专利名称：：α干扰素阴道泡腾片的制备方法
技术领域：
：本发明涉及oc干扰素阴道泡腾片的制备方法，尤其是cc-2a干扰素及a-2b干扰素阴道泡腾片的制备方法。
背景技术：
：a干扰素是一种重要的细胞因子，一种高活性多功能的蛋白质，具有抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖及调节机体免疫功能等作用。将cc干扰素制成外用剂型，直接应用于患病局部，在提高细胞免疫功能的同时，可使病变部位干扰素的浓度升高，迅速抑制病毒生长繁殖。目前临床上常用的外用剂型主要有栓剂、凝胶剂、软膏剂、涂剂、乳剂等。阴道泡腾片剂可增加药物与阴道和宫颈粘膜的接触，并使药物能渗入粘膜皱壁，迅速起效，同时携带方便，因此干扰素的泡腾片的研制也越来越多。由于干扰素的稳定性受pH值、温度等因素影响较大，制备方法或辅料配方不当均影响其效价及稳定性。目前常用的制备方法是先将a干扰素溶液加入保护剂，以冷冻干燥的方法制成干扰素粉，再将干扰素粉与酸源混合制粒，再加入二氧化碳源制得的颗粒混合后压片。这种制备方法工艺较繁瑣，成本较高；另有报道干扰素的制备方法(CN1634571A)是将干扰素与酸源混合后制粒烘干。因干扰素遇醇失活，故溶剂仅能选择水性溶液，从而使颗粒烘干时间较长，导致干扰素失活和降解。另外由于烘干温度偏低，颗粒水分很难除尽，使泡腾片中酸碱发生部分反应，造成泡腾片发泡量往往达不到要求。干扰素的性质使干扰素泡腾片工业化生产受到了限制。为些寻找最佳的干扰素泡腾片的制备方法，既可工业化生产，成本降低，又能保证产品的质量及稳定性成了急需解决的问题。
发明内容发明要解决的课题本发明的目的是提供解决上述问题的方法，提供一种工业上可行成本较低且又能保证产品质量及稳定性的干扰素泡腾片的制备方法。解决课题的方法
技术领域：
：本发明人为了达成上述目的，经反复深入研究，结果发现先将干扰素用吸收剂吸收后室温干燥；然后将产生泡腾作用的酸源及二氧化碳源加入稀释剂后混合，用PVP无水乙醇溶液做粘合剂制粒，低温干燥得干颗粒；最后将吸附好的干扰素粉、泡腾干颗粒及其它辅料混匀后压片的方法可很好解决上述问题。所用到的固体辅料在使用前均经干燥除去水份。至此完成了本发明。因此，本发明提供a干扰素阴道泡腾片的制备方法，其特征在于，(l)主成份cc干扰素溶液用吸收剂吸收，制成干扰素粉；(2)起泡腾作用的颗粒制备；(3)将干扰素粉、泡腾颗粒与压片前加入的辅料混匀后压片。如[I]所述的干扰素泡腾片的制备方法，其中，所述a干扰素主要是指a-2a和a-2b干扰素；优选基因工程中的重组干扰素。尝试剂量范围5x104IU~5x106111/片。如[I]和[n]所述的干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述加入的吸收剂为二氧化硅、淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素；其中优选二氧化珪。用量范围0.10mg~0.3mg/万IU干扰素。如[I]所述的干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述的起泡腾作用的颗粒制备，是通过包括产生泡腾作用的酸源及二氧化碳源、稀释剂充分混合，加入粘合剂的非水溶液，釆用湿法制粒的方法制备。如[I]和[IV]所述的干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述的酸源包括酒石酸、硼酸、柠檬酸；优选酒石酸与硼酸的组合，两者的比例4:3;二氧化碳源包括碳酸氢钠，碳酸钠；优选的二氧化碳源为碳酸氲钠；二氧化碳源与酸源的比例优选是3:5;所述的稀释剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、糊精、淀粉及可压性淀粉，优选可压性淀与糊精；所述的非水溶剂包括无水乙醇及无水异丙醇，优选无水乙醇；所述的粘合剂为PVP(K15~K3Q)的无水乙醇溶液，优选PVPw的无水乙醇溶液，浓度范围3%~8%，优选浓度5%。如[I]和[V]所述的干扰素泡腾片的制备方法，其中，所述的泡腾颗粒的制备方法，是将所需的辅料临用前经干燥除去水分，再分别过筛后混合均匀，以PVP的无水乙醇液为粘合剂制软材，经20目尼龙筛制粒，40。C鼓风干燥，干颗粒经20目筛整粒。如[I]a干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述压片前加入的辅料主要是崩解剂、助流剂或其中的一种，其中崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧曱基纤维素钠、交联系聚乙烯吡咯烷酮，优选羧曱基淀粉钠；用量1%~5。/。；助流剂优选二氧化硅。如[I]a千扰素阴道泡腾片的制备方法，详细制备过程如下(1)将可压性淀粉、糊精、酒石酸、硼酸分别6(TC干燥2小时后，过100目筛，备用；(2)称取处方量的微粉硅胶，在搅拌下加入处方量的干扰素溶液，继续搅拌至充分吸收，室温放置备用；(3)将PVPk30溶于无水乙醇中制成5%的溶液，备用。(4)称取处方量的酒石酸、硼酸、可压性淀粉、糊精、碳酸氢钠混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液做粘合剂制软材，过20目筛制粒。将湿颗粒于40。C鼓风干燥2.5小时，过20目筛整粒；(5)将上述吸附干扰素的微粉硅胶及上述颗粒混合均匀。(6)加入处方量的崩解剂混合均匀后，压片，根据临床需要压制成不同的形状。发明效果根据本发明，可以使干扰素不用干燥制成千扰素粉，避免了温度及pH对干扰素效价的影响；另外以无水乙醇为溶剂制备泡腾颗粒，避免了水分对泡腾片质量的影响，使千扰素阴道泡腾片的制备工艺简单，工业生产成为可能。具体实施方式通过实施例和实验例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。实施例1~实施例5(a-2a/a-2b干扰素阴道泡腾片的制备)[实施例1]a-2a/a-2b干扰素阴道泡腾片的制备(1000片)a-2a/cc-2b干扰素500GG万IU硼酸105g酒石酸140g可压性淀粉240g糊精25g碳酸氢钠145g羧甲基淀粉钠25g微粉硅胶10g5%PVP无水乙醇溶液_适量制成1000片(1)将可压性淀粉、糊精、酒石酸、硼酸分别6(TC干燥2小时后，过100目篩，备用；(2)称取处方量的微粉硅胶，在搅拌下加入处方量的干扰素溶液,继续搅拌至充分吸收，室温放置备用；(3)将PVPk30溶于无水乙醇中制成5%的溶液，备用。(4)称取处方量的酒石酸、硼酸、可压性淀粉、糊精、碳酸氢钠混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液做粘合剂制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于4(TC鼓风干燥2.5小时，过20目筛整粒；(5)将上述吸附干扰素的微粉硅胶及上述颗粒混合均匀。(6)加入处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀后，压片，根据临床需要压制成不同的形状。cc-2a/cc-2b干扰素阴道泡腾片的制备(1000片)ot-2a/ot-2b干扰素50000万IU硼酸105g酒石酸140g可压性淀粉糊精25g碳酸氩钠145g羧曱基淀粉钠25g微粉硅胶5g5%PVP无水乙醇溶液适量制成1000片(1)称取20g可压性淀粉，在搅拌下加入处方量的干扰素溶液，继续搅拌至充分吸收，室温放置备用；(2)将可压性淀粉、糊精、酒石酸、硼酸分别6(TC干燥2小时后，过100目筛，备用。(3)将PVPk30溶于无水乙醇中制成5%的溶液，备用。(4)称取处方量的酒石酸、硼酸、可压性淀粉、糊精、碳酸氢钠混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液做粘合剂制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于4(TC鼓风干燥2.5小时，过20目筛整粒；(5)将上述吸附干扰素的微粉硅胶及上述颗粒混合均匀。(6)加入处方量的羧甲基淀粉钠及微粉硅胶混合均匀后，压片，根据临床需要压制成不同的形状。oc-2a/cc-2b干扰素阴道泡腾片的制备(1000片)ct-2a/a-2b干扰素50000万IU柠檬酸lOOg酒石酸140g可压性淀粉糊精25g碳酸氢钠145g羧曱基淀粉钠25g微粉硅胶10g5°/。PVP无水乙醇溶液适量制成1000片制法同实施例l，只将硼酸换成了柠檬酸。a-2a/cc-2b干扰素阴道泡腾片的制备(1000片)oc-2a/ct-2b干扰素50000万IU硼酸105g酒石酸140g甘露醇245g碳酸氢钠145g羧曱基淀粉钠25g微粉硅胶15g5yoPVP无水乙醇溶液适量制成1000片制法同实施例1，稀释剂由可压性淀粉及糊精换为甘露醇，微粉硅胶一部分吸收干扰素，一部分压片前作润滑剂加入。cc-2a/ct-2b干扰素阴道泡腾片的制备(1000片)a-2a/oc-2b干扰素5000G万IU硼酸105g酒石酸140g可压性淀粉240g糊精25g碳酸氢钠145g低取代鞋丙基纤维素25g微粉硅胶10g5°/。PVP无水乙醇溶液适量制成1000片制法同施例1,崩解剂由羧甲基淀粉钠换为低取代羟丙基纤维素。实验例1~实验3(a-2a/oc-2b干扰素阴道泡腾片的稳定性考察)干扰素泡腾片的主要考察指标方法依据及限度标准千扰素效价按中国药典2005年版三部依法检验效价应为标示量的80%~150%;pH:按中国药典2005年版三部依法检验pH应用4.0~5.0;发泡量按中国药典2005年版三部依法检验发泡量不低于6ml;实验例10月样品质量检验表loc-2a/a-2b干扰素阴道泡腾片的0月质量考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验例2加速试验6月样品质量检验表2a-2a/a-2b干扰素阴道泡腾片的加速试验6月考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验例3长期试验6月样品质量检验表3a-2a/a-2b干扰素阴道泡腾片的长期试验6月考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由实验例的考察结果可见，所采用本发明法制备的样品，质量稳定，加速试验6个月及长期试验6个月的结果与新制样品变化不大。权利要求1、α干扰素阴道泡腾片的制备方法，其特征在于，(1)主成份α干扰素溶液用吸收剂吸收后制成干扰素粉；(2)起泡腾作用的颗粒制备；(3)将干扰素粉、泡腾颗粒与其他辅料混匀后压片。2、如1所述的干扰素泡腾片的制备方法，其中，所述oc干扰素主要是指oc-2a和a-2b干扰素；优选基因工程中的重组干扰素。尝试剂量范围5x104IU~5x106111/片。3、如1和2所述的干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述加入的吸收剂为二氧化硅、淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素；优选二氧化硅。用量范围0.10mg~0.3mg/万IU干扰素。4、如1所述的干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述的起泡腾作用的颗粒制备，是通过包括产生泡腾作用的酸源及二氧化碳源、稀释剂充分混合，加入粘合剂的非水溶液，采用湿法制粒的方法制备。5、如1和4所述的干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述的酸源包括酒石酸、硼酸、柠檬酸；优选酒石酸与硼酸的组合，两者的比例4:3;二氧化碳源包括碳酸氩钠、碳酸钠；优选碳酸氢钠；二氧化碳源与酸源的比例优选是3:5;所述的稀释剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、糊精、淀粉及可压性淀粉，优选可压性淀与糊精组成的组合；所述的非水溶剂包括无水乙醇及无水异丙醇，优选无水乙醇；所述的粘合剂为PVP(K15~K3。)的无水乙醇溶液，优选PVPk3。的无水乙醇溶液，浓度范围3°/~8%，优选浓度5%。6、如1和5所述的干扰素泡腾片的制备方法，其中，所述的泡腾颗粒的制备方法，是将所需的辅料临用前经干燥除去水分，再分别过筛后混合均匀，以PVP的无水乙醇液为粘合剂制软材，经20目尼龙筛制粒，40X:鼓风干燥，干颗粒经20目筛整粒。7、如loc干扰素阴道泡腾片的制备方法，其中，所述压片前加入的辅料主要是崩解剂、助流剂或其中的一种，其中崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代幾丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联系聚乙烯吡咯烷酮；优选羧甲基淀粉钠；用量1%~5%;助流剂优选二氧化硅。8、如loc干扰素阴道泡腾片的制备方法，详细制备过程如下(1)将可压性淀粉、糊精、酒石酸、硼酸分别60"C干燥2小时后，过100目筛，备用；(2)称取处方量的微粉硅胶，在搅拌下茄入处方量的干扰素溶液，继续搅拌至充分吸收，室温放置备用；(3)将PVPk30溶于无水乙醇中制成5%的溶液，备用。(4)称取处方量的酒石酸、硼酸、可压性淀粉、糊精、碳酸氢钠混匀，用5私PVP的无水乙醇溶液做粘合剂制,材，过20目筛制粒将湿颗粒于40X:鼓风干2.5小时，过20目筛整粒；(5)将上述吸附干扰素的微粉硅胶及上述颗粒混合均匀。(6)加入处方量的崩解剂混合均匀后，压片；根据临床需要压制成不同的形状。全文摘要本发明涉及α干扰素阴道泡腾片的制备方法，尤其是α-2a干扰素及α-2b干扰素阴道泡腾片的制备方法。方法特征在于，(1)主成份α干扰素溶液用吸收剂吸收制成干扰素粉；(2)起泡腾作用的颗粒制备；(3)将干扰素粉、泡腾颗粒与其他辅料混匀后压片。选用此方法制备的干扰素阴道泡腾片，提高了产品质量及稳定性，并且成本较低，可工业化生产。文档编号A61K38/21GK101642564SQ20081014732公开日2010年2月10日申请日期2008年8月7日优先权日2008年8月7日发明者赵鸿莲,静马申请人:北京竟佳承达生物医药科技有限公司