专利名称：：盐酸二甲双胍缓释片在治疗2型糖尿病药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗糖尿病的药物，特别涉及一种盐酸二甲双胍緩释片在治疗2型糖尿病药物中的应用。
背景技术：
：近年来，由于人们生活水平的提高，糖尿病已经成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类的'第三大杀手，。目前，世界上糖尿病患者的数量已经超过1亿人，我国患者的数量也超过二千万。对于糖尿病的治疗最直接有效的方法是注射胰岛素，但长期使用胰乌素会使身体对胰岛素产生依赖，降低人体自身的代谢机能。二甲双胍作为一种治疗糖尿病的常用药物主要针对2型糖尿病，是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的降糖药物，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖，二甲双胍能降低肝糖原异生作用，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外围组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性，二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二曱双胍对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖的作用，对身体正常者则无降血瞎作用。盐酸二甲双胍为一种水溶性很强的药物，由于体内半衰期较短，为维持有效血液浓度，治疗糖尿病过程中使用剂量较大，临床口服普通片每天需服用2-3次，每次1-2片，不仅给患者服用带来不便，且不良反应的发生率较高，为此，有必要研制以盐酸二甲双胍为主要原料的緩释型药物，特别是控制在24小时内以一定速度的平稳释放，维持平稳的治疗血液浓度，达到良好的体内治疗效果，同时，减少服药次数，降低血药峰值浓度以减少身体对药物的不良反应。如何解决这些问题，长期、有效地控制2型糖尿病人的血糖水平是本发明需要解决的问题。
发明内容鉴于上述现有技术中的不足，本发明旨在提供一种能以一定速度平稳释放、维持平稳治疗血液浓度的治疗2型糖尿病的盐酸二甲双胍緩释片。本发明是通过以下技术方案来实现的所述盐酸二曱双胍緩释片在治疗2型糖尿病药物中的应用，由下列重量百分比的原料及辅料组成盐酸二甲双胍42%~60%羟丙基曱基纤维素34%~50%羧甲基纤维素钠2%~5%微晶纤维素1°/。~3%硬脂酸镁2%~4%。所述盐酸二曱双胍緩释片中各原料及辅料重量百分比为盐酸二甲双胍50%羟丙基曱基纤维素42°/。羧甲基纤维素钠3%微晶纤维素2%硬脂酸镁3%。用本发明所提供盐酸二甲双胍緩释片进行外观、含量、杂质、体外释放度试验测定如下1、外观目测外观性状与颜色；2、含量取本品10片，精密称定，研细、混匀，精密称取细粉适量(约相当于盐酸二曱双胍25mg),置100ml量瓶中，加水75ml，充分振摇15分钟，使盐酸二曱双胍溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。照分光光度法，在233nm的波长处测定吸收度，按C4H11N5.HCI的吸收系数(El%lcm)为798计算，即得。3、杂质取本品，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸二甲双胍12.5mg)，置25ml量瓶中，加曱醇适量，超声10min使溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，制成每lml约含0.5mg的溶液作为供试溶液，精密量取供试液lml，加甲醇稀释制成每lml约含5jag的对照溶液。照高效液相色语法，精密量取对照液10jul注入液相色语仪进行预试，调节检测灵敏度，使主成分色谦峰的峰高能准确积分，再精密量取供试液10ial注入液相色语仪，同法测定，记录色谦图至主成分色谱峰保留时间的2倍，色i普图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积之和，按自身对照法计算杂质含量。4、释放度按释i丈度法测定第一法(2000年版药典二部附录XD)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水900ml为溶剂，转速50转，依法操作，在1，3，6,12小时取溶液5ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂5ml;分别精密量取续滤液适量，加水稀释制成浓度为每lml约含0.50.75pg的溶液，照分光光度法在233nm波长处分别测定吸收度，按(^&.HCI的吸收系数(E\ra)为798分别计算每片在不同时间的释放量。目测外观性状与颜色。5、测定结果第一批号初步稳定考察结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>第二批号初步稳定考察结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>第三批号初步稳定考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>6、初步稳定性结论样品经加速试验3个月及室温留样3个月，于l、2、3个月分别取样测定外观、含量、杂质、释放度等项目，并将结果与初始0天相比较，结果表明，各项指标均未发生明显变化，质量稳定。用本发明所提供的盐酸二曱双胍緩释片进行人体药代动力学试验。i式验方法1、受试对象健康男性志愿者20名，分为两组各10人，分别接受单次给药和多次给药试验，试验前两周内和试验期间不服用其它药物。2、给药方法单次给药一次服用两片(1000mg)本品，用温开水送服，服药后禁水2小时，禁食4小时后进食统一标准餐。用随机交叉自身对照方法，将20名受试者随机分为两组，每组分别一次服用A、B制剂各1000mg，用250ml温开水送服，服用后禁水2小时，禁食4小时后进统一标准餐，两次给药间隔为一周。试验期间禁烟酒，禁含咖啡因的饮料，避免剧烈运动。多次给药10名受试者服药2片(1000mg)本品，每曰一次，每次两片，服药间隔24小时，连续5天，禁食12小时后于清晨空腹服药，用250ml温开水送服，第1-4天服药后禁食2小时，第5天服药后禁水2小时，禁食4小时。3、试验设计与血样采集单次给药于服药前0小时及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时从上肢静脉取血，每次3.5ml。多次给药于第l、3、4、5天服药前(连续测定3天的谷浓度)及第5天服药后O.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时从上肢静脉取血，每次3.5ml。用离心机分离出血浆，置-20"C低温保存至测定。4、二甲双胍血药浓度测定采用HPLC法检测血浆中二甲双胍浓度，按外标法进行定量。色镨条件色谱柱为HypersilBDSC18(5u粒径)不锈钢柱(150xID4.6ram)，流动相为甲醇5mmo1.1/'磷酸二氬钾乙腈(43:57:5)，每1000ml加100mgSDS(用氩氧化钠PH至7.95)，流速1.2ml/min。室温25。C，波长233nm,AUFSO.Ol，自动进样器温度18t。5、试验结果(1)色语行为二甲双胍标准及血样按前述色语条件进样分析，二曱双胍与血浆杂质峰分离良好，保留时间约为4.0min。(2)线性关系与检测限0.02-4.0ng.ml^系列浓度的标准血浆经萃取处理后进样分析，其浓度(X)峰面积(Y)间的标准曲线回归方程为Y=21.828X-242.297(r=0.9995，n=9)。按信噪比为3估算在血浆中的最低检测浓度约为0.02ug.mL-1。(3)收率、重现性与血浆样本稳定性评价对O.08、0.4和2.0mg.ml^三个浓度共5批二曱双胍血浆标准进行天内、天间变异测定及回收率的结果天内变异的RSD为1.2-5.6%，天间变异的RSD为O.2-6.6%。平均萃取绝对回收率为92.1-96.6%，相对回收率90.5-104.9%。表明本测定方法满足二曱双胍生物利用度研究的要求。8血浆样品萃取液(即HPLC样本)稳定性试验结果三个浓度二曱双胍血浆样本经三次冻融其偏离度为-0.4-9.6%，水冻73天其偏离度为-8.4-0.7%,血浆样本室温放置4小时其偏离度为4.5-10.2%,结果显示二曱双胍在血浆中较为稳定，三个浓度二曱双胍血浆萃取液室温放置4小时其偏离度为-0.2-16.0%。(4)血药浓度测定及药代动力学参数研究a.单次给药药代动力学参数受试制剂峰浓度C隨为1893.5±533.4ng.I/1;达峰时间T隨为3.6土0.7h;消除相半衰期为6.2±1.7h;AUC。-24为12582.6±4030.8mg.L—1.h;AUC。-~为13230.5±4174.2ngL—1h。20名健康受试者单次口服本发明样片平均血药一时曲线如附图l。b.多次给药药代动力学参数受试制剂峰浓度(^为1536.2±385.1(ig.L、达峰时间T,为3.3±0.8h;谷浓度C,"为72.8土29.2|ag.L-1;稳态平均血药浓度"为412.9±91.3nig.I/1;消除相半衰期为7.7±2.lh;AUC，为9904.1±2199.2ngL—1.h;波动度DF为327.4±67.5%。以上血药浓度数据证明，口服本发明所提供盐酸二甲双胍緩释片达稳态后，血药浓度符合治疗2型糖尿病的要求。本发明所述的盐酸二甲双胍緩释片在治疗2型糖尿病药物中的应用，改变了以往利用合理量的普通级纤维素、羟丙基曱基纤维素和药物混合，制粒压片后，所压緩释片松散、释放速度太快，无法达到緩释效果，以及普通级纤维素在制成溶液过程中，需使用大量有机液，不利于环保，药片硬度高、表面粗糙的缺点。本发明采用微晶纤维素作为添加辅料，可以将干粉直接添加到颗粒中混合后压片，加工简单、方便，减少了羟丙基曱基纤维素和羧甲基纤维素钠的用量，所制成的緩释片能按一定速度有效控制和释放药物，降低血药峰值浓度，减少身体对药物的不良反应，减少盐酸二甲双胍对胃肠道的直接刺激，减少胃肠道的不良反应，降低服药次数和片数，有利于2型糖尿病人的长期有效治疗，具有抗高血糖、不引起低血糖、降血脂、防止体重增加的良好效果。图1为20名健康受试者单次口服本发明所述的盐酸二甲双胍緩释片后的平均血药-时曲线图，橫坐标为时间，纵坐标为血药浓度(微克/升)。具体实施例方式下面对本发明所述盐酸二曱双胍緩释片在治疗2型糖尿病药物中的应用做进一步的描述本发明所述盐酸二甲双胍緩释片，按重量百分比计算，包含盐酸二甲双胍42%~60%、羟丙基甲基纤维素34%~50%、羧甲基纤维素钠2%~5%、微晶纤维素1%~3%、硬脂酸镁2%~4%。将上述原料及辅料制剂配料后，加入粘合剂，经混合制粒一整粒，再加入硬脂酸镁，压片、包衣、包装后即为成品，整个加工过程需在30万级洁净区内完成。而其中原料及辅料的重量百分比最好为盐酸二甲双胍50%、羟丙基曱基纤维素42%、羧甲基纤维素钠3%、微晶纤维素2。/。、硬脂酸镁3%。实施例l所述盐酸二曱双胍緩释片，按制备1000片投料计算，含有盐酸二曱双胍500g，羟丙基甲基纤维素420g，羧甲基纤维素钠30g,微晶纤维素20g,硬脂酸镁30g。实施例2所述盐酸二甲双胍緩释片，按制备1O00片投料计算，含有盐酸二甲双胍420g，羟丙基甲基纤维素490g，羧曱基纤维素钠50g，微晶纤维素20g,硬脂酸镁20g。实施例3所述盐酸二甲双胍緩释片，按制备1000片投料计算，含有盐酸二曱双胍600g,羟丙基甲基纤维素340g,羧甲基纤维素钠20g，微晶纤维素20g,硬脂酸镁20g。实施例4所述盐酸二曱双胍緩释片，按制备1000片投料计算，含有盐酸二曱双胍550g，羟丙基曱基纤维素350g,羧曱基纤维素钠30g，微晶纤维素30g,硬脂酸镁40g。权利要求1、盐酸二甲双胍缓释片在治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于，由下列重量百分比的原料及辅料组成盐酸二甲双胍42％～60％羟丙基甲基纤维素34％～50％羧甲基纤维素钠2％～5％微晶纤维素1％～3％硬脂酸镁2％～4％。2、根据权利要求1所迷的盐酸二曱双胍緩释片在治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述各原料及辅料重量百分比为盐酸二曱双胍50%羟丙基甲基纤维素42%羧曱基纤维素钠3%微晶纤维素2%硬脂酸镁3%。全文摘要本发明公开了一种盐酸二甲双胍缓释片在治疗2型糖尿病药物中的应用，其原料及辅料的重量百分比为盐酸二甲双胍42％～60％、羟丙基甲基纤维素34％～50％、羧甲基纤维素钠2％～5％、微晶纤维素1％～3％、硬脂酸镁2％～4％。利用微晶纤维素作为添加辅料，可以将干粉直接添加到颗粒中混合后压片，加工简单、方便，减少了羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的用量，所制缓释片能按一定速度有效控制和释放药物，降低血药峰值浓度，降低服药次数和片数，减少身体对药物的不良反应，有利于2型糖尿病人的长期有效治疗，具有抗高血糖、不引起低血糖、降血脂、防止体重增加的良好效果。文档编号A61K9/22GK101283993SQ20081011459公开日2008年10月15日申请日期2008年6月10日优先权日2008年6月10日发明者段林峰申请人:北京赛诺源医药科技有限公司