专利名称：尼索地平缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属缓释制药领域，尤其是涉及一种尼索地平缓释滴丸及其制备方法。 技术背景心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是健康 的头号杀手，我国心血管系统疾病的发病率基本与世界范围大体相同，呈逐年上升趋势，由 六十年代的死亡病因第7位上升到第1位，每年因为心脑血管疾病死亡有300万人，1000 万人因心脑血管疾病致残。几乎每个心脑血管病人都有血压升高的临床症状，需要进行降血 压治疗，降血压药物市场巨大。尼索地平抑制平滑肌的电压依赖跨膜钙离子流，对血管平滑 肌有高度选择性作用，扩张周围血管与冠状血管，由于冠状动脉扩张而改善氧供，减少后负 荷而减少氧耗。治疗剂量无心肌负性作用并不影响心脏产生激动和传导，并有一定排尿钠作 用。长期治疗并不产生耐受性。可用于缺血性心脏病、充血性心力衰竭及高血压病患者，对 冠心病合并高血压的患者尤为适宜。目前使用的尼索地平剂型为普通压制片，缓释片和缓释 胶囊。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在 着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，释药不可控，肝肠首过效应和生物利用 度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如 片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污 染， 一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规 口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高 广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。发明内容本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种尼索地平缓释滴丸制剂。本发明所涉 及的尼索地平缓释滴丸，加入了稳定剂维生素E及疏水性骨架材料，即保证药品在有效的贮 存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用 度高的优点，适宜临床和家庭使用。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的尼索地平缓释滴丸成份I1. 原料尼索地平2. 基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料2.1亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述 可药用载体中的一种或两种以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或 两种以上的混合物；3.稳定剂由维生素E组成。制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的尼索地平缓释滴丸由10-40%尼索地平和 60-90%的基质和0.5-5%稳定剂组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水骨架材料。2. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的尼索地平，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液 滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。3. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55'C 85'C。4. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或液体石蜡。5. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20'C 30'C，底部的温度为-4。C l(TC。[有益效果心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是健康 的头号杀手，我国心血管系统疾病的发病率基本与世界范围大体相同，呈逐年上升趋势，由 六十年代的死亡病因第7位上升到第1位，每年因为心脑血管疾病死亡有300万人，1000 万人因心脑血管疾病致残。几乎每个心脑血管病人都有血压升高的临床症状，需要进行降血 压治疗，降血压药物市场巨大。尼索地平抑制平滑肌的电压依赖跨膜钙离子流，对血管平滑 肌有高度选择性作用，扩张周围血管与冠状血管，由于冠状动脉扩张而改善氧供，减少后负 荷而减少氧耗。治疗剂量无心肌负性作用并不影响心脏产生激动和传导，并有一定排尿钠作 用。长期治疗并不产生耐受性。可用于缺血性心脏病、充血性心力衰竭及高血压病患者，对 冠心病合并高血压的患者尤为适宜。目前使用的尼索地平剂型为普通压制片，缓释片和缓释 胶囊。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，释药不可控，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种尼索地平缓释滴丸制剂。本发明所涉 及的尼索地平缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E及疏水性骨 架材料，即保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药 充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述尼索地平缓释滴丸的制备方法作进一步说明。第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X， PEG6000 10%, PEG1500 10%，硬脂酸11%,单硬脂酸 甘油酯17%，稳定剂维生素A2X,原料尼索i也平10%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的尼索地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55'C，冷凝液上部的温度为2(TC, 底部的温度为-4'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为34 56%， 6小时累积释放百分率为60~81%， 10小时累积释放 百分率为75 97%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 10%， PEG6000 20%， PEG1500 30%，硬脂酸11%，单硬脂酸 甘油酯8.5%，稳定剂维生素E0.5X,原料尼索i也平20X;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶 融，加入相应比例的尼索i也平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融 或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为3(TC， 底部的温度为O'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为45% 65%, 6小时累积释放百分率为73 92%， 10小时累积释 放百分率为87 98%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第三组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG6000 10%， PEG1500 20%，硬脂酸10%，巴西棕 桐酸7%，稳定剂维生素E3X,原料尼索地平40%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加 入相应比例的尼索地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融 的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75°C，冷凝液上部的温度为2(TC， 底部的温度为O'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为41% 54%， 6小时累积释放百分率为62 80%， 10小时累积释 放百分率为75 93%,连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第四组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，单硬脂酸甘油酯2%， 巴西棕桐酸8%，稳定剂维生素E5X，原料尼索i也平30X;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶 融，加入相应比例的尼索地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融 或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85'C，冷凝液上部的温度为 3(TC，底部的温度为5'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为37% 56%， 6h累积释放百分率为62 84X， 10h累积释放百分率 为76 96%,，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第五组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%, PEG4000 10%, PEG6000 30%，硬脂酸5%，单硬脂酸 甘油酯3%，巴西棕桐酸10%,稳定剂维生素E2X,原料尼索i也平30%;将基质于置于加热容器内加 热并搅拌使之溶融，加入相应比例的尼索地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温 条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C,冷凝液 上部的温度为20'C,底部的温度为4'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为40% 62%， 6h累积释放百分率为67 85X， 10h累积释放百分率 为76 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第六组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%, PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG1500 20%，硬脂 酸11%,单硬脂酸甘油酯7%，稳定剂维生素E2。/。，原料尼索i也平10^;将基质于置于加热容器内加 热并搅拌使之溶融，加入相应比例的尼索i也平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为7(TC，冷凝液 上部的温度为30。C，底部的温度为0。C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为43% 61%， 6h累积释放百分率为71 88W, 10h累积释放百分率 为82 93%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
权利要求
1. 一种药物组合物尼索地平缓释滴丸，以尼索地平为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体及稳定剂按一定组分构成一起制备而成，其中1.1.所述基质由亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成；1.1.1所述亲水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述稳定剂由维生素E组成；1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的尼索地平缓释滴丸由10-40％尼索地平和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根据权利要求1所述尼索地平缓释滴丸的制备方法，其特征在于由下述方法制备 先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的尼索地平，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或 混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55'C 85'C。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或 液体石蜡。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为2(TC 3(TC， 底部的温度为-4'C l(TC。
全文摘要
本发明属缓释制药领域，尤其是涉及一种尼索地平缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种尼索地平缓释滴丸制剂。本发明所涉及的尼索地平缓释滴丸，加入了稳定剂维生素E及疏水性骨架材料，即保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。
文档编号A61P9/04GK101269046SQ20081011240
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月23日 优先权日2008年5月23日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司