和尿失禁的发作次数，起效快、作用持续时间长、副作用小等特点。下述为酒石酸托特罗定片说明书内容别名酒石酸托特罗定片，英文名Tolterodine Tartrate Tablets 。本品主要成分(R) -N， N-二异丙基-3. (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸盐。性状本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。药理作用本品用于缓解膀胱过度活动所致的尿频、尿急和紧迫性尿失禁症状，为竞争性 M胆碱受体拮抗剂。本品口服后经肝脏代谢成起主要药理作用的活性代谢产物5-羟甲基衍生 物，其抗胆碱活性与本品相近。两者对M胆碱受体均具有高选择性，对其他神经递质的受体 和潜在的细胞靶点(如钙通道)的作用或亲和力很弱。本品口服后可迅速地吸收，吸收率大 于77n/。。食物的摄入，年龄和性别的差别不需调整剂量。本品口服l-4mg，最大血药浓度(Cmax) 和药时曲线下面积(AUC)与剂量呈线性关系。口服本品2mg后，2.5h左右达到峰值血药浓 度，Cmax为2.5pg/L， AUC为11.8pg/L'h。 5-羟甲基活性代谢物(DD01)的血药浓度与本品原 形极其相似，Cmax为2.2pg/L， AUC为12.1pg/L七。本品与血浆蛋白结合率较高，游离的托 特罗定的浓度平均为3.7%±0.13%。 DD01与血浆蛋白结合率不高，游离DD01的浓度平均为 36%±4.0%。本品与其代谢物DD01在血液与血浆的比值分别为0.6和0.8。静脉注射本品 1.28mg的分布容积为113士26.7L。适应症本品适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。用法与用量初始的推荐剂量为每次2mg，每日二次。根据病人的反应和耐受程度，剂量 可下调到每次lmg，每日二次。对于肝功能不全或正在服用CYP3A4抑制剂(见药物相互作用)的患者，推荐剂量是每次lmg，每日二次。禁忌症
尿潴留、胃滞纳、未经控制的窄角型青光眼患者禁用。
已证实对本品有过敏反应的患者禁用。 重症肌无力患者、严重的溃疡性结肠炎患者、中毒性巨结肠患者禁用。不良反应本品的副作用一般可以耐受，停药后即可消失。本品可引起轻、中度抗胆碱能作用，如口干、消化不良和泪液减少。 K常见〗l.自主神经系统口干；(>1/100) .2.胃肠系统消化不良、便秘、腹痛、胀气、呕吐；3.全身性头痛；4.眼干眼病；5.皮肤皮肤干燥；6.精神思睡、神经质；7.中枢神经系统感觉异常。 K不很常见〗l.自主神经系统调节失调；(<1/100) 2.全身性胸痛。〖少见2 : l.全身性过敏反应；(1/1000) 2.泌尿系统尿闭；3.中枢神经系统精神混乱。注意事项
服用本品可能引起视力模糊，用药期间驾驶车辆、开动机器和进行危险作业者应当注意。 肝功能明显低下的患者，每次剂量不得超过半片(lmg). 肾功能低下的患者、自主性神经疾病患者、裂孔疝患者慎用本品。 由于尿潴留的风险，本品慎用于膀胱出口梗阻的病人；由于胃滞纳的风险，也慎用于患胃 肠道梗阻性疾病，如幽门狭窄的患者； 尚无儿童用药经验，不推荐儿童使用。
孕妇慎用本品，哺乳期间服用本品应停止哺乳。药物相互作用与其它具抗胆碱作用的药物合并给药时可增强治疗作用但也增强不良反应。反之毒蕈碱 受体激动剂可降低本品的疗效。其它药物因需细胞色素P450 2D6 (CYP 2D6)或CYP3A4进行代谢或能抑制细胞色素活性， 所以可能与本品发生药代动力学上的相互作用。如与氟西汀(氟西汀是CYP2D6的强抑制剂， 氟西汀被代谢成去甲基氟西汀是CYP3A4的抑制剂)合并给药可轻度增加非结合型托特罗定 及其5-羟甲基代谢产物量但这并不引起明显临床意义的相互作用。如要合并使用较强作用的 CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗生素(红霉素和克拉霉素)、抗真菌药(酮康唑、咪康唑、依 曲康唑)应十分谨慎。临床研究显示本品与华法林或口服避孕药(左炔诺孕酮/炔雌醇)合并给药无相互作用。 临床研究结果也显示本品抑制了 CYP2D6、 2C19、 3A4或1A2的活性。用药过量的处理给志愿者的最大剂量是单剂给予酒石酸托特罗定12.8mg，其最严重的不良反应是调节失 调和排尿困难。在此本品过量的事件中用洗胃和给予活性炭进行治疗。对症状的治疗如下严重的中枢抗胆碱能作用(如幻觉，严重的兴奋)用毒扁豆碱治疗。抽搐或显著的兴奋用(benzodizepines)安定类药物治疗。 呼吸功能不全用人工呼吸进行治疗。 心动过速用(3阻滞剂进行治疗。尿闭用插导尿管进行治疗。散瞳匹鲁卡品滴眼或将病人置于暗室。规格每盒14片，每片2mg。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、 吸收较差、服药次数多，释药时间不可控，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影 响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲 剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定程度上会对工作 人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂， 生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不 利于提高社会的总体健康水平。发明内容本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种酒石酸托特罗定缓释滴丸制剂。本发 明所涉及的酒石酸托特罗定缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素 A及疏水性骨架材料，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生 有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，服药次数少，生物利用度 高的优点，适宜临床和家庭使用。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的酒石酸托特罗定缓释滴丸[成份l1. 原料酒石酸托特罗定 l.l通用名托特罗定一酒石酸盐 1.2英文名Tolterodine-tartrate1.3化学名(R) -N， >}-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸^! . o1.4分子式C22H31NO.C4H606 1.5分子量:475.62. 基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料2.1亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述 可药用载体中的一种或两种以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或 两种以上的混合物；3. 稳定剂由维生素A组成。制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的酒石酸托特罗定缓释滴丸由10-40%酒石酸托特罗定和60-90%的基质和0.5-5%稳定剂组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和 10-30%疏水骨架材料。2. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅 拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。3. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55。C 85。C。4. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或液体石蜡。5. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20。C 3(rC，底部的温度为-4'C 10'C。有益效果1酒石酸托特罗定(tolterodineL-tartrate),化学名为(R) -N， 1^-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲 基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸盐。为新型毒蕈碱受体拮抗剂，具有良好的组织选择性， 临床用于治疗尿急、尿频、急迫性尿失禁。临床研究表明酒石酸托特罗定能显著降低排尿 的频率和尿失禁的发作次数，起效快、作用持续时间长、副作用小等特点。现市场上有酒石酸托特罗定片剂口服制剂。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，释药时间不可控，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种酒石酸托特罗定缓释滴丸制剂。本发 明所涉及的酒石酸托特罗定缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素 A及疏水性骨架材料，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生 有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适 宜临床和家庭使用。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述酒石酸托特罗定缓释滴丸的制备方法作进一步说明。第一组以总重量lOOg计，称取基质PEG4000 40X， PEG6000腦，PEG1500腦，硬脂酸11 %，单硬脂酸甘油酯17%，稳定剂维生素A2X，原料酒石酸托特罗定10%;将基质于置于 加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌，再加入稳定 剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱 中，其中，加热熔融时的温度为55。C，冷凝液上部的温度为2(TC，底部的温度为-4'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为34 56%， 6小时累积释放百分率为60 81%， 10 小时累积释放百分率为75 97%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 10%， PEG6000 20%， PEG1500 30%，硬脂酸11 %，单硬脂酸甘油酯8.5%，稳定剂维生素A0.5X，原料酒石酸托特罗定20%;将基质于置 于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌，再加入稳 定剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱 中，其中，加热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为0。C;成形 后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为45% 65%， 6小时累积释放百分率为73 92%， 10小时累积释放百分率为87 98%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第三组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%, PEG6000 10%， PEG1500 20%,硬脂酸10%，巴西棕桐酸7%，稳定剂维生素A3X，原料酒石酸托特罗定40%;将基质于置于加 热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌，再加入稳定剂 维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 其中，加热熔融时的温度为75'C，冷凝液上部的温度为2(TC，底部的温度为O'C;成形后取 出。所得产品，2小时累积释放百分率为41% 54%， 6小时累积释放百分率为62 80%， 10小时累积释放百分率为75 93%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第四组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，单硬脂酸甘油酯2%，巴西棕桐酸8%，稳定剂维生素A5X，原料酒石酸托特罗定30%;将基质 于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌，再加 入稳定剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的 冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85'C，冷凝液上部的温度为30'C，底部的温度为5"; 成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为37% 56%， 6h累积释放百分率为62 84%， 10h累 积释放百分率为76 96%，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第五组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯3%，巴西棕桐酸10%，稳定剂维生素A2X，原料酒石酸托特罗定30 %;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分 搅拌，再加入稳定剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二 甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为2(TC，底部的 温度为4'C;成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为40% 62%， 6h累积释放百分率为67 85%， 10h累积释放百分率为76 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。 第六组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG150020%,硬脂酸11%，单硬脂酸甘油酯7%，稳定剂维生素A2X，原料酒石酸托特罗定10%; 将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌， 再加入稳定剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅 油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70。C，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为 0°C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为43% 61%， 6h累积释放百分率为71 88%， 10h累 积释放百分率为82 93%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
权利要求
1. 一种因膀胱刺激引起的小便失禁，尿频和尿急等症状的药物组合物，特别涉及以酒石酸托特罗定为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体及稳定剂按一定组分构成一起制备而成，其中1.1.所述基质由亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成；1.1.1所述亲水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述稳定剂由维生素A组成；1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的酒石酸托特罗定缓释滴丸由10-40％酒石酸托特罗定和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根据权利要求1所述酒石酸托特罗定缓释滴丸的制备方法，其特征在于由下述方法制备先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的酒石酸托特罗定，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将 熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55'C 85'C。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或 液体石蜡。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为2CTC 3(TC， 底部的温度为-4'C 10'C。
全文摘要
本发明公开了一种因膀胱刺激引起的小便失禁，尿频和尿急等症状的药物组合物，特别涉及以酒石酸托特罗定为原料制备而成的一种酒石酸托特罗定缓释滴丸药物。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种酒石酸托特罗定缓释滴丸制剂。本发明所涉及的酒石酸托特罗定缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素A及疏水性骨架材料，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。
文档编号A61K47/34GK101269047SQ20081011240
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月23日 优先权日2008年5月23日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司