专利名称：：增强剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗或预防肾病的药物，特别是涉及肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病治疗或预防效果的增强剂。
背景技术：
：近年来肾病患者的数量呈不断增加的趋势。作为其原因可列举生活环境的变化、高龄化以及近年来糖尿病患者的增加引起的糖尿病性肾病的增加等。由于肾机能的衰退而导致肾衰竭不得不进行透析的患者每年都在增加。透析疗法除了每2至3周必须去一次医院外，还有红血球的生成、成熟障碍、与长期的透析伴随的铝或P2微球蛋白等的蓄积导致的并发症、心血管病变的增加等诸多尚未解决的课题。特别是原患糖尿病性肾病发展至透析的患者的5年生存率仅为不超过50%。因此，迫切需要研制可抑制肾病的恶化，有效延长其发展至透析的时间的药物。为抑制肾病的恶化，除了例如低蛋白饮食等饮食疗法之外，一般采用降压疗法。另外，除为抑制肾小球肾炎的炎症反应施用甾体制剂或免疫抑制剂外，对于糖尿病性肾病患者则为严格控制血糖而使用胰岛素或其它口服糖尿病药物的处方。另外，对于发展至肾衰竭的患者，除降压疗法之外，可施用抑制血液中电解质升高的药物，进行低蛋白饮食。导致肾性贫血时则施用促红细胞生成素。为延緩病情的恶化及改善尿毒症症状，有时也使用口服活性炭制剂。但现况是即使进行了上述的治疗，也不能充分抑制病情的恶化。肾炎、糖尿病性肾病以及肾衰竭等肾病多伴随高血压，而高血压又被认为是肾病恶化的主要原因之一，因此为抑制肾病的恶化可施用降压剂。其中最受瞩目的是肾素-血管紧张素系统抑制剂。具有强升压作用的血管紧张素II是血管紧张素I经血管紧张素转换酶(ACE)作用生成的。因此可抑制ACE的物质具有降压作用，作为降压剂被广泛使用。但是ACE抑制剂有干咳等共同的副作用。作为其它的肾素-血管紧张素系统抑制剂有血管紧张素II受体拮抗剂。已知血管紧张素II受体有ATI及AT2两种亚型，其中ATI受体拮抗剂作为比ACE的副作用少的降压剂被广泛应用着。有关于ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂对于动物模型或在临床上抑制慢性肾小球肾炎或糖尿病性肾病的恶化的报道(AmJMed1995Nov;99(5):497-504、Diabetologia1996May;39(5):587-93、NEnglJMed2001Sep20;345(12):861-9、JHypertens1993Sep;11(9):969-75)。ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂还具有非基于降压作用的肾保护作用，如有报道指出厄贝沙坦的糖尿病性肾病的恶化抑制效果与通过钾拮抗剂控制血压相比具有优越性(NEnglJMed2001Sep20;345(12):851-60)。因此特别是对于糖尿病性肾病患者，即使血压在正常范围，ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂也被广泛4吏用。综上所述，可以说以ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂为代表的肾素-血管紧张素系统抑制剂对于肾病的临床效果是被广泛认可的。但是，ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的肾病恶化抑制效果的限度也明确起来。例如，血管紧张素II受体拮抗剂的代表药氯沙坦以糖尿病性肾病患者为对象的临床试验证明其可减轻肌酸酐的倍增、减少向透析的发展、死亡的复合风险。但是该风险降低率只有16.1%(NEnglJMed2001Sep20;345(12):861—9)。ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂作为降压剂虽然已经被肾病患者广泛应用，但每年必须进行透析的新患者仅在日本就有超过3万人，每年还在持续增加，这一事实也表明ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂对肾病恶化的抑制程度还不充分。有报道指出前列腺素I衍生物74口^"口义卜可降低肾小球肾炎模型Thyl诱发的肾炎模型的尿蛋白(AmJPathol1993Feb;142(2):441-50)。另外，前列腺素I衍生物贝雷普罗钠可降低肾小球肾炎模型大鼠(KidneyInt1998May;53(5):1314-20)、糖尿病性肾病患者(Nephron2002Dec;92(4):788-96)的尿蛋白。也有关于西卡前列素(cicaprost)抑制用链脲佐菌素(streptozotocin)资发的糖尿病性肾病大鼠(JHypertensSuppl1993Dec;11Suppl5:S208-9)、或单个肾切除和高钠及高蛋白负荷所导致的肾功能障碍的报道(AmJHypertens199710:209-16)。W000/67748中记栽了包括贝雷普罗钠在内的间亚苯基PGI2衍生物对肾衰竭的治疗有效，WO99/13880中记栽了包括贝雷普罗钠在内的间亚苯基PGI2衍生物对肾炎、肾小球肾炎、糖尿病性肾病的治疗有效，WO02/080929中记载了包括贝雷普罗钠在内的间亚苯基PGI2衍生物对肾间质肾炎有效。但是这些文献中仅记载了各种前列腺素I衍生物单独对肾病恶化的效果，关于该前列腺素I衍生物与肾素-血管紧张素系统抑制剂的并用完全没有涉及。另外有关于具有与天然结构不同的特殊结构的新前列腺烷酸(7口久夕乂>f》酸)型化合物内-亚苯基-9-硫代-ll-氧代-12-氮杂前列腺烷酸化合物与血管紧张素转化酶抑制剂的新组合物的报道。记载了这些化合物具有强的肾血管扩张作用、该组合物对高血压的治疗有效。但是，本专利文献中的化合物与前列腺素类化合物不同，并且关于该化合物是否可增强血管紧张素转化酶抑制剂的肾病恶化抑制效果未涉及(特开昭60-23324)。有关于前列腺素I衍生物的一种西卡前列素与ACE抑制剂的一种福辛普列钠(fosinopril)并用治疗糖尿病模型大鼠，对于糖尿病性肾病的恶化评价结果的报道(AmJHypertens.199710:202-8)。才艮据该文献的报道，两种药物单独使用的组与对照组相比，尿蛋白等肾功能参数、或肾组织的病变减轻，但即使将两种药物并用，优于两种药物单独使用时的效果未被认可，认为无并用效果。
发明内容本发明的目的是提供肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病治疗或预防效果的增强剂。本发明人仔细研究的结果发现特定的前列腺素I衍生物非常特征性地增强肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病恶化抑制效果，从而完成了本发明。既，本发明是肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病治疗或预防效果的增强剂，其含有通式(I)表示的前列腺素I衍生物作为有效成分。表示直链或支链亚烷基，R"表示碳原子数为1~6的直链烷基，E表示氢或OR"，在此lT表示碳原子数为1~12的酰基、碳原子数为7~15的芳酰基或R2(R2与上述定义相同)，通式表示d体、l体或dl体。另外，本发明提供一种肾病的治疗或预防药，其包括上述本发明的增强剂及肾素-血管紧张素系统抑制剂作为有效成分。本发明还提供用于同时或错开时间施用上述本发明的增强剂以及肾素-血管紧张素系统抑制剂的用于治疗或预防肾病的试剂盒，其中分别含有上述增强剂、和包含肾素-血管紧张素系统抑制剂作为有效成分的药物。本发明还提供肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病治疗及预防效果的增强方法，其包括给施用肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病患者施用上述本发明的增强剂。本发明还提供肾病的治疗或预防方法，其包括给肾病患者施用上述肾病的治疗或预防剂、或肾病的治疗或预防用试剂盒中含有的药物。本发明还提供上述通式(I)所表示的前列腺素I衍生物在制备增强肾素-血管紧张素抑制剂的肾病治疗或预防效果的药物中的用途。基于本发明，肾素-血管紧张素系统抑制剂所具有的优异的肾病恶化抑制效果可被增强。因此，除了可彼此减少达到一定效果所必需的给药量外，还可降低彼此的副作用，提高与用药相关的顺应性。而且，以往的肾素-血管紧张素系统抑制剂的疗效不充分，本发明可安全且有效的治疗肾病。图1为本发明的实施例及比较例的组合物对肾炎诱发大鼠模型的药理学效果图。图2为本发明的实施例及比较例的组合物对肾炎诱发大鼠模型的药学理效果图。具体实施例方式作为有效成分包含在本发明增强剂中的前列腺素I衍生物如上述通式(I)所示。在上述通式(I)所示的化合物中，优选以下化合物W为C00R2，在此，112为氢或药理学上可接受的阳离子。A为1)一(CH2)-2)-CH2-CH=CH-在此，m表示1至3的整数，Y为氢，B为-X-C(R11)(R12)0R13，在此，R11、R"为氢，X为1)-CH=CH-2)-CeC-，R"为1)-Z-Ar2在此Z为价键或(M表示的直链或支链亚烷基、t表示1至6的整数，Ar2表示苯基、ot-萘基、p-萘基以及至少一个氯、溴、氟、碘、三氟曱基、碳原子数1~4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或2)-Z-R3在此Z与上述定义相同，R3表示碳原子数为3~12的环烷基，或3)-CDC-R17在此u为1~7的整数，CJ^表示直链或支链亚烷基，R"表示碳原子数为1~6的直链烷基，通式表示其d体、l体或dl体。作为更优选的化合物，可列举上述通式(I)所表示的化合物中W为C00R2，W为氢或药理学上可接受的阳离子，A为-(CH2;L-,在此m表示l至3的整数，Y为氢，B为-X-C(R11)(R12)OR13，RU与R"为氢，X为-OCH-，R"为-CuH2u-C=C-R17，在此u为1~7的整数，CJ^表示直链或支链亚烷基，R"表示碳原子数为1~6的直链烷基，E为氢或-0R18，在此1118表示1(2(在此112与上述定义相同)，通式表示其d体、l体或dl体。特别是可列举下式所表示的贝雷普罗(《57口X卜)或其盐或酯类化合物，但不限于此。本发明中，通式(I)所表示的化合物或其盐，特别是贝雷普罗钠，除具有长期稳定性外，口服给药的生物利用度也高。因此肾病患者，特别是慢性肾病患者，因需要长期施用，可特别优选使用。上述通式(I)所表示的4，8-内-间-亚苯基前列腺素I2衍生物为公知的化合物，可利用例如特公平1-53672号公报所记栽的方法制备。上述通式(I)所表示的4，8-内-间-亚苯基前列腺素I2衍生物可单独使用，也可2种或2种以上组合使用。另外，作为前列腺素I衍生物，也可使用以下化合物伊洛前列素(iroprost)、依前歹寸醇(epoprostenolsodium)、carbacycin、西卡前列素(cicaprost)、依他前列素(eptaprost)、阿前列素(ataprost)、西前列烯(ciprostene)、他前列烯(taprostene)、克林前列素(clinprost)、尼来前歹'J素(nileprost)、那前歹'J婦(naxaprostene)、treprostinil、匹米前列素(pimilprost)、CS-570(明天的新药2003年4月24日)、TY-11223(明天的新药2003年4月24日)、TTC909(明天的新药2003年4月24日)、0P-2507(明天的新药2003年4月24曰)。另外，也可使用以下前列腺素I衍生物。KP-10614、CH-5084、SC-43350、RS-93427、U-68215、RO-23-6416、CH-169、TEI-9063、AFP-07、廿^口力7卜、CS-570、M-19791、Hoe892、R-59274、CG-4203。也可使用(16S)-15-脱氧-16-羟基-16-甲基-9(0)-亚甲基(methano)-A6(9a)-前列腺素It、9(O)-亚甲基-A6(9oc)-前列腺素Ii曱酯、17(S)，20-二曱基-9(O)-亚甲基-A6(9oc)-前列腺素Ii甲酯、特开平8-245498号公报所记载的15R-^V力乂k《廿^夕M>衍生物、特愿平9-160320号中记载的15R-16-间-甲苯基-17，18，19，20-亍卜，/乂l^、乂力A"1M夕M:/或其甲酯。另外，也可使用报道具有与前列腺素I2同样作用如血小板作用或血管扩张作用的化合物沙米索格雷(samixogrel:明天的新药2003年4月24日)、BMY-42239(明天的新药2003年4月24日)、BMY-45778(明天的新药2003年4月24日)、0N0-1301(明天的新药2003年4月24日)以及EP0542203、EP0548959、EP0578847、EP0558062、EP0581187、W09813356、特开2000-191523、W002/088084、特许第3245864号中所记载的化合物。本发明中作为对象肾素-血管紧张素系统抑制剂可列举ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、胃促胰酶抑制药及肾素抑制药，特别优选ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂。特别优选在临床上被广泛使用，显示了用于肾病的安全性及有效性的药物。作为可用于本发明的ACE抑制剂的具体例，有以下各种低分子化合物，但不限于此。可列举依那普禾'J(enalaprilmaleate)、阿拉普矛J(alacepri1)、地拉普禾'J(delapril)、雷米普矛J(ramipri1)、卡托普矛〗(captopri1)、赖诺普矛J(lisinopril)、贝那普矛J(benazepri1hydrochloride)、赖笨普矛J(libenzapril)、全普矛J拉(quinaprilat)、味峻普禾'J(imidaprilhydrochloride)、佐芬普矛J(zofenoprilcalcium)、福辛普矛J(fosinoprilsodium)、西拉普矛J(cilazapril)、替莫普矛J(temocaprilhydrochloride)、螺普利(spirapri1hydrochloride)、艰道普矛J(perindoprilerbumine)、莫昔普禾'J(moexiprilhydrochloride)、群味普矛J(trandolapri1)、omapatrilat、西罗普矛J(ceronapri1hydrate)、伊屈普禾'J(idrapri1)、mixanpril、莫维普禾'J(moveltiprilcalcium)、伦峻普禾'J(rentiapril)、乌替普矛J(utibapril)、synecor、if、普利拉(spiraprilat)、4匕普禾'J(zabiciprilhydrochloride)、E-4030(DrugDataReport,Vol.22，p510，2000)、七，/，M^、地拉普利、prentyl、^7力J&、佐芬普利、山帕曲拉(sampatrilat)、喷妥普利(pentopri1)、赖苯普利(libenzapril)、培味普利拉(perindoprilat)、螺、普利拉(spiraprilat)、BRL-36378(N-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-1-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酰基(alanyl)-L-脯氨酸)、精氨酸佐芬普利拉(Zofenoprilatarginine)、法西多曲(Fasidotril)、MDL-100240(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙酰基硫烷基(acetylsulfanyl))-3-苯丙酰氨基]-6-氧代-l，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，l-a]U]苯并氮杂萆-4-羧酸、S-21402(N-[2(S)-(巯甲基)-3-(R)-苯丁基]-L-丙氨酸)，Gemopatrilat、AVE-7688(CASNo473289-62-2:(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙酰基硫烷基)-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-l，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，l-a][2]苯并氮杂萆-4-羧酸)。这其中，优选依那普利(enalaprilmaleate)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapri1)、雷米普利(ramipri1)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazeprilhydrochloride)、赖苯普利(1ibenzapri1)、乌替普利(utibapril)、synecor、螺、普利拉(spiraprilat)、普利(zabiciprilhydrochloride)、会普禾'J拉(quinaprilat)、味峻普禾'J(imidapri1hydrochloride)、佐芬普利(zofenoprilcalcium)、福辛普列钠(fosinoprilsodium)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocaprilhydrochloride)、螺普利(spiraprilhydrochloride)、艰道普利(perindoprilerbumine)、西罗普利(ceronapri1hydrate)、莫昔普矛J(moexiprilhydrochloride)、群味普禾'J(trandolapri1)、4尹屈普利(idrapril)omapatrilat、喷妥普利(pentopri1)、赖笨普利(Libenzapril)、培味普禾'J拉(perindoprilat)、if普矛J拉(spiraprilat)、BRL-36378(N-[4-(2，3-二氢苯并呔喃-2-基)-l-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸)、山帕曲拉(sampatri1at)、精氨酸佐芬普利拉(Zofenoprilatarginine)、法西多曲(Fasidotril)、MDL-100240(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙酰基硫烷基)-3-苯丙醜氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，l-a][2]苯并氮杂萆-4-羧酸、S-21402(N-[2(S)-(巯甲基)-3-(R)-苯丁基]-L-丙氨酸)、Gemopatrilat、AVE-7688((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙酰基硫烷基)-3-甲基丁酰氨基〗-6-氧代-l，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，l-a][2]苯并氮杂萆-4-羧酸)。其中，特别优选使用马来酸依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、赖苯普利、喹普利拉、咪唑普利、佐芬普利、福辛普利、西拉普利、替莫普利、螺普利、哌道普利、莫昔普利、群哚普利、omapatrilat、西罗普利、乌替普利以及山帕曲拉。当然也可以使用这些化合物的药理学上允许的盐。这些ACE抑制剂都是公知的，可通过公知的方法制备。本发明中，可作为肾素-血管紧张素系统抑制剂使用的血管紧张素II受体拮抗剂是指具有竟争性或非竟争性地抑制血管紧张素II与细胞膜上的血管紧张素II受体特别是其亚型ATI受体的结合，从而减弱血管紧张素II所诱导的血管收缩作用或血管平滑肌增殖作用，緩和高血压症状的作用的药物，本发明中所使用的具有血管紧张素II受体拮抗作用的化合物可以为肽性，也可以为非肽性，优选非肽性的化合物。作为具有血管紧张素II受体拮抗剂作用的化合物，列举下列化合物，但不仅限于此。例如氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)、EXP-3174(DrugDataReport,Vol.14，p396，1992)、佐拉沙坦(zolasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、依矛J沙、i旦(elisartanpotassium)、矛J匹沙、i旦(ripisartan)、(miIfasartan)、福拉沙坦(forasartan)、恩布沙坦(embusartan)、BMS-184698(DrugDataReport,Vol.16，p449，1994)、3-(2'-(四唑-5-基)-l，l，-匕'7工7-4-基)曱基-5,7-二甲基-2-乙基-3H-咪峻并[4，5-b]吡咬、BAY106734(DrugDataReport,Vol.18，p518，1996)、BIBR363(DrugDataReport,Vol.18，pl39，1996)、CL329167(2-丁基-6-(l-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[2，-(1H-四峻-5-基)联苯-4-基甲基]会唑啉-4(3H)-酮DrugDataReport,Vol.16，p728，1994)、E4177(3-(2,-羧基联苯-4-基甲基)-2-环丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或4'-(2-环丙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)联苯基-2-羧酸DrugDataReport,Vol.14，p981，1992)、EMD73495、HN65021(DrugDataReport,Vol.16，p914，1994)、HR720(DrugDataReport,Vol.17，pl47，1995)、HOE720、UIB081(DrugDataReport,Vol.16，pl002，1994)、SC52458(DrugDataReport,Vol.15，p632，1993)、SL910102、UP2696(DrugDataReport,Vol.16,pl004，1994)、YM358(2，7-二乙基-5-[2，-(lH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三喳钾盐-水盐DrugDataReport,Vol.l5，p533，1993)、EMD66397、ME3221(3-甲氧基—2，6-二甲基-4-[2，-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氧基]吡梵DrugDataReport,Vol.16，p636，1994)、TAK536(2-乙氧基-1-[2，-(5-氧代-2，5-二氢-l，2，4-哺二唑-3-基)联苯-4-基甲基]苯并咪唑-7-羧睃DrugDataReport,Vol.17，p435，1995)、CGP42112A(DrugDataReport，Vol.12，p794，1990)、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579(DrugDataReport,Vol.15，p631，1993)、LF70156、LRB057(DrugDataReport,Vol.15，p922，1993)、LY266099、LY301875(DrugDataReport,Vol.16，p538，1994)、PD123177(DrugDataReport,Vol,13，pl23，1994)、PD126055(DrugDataReport，Vol.16，p543,1994)、SC51757(DrugDataReportVol.16，p453，1994)、SC54629(DrugDataReport,Vol.16，p542，1994)、U96849、UK77778、WAH26227(DrugDataReport,Vol.15，pl024，1993)、WK1260(DrugDataReport,Vol.15，p635,1993)、WK1492、YH1498以及YM31472(DrugDataReport,Vol.15，pl024，1993)、还有泊来沙坦(pomisartan)、奥美沙坦水合物(olmesartanhydrate)、KRH-594(2-[[5-乙基-3-[2'一(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-4'J^:x]氨基羰基]-l-环戊羧酸二钾盐)、冊_7247(3-异丙基-1-丙基-5-[2，-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〗-lH-吡唑-4-羧酸)、EXP-3174(2-丁基-4-氯-1-[2，-(1H-四峻-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸)、L-159282(N-[4'-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-)联苯基-2-磺酰基]苯甲酰胺)、CL-329167、DuP-532(4-五氟乙基-2-丙基-l-[2，-(1H-四峻-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸)、ICI-D8731(2-乙基-4-[2，[(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲氧基]喹啉盐酸盐)、ICI-D6888(2-乙基-4-[2'-(lH-四唑-5-基)-联苯-4-基甲氧基]-5,6,7，8-四氢喹啉盐酸盐)、CI-996(2-丙基-1-[2，-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〗-4-[2-(三氟乙酰基)吡咯-l-基]咪唑-5-羧酸)，有时也可使用这些化合物的代谢活性物质(坎地沙坦等)。当然也可使用这些化合物的药理学允许的盐。这其中优选氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酉旨(candesartancilexetil)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)、EXP-3174、佐拉沙坦(zolasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、依利沙坦钾(elisartanpotassium)、利匹沙坦(ripisartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)、恩布沙坦(embusartan)、CL329167、E4177、ME3221、TAK536、泊来沙坦(pomisartan)、奥美沙坦水合物(olmesartanhydrate)、KRH-594、UR—7247、EXP-3174、L-159282、CL-329167、DuP-532、ICI-D8731、ICI-D6888、CI-996,以及有时也优选这些化合物的代谢活性物质(坎地沙坦等)。当然也可使用这些化合物的药理学允许的盐。特别优选《吏用氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦酉旨(olmesartanmedoxomil)、佐拉沙坦(zolasartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)，有时也特另'J优选这些化合物的代谢活性物质(坎地沙坦等)以及这些化合物的药理学允许的盐。非肽型血管紧张素II受体拮抗剂根据其结构可分为两大类联苯四唑类和非联苯四唑类。前者包括氯沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦。后者则包括依普沙坦、佐拉沙坦、替米沙坦。在本发明中，如实施例所示，两类药物均适用。这些血管紧张素II受体拮抗剂都为公知的，可利用公知的方法制备。另外，作为肾素-血管紧张素系统抑制剂，列举胃促胰酶抑制药。胃促胰酶是丝氨酸蛋白酶的一种，因它与ACE—起具有将血管紧张素I转化为具有升压作用的血管紧张素II的作用，报道胃促胰酶的选择性抑制药有可能作为降压剂。作为低分子的胃促胰酶抑制剂，可列举3-(2-萘羰基-5-[2-[5-[[(l-苯基-l，2,3，4-四唑基)-5-硫]曱基]]呋喃次曱基(7，yf>)]-l，3-噻唑烷-2，4-二酮、3-(4-氯苯磺酰基)-1-(4-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮、3-(3-烯丙氧羰甲基苯磺酰基)-l-苯基-咪唑烷-2，4-二酮、7-[6-(6-生物素基氨基己酰基)氨基己酰基]氨基-4-氯-3-(2-苯乙氧基)异香豆素等，这些药物公开在特开2000-95770、W098/09949、W093-25547、USP5306824、W096-4248中。作为肾素-血管紧张素系统抑制剂，优选使用具有肾素抑制活性的化合物。肾素是由肾脏的邻肾小球细胞分泌的蛋白质分解酶，在肾素-血管紧张素系统中将血管紧张肽原转化为血管紧张素I。在体内血管紧张素I被转化为强升压物质血管紧张素II，因此肾素抑制物质可用于高血压的治疗。因此具有肾素抑制活性的低分子化合物有做降压剂的可能性。作为有肾素抑制活性的低分子化合物的具体例子，可列举阿利克仑(aliskiren)、雷米克林(remikiren)、以及(2S，3R，4S)-2-((2R)-2-(1-(4-吗啉基羰基)曱基-N-(l-萘甲基)氨基)羰甲基-4-甲基戊硫基(^千A《:xf才-A))氨基-1-环己基-3，4-二羟基-6-曱基庚烷等特开平5-32602中记载的化合物。上述肾素-血管紧张素系统抑制剂可单独使用也可两种以上组合使用。当然也可将上述属于不同类别的2种或2种以上肾素-血管紧张素系统抑制剂组合使用。特别是近年来，有ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂同时使时可进一步抑制肾病恶化的报道(WO/97/02032),通过将本发明的前列腺素I衍生物、与ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂两者并用，可更加确切地抑制肾病的恶化。相反，对于已经在施用前列腺素I衍生物的肾病患者，施用肾素-血管紧张素系统抑制剂也非常有效。作为通过本发明可预防或治疗的肾病，以糖尿病性肾病为首、急性肾小球肾炎以及慢性肾小球肾炎、肾病综合症、狼疮肾炎、间质性肾炎、急性肾小管间质性肾炎、慢性肾小管间质性肾炎、急性肾衰竭以及慢性肾衰竭。另外，对分类为慢性肾小球肾炎的微小肾小球变化性肾炎、局灶性/节段性肾小球肾炎(巣状/分節状糸球体腎炎)、弥漫性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、弥漫性毛细血管内增生性肾炎、新月体性肾炎、弥漫性硬化性肾小球肾炎、IgA肾炎也有效。另外对于肾素-血管紧张素抑制剂的效果不充分的糖尿病性肾病的显性期、或血清肌酸酐上升的保存期肾衰竭(保存期臂不全)这类更加恶化的肾病开始给药后也表现出肾功能降低抑制作用。以肾过滤功能的最重要指标GFR(glomerularfiltrationrate:肾小球滤过率)为指标时最能明确的掌握本发明的效果。GFR可通过测定肌酸酐或菊粉(j^y^)的清除率评价。另外，为简便，也可通过换算式由血中的肌酸酐值推定。另外，因血中肌酸酐值或BUN(血中尿素氮)的上升与肾的低分子过滤功能的下降相伴随，可通过血中肌酸酐值或BUN值明确的掌握本发明的肾病抑制效果。特别是血中肌酸酐值的倒数随着时间变化大体上呈直线下降，临床上通过这一趋势推定肾功能的下降速度，例如也可用于活性炭制剂在肾衰竭期的药效评价。(BiomaterArtifCellsImmobilizationBiotechnol.1991;19(1):147-66、AmJKidneyDis.2003Mar;41(3Suppl1):S35-7.)这些通过肌酸酐值的评价方法适于肾病发展至肌酸酐上升的阶段，即肾衰竭特别是保存期肾衰竭的评价。对于血中肌酸肝值或BUN未上升的更早期的肾病患者的药效评价，可用被广泛使用的尿中的蛋白量，特别是对于糖尿病性肾病的评价，也可通过可更早期掌握病情的尿中微量白蛋白判断本发明的效果。本发明中作为肾素-血管紧张素抑制剂的用量，优选设定对于不同的患者可得到降压效果的用量。另一方面，作为前列腺素I衍生物的用量，优选使用副作用允许范围的近可能高的用量。如本发明所示，两者并用时，前列腺素I衍生物与肾素-血管紧张素抑制剂两者显示了协同地抑制肾病恶化的效果，因此可以期待以更低用量抑制肾病恶化。特别是本发明中前列腺素I衍生物的用量加大时，除有脸面潮红、发热、头重感、悸动等与血管扩张相伴随的副作用外，还发现呕吐、腹泻等消化系统症状、下颌疼痛等副作用，其高用量的使用被限制时，通过本发明的效果可减少前列腺素I衍生物的用量。作为肾素-血管紧张素抑制剂的用量，优选显示血压下降作用的用量，即使是更低的用量，通过本发明的相协同效果，也可设定更低的用量。因此，可以期待减轻ACE抑制剂的副作用，即，以干咳为首、过度的血压下降、眩晕或起立眩晕、高钙血症、血管浮肿、脸面或咽喉肺、肝损伤等副作用。另外，对于肾衰竭患者在服药初始时可见的肾机能暂时恶化、特别是高钙血症的减轻也有效。另外对于作为血管紧张素II受体拮抗剂的副作用而被知晓的、过度的血压降低引起的起立眩晕、高钧血症、血管浮肿、脸面或咽喉肿、肝损伤、肾机能的暂时恶化的减轻也有效。本发明中，作为肾素-血管紧张素抑制剂的用量，成人(体重50kg)口服时，含有效成分的化合物，通常优选以l次量(组合物l个单位)为0.01~1000mg，优选0.1~100mg的用量每日给药1~3次其前药或其盐。作为前列腺素I衍生物特别是4，8-内-间-亚苯基前列腺素I2的用药量，通常1次量(组合物1个单位)对于成人为0.01~5000ng左右，优选0.l~500|ug，优选以该用量每日给与1~3次左右。特别是贝雷普罗钠，人肾衰竭患者的每日用量为0.02~500pg，1日给药2至4次是适宜的。作为本发明的前列腺素I衍生物的制剂，可添加赋形剂，例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸钙、硫酸钙等，粘合剂，例如淀粉类、糊精、阿拉伯胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，崩解剂，例如淀粉类、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素等，润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉等，着色剂、香料等制成。本发明中前列腺素I衍生物和血管紧张素抑制剂可以作为不同的制剂同时、分别或错开时间施用。为了提高便利性，也可使用含这两种制剂的试剂盒、或两种制剂和单剂组合的试剂盒制剂。特别是因前列腺素I衍生物制剂和血管紧张素抑制剂制剂的用法常常不同，施用方法繁杂，可特别优选这种试剂盒制品。另外，也可以包含这些药物各自的颗粒的胶嚢剂形式给药。当然也可根据各药物的特性，分别采取緩释、延迟释放等控制其释放的方法。特别是将前列腺素I衍生物做成緩释制剂，因可更安全地提高前列腺素I衍生物的用量而得到好的结果。作为本发明的给药形式，可使用各种剂型，具体地，口服时，可列举片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、液体制剂、糖浆剂、胶嚢剂、丸剂、喷雾剂等以往被使用的剂型，优选片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、液体制剂、糖浆剂、胶嚢剂。本发明制剂也可以灭菌溶液等形式经非口服途径给药，另外也可使用其他溶质，例如足以使溶液等张的氯化钠或葡萄糖等。本发明的治疗或预防药除有上述口服制剂外，也可以应用各种注射剂、栓剂等各种非口服制剂等广泛的给药途径。口服与非口服制剂可按照医疗领域广泛采取的常法来使用。本发明的药物不仅适用于人，也可以适用于作为宠物伺养的以哺乳类为首的各种动物。以下通过实施例具体说明本发明。实施例1给来源于日本于卞一^;OX一的9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清(NTS,稀释10倍，3ml/kg)，诱发肾小球肾炎。2周后进行采尿、采血，根据尿蛋白量、血清肌酸酐值将试验动物分成6组，开始给药。这时血清肌酸酐值已经上升，判断已可分类为肾衰竭期。根据血清肌酸酐值评价肾机能。1)对照组只给与溶剂，n=62)BPS100组(比较例)贝雷普罗钠100ng/kg(BID:本用量每日给与2次)，n=63)BPS300组(比较例)贝雷普罗钠300mg/kg(BID)，n=64)坎地沙坦10组(比较例)Jt欠地沙坦酯10mg/kg(OAD:本用量每日给与1次)，n=65)坎地沙坦30组(比较例)坎地沙坦酯30mg/kg(OAD)，n=66)BPS100+坎地沙坦10组(本发明)贝雷普罗钠100pg/kg(BID)+坎地沙坦酯lOmg/kg(OAD),n=7给药后每隔一周进行采血测定血清肌酸酐值。结果如图l所示。如图1所示BPS100组、坎地沙坦IO组的肾炎恶化抑制效果与对照组相比几乎没有差别。另一方面，将两药配合使用的BPS100+坎地沙坦IO组在给药后的血清肌酸酐上升大体上完全被抑制。而即使将两药的用量增加(坎地沙坦30组、以及BPS300组)，它们的肾病恶化抑制效果与BPS100+Jt欠地沙坦IO组相比也弱。这样，通过将单剂使用时完全不抑制肾病恶化的低用量的BPS与坎地沙坦酯配合，与这两种单剂高剂量使用时相比更好地改善了肾衰竭恶化抑制作用。该结果显示了2种药物的配合剂对于本疾病的优异疗效。此时，尿中的PGFh的产生并未因坎地沙坦的给药而变化，因此确认本现象中没有内源性前列腺素I2的产生增加起作用的可能性。另外测定了血浆中的纤维蛋白原浓度，各组之间无显著性差异。实施例2给9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清，诱发肾炎。施用抗血清2周后将试验动物分成以下4组，开始给药。1)对照组0.5XCMC(OAD)+蒸馏水(BID)，n=62)替米沙坦组(比较例)替米沙坦40mg/kg(OAD)+蒸馏水(BID)，n=53)BPS组(比较例):0.5XCMC(OAD)+贝雷普罗钠100jlig/kg(BID)，n=54)替米沙坦+BPS组(本发明)替米沙坦40mg/kg(OAD)+贝雷普罗钠100jLig/kg(BID)，n-6。如表1所示BPS组的肾衰竭恶化抑制效果与对照组相比几乎没有差别。替米沙坦组与替米沙坦+BPS组均可抑制肾衰竭恶化，替米沙坦+BPS组的抑制作用较强。给药结束一周后再次测定血清肌酸酐值，发现与替米沙坦组的肾衰竭恶化了相比，替米沙坦+BPS组的血清肌酸酐值大体上被抑制至正常动物程度。如此，并用组在给药结束后血清肌酸肝值不上升反而下降，说明了并用有极高的疗效。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>平均值±标准偏差实施例3给9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清，诱发肾炎。施用抗血清2周后将试验动物分成以下4组，开始给药。1)对照组:0.5XCMC(BID)+蒸馏水(BID),n=62)氯沙坦组(比较例)氯沙坦30mg/kg(BID)+蒸馏水(BID)，n-53)BPS组(比较例):0.5XCMC(BID)+贝雷普罗钠100pg/kg(BID)，n=64)氯沙坦+BPS组(本发明)氯沙坦30mg/kg(BID)+贝雷普罗钠100Mg/kg(BID)，n=5肾炎诱发6周后测定血清肌酸酐值，评价肾衰竭的恶化程度。如表2所示，该用量的氯沙坦组、BPS组对于肾衰竭的恶化抑制效果与对照组相比无差异。另一方面，将两药配合使用的氯沙坦+BPS组与对照组相比显著肾衰竭的恶化(P〈0.05)。这样，通过将单种药物使用无效的量的BPS与ARB的氯沙坦并用，得到了显著的肾衰竭恶化抑制效果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>平均值士标准偏差*:p<0.05与对照组比较(t检验)实施例4给9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清，诱发肾炎。施用抗血清2周后将试验动物分成以下4组，开始给药。1)对照组0.5XCMC(0AD)+蒸馏水(BID)，n=62)依那普利组(比较例)马来酸依那普利10mg/kg(0AD)+蒸馏水(BID)，n=53)BPS组(比较例):0.5XCMC(OAD)+贝雷普罗钠100pg/kg(BID)，n=64)依那普利+BPS组(本发明)马来酸依那普利10mg/kg(OAD)+贝雷普罗钠100*ig/kg(BID)，n=6开始给药后每隔1周进行采血，测定血清肌酸酐值。以开始给药至给药5周的血清肌酸酐值的树数为纵轴，时间为横轴作图，以渐近线的斜率作为每个个体肾衰竭的恶化速度。结果如表3所示。如表3所示，该用量的依那普利组、BPS组对于肾衰竭的恶化抑制效果与对照组相比无差异。另一方面，将两药配合使用的依那普利+BPS组与对照组相比显著抑制肾衰竭的恶化(P〈0.05)。这样，通过将单种药物使用无效的量的BPS与ACE抑制剂的依那普利并用，得到了显著的肾衰竭恶化抑制效果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>平均值士标准偏差*:p<0.05与对照组比较(t检验)实施例5给9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清，诱发肾炎。投与抗血清2周后将试验动物分成以下4组，开始给药.1)对照组:0.5WCMC(OAD)+蒸馏水(BID)，n-62)赖诺普利组(比较例)赖诺普利10mg/kg(OAD)+蒸馏水(BID)，n=53)BPS组(比较例):0.5XCMC(OAD)+贝雷普罗钠100pg/kg(BID)，n=54)赖诺普利+BPS组(本发明)赖诺普利10mg/kg(OAD)+贝雷普罗钠100pg/kg(BID)，n=6开始给药后每隔1周进行采血，测定血清肌酸酐值。以开始给药至给药5周的血清肌酸酐值的倒数为纵轴，时间为横轴作图，以渐近线的斜率作为每个个体肾衰竭的恶化速度。结果如表4所示。如表4所示，赖诺普利组、BPS组对于肾衰竭的恶化抑制效果与对照组相比几乎无差异。另一方面，将两药配合使用的赖诺普利+BPS组与对照组相比显著抑制肾衰竭的恶化(p<0.05)。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>平均值士标准偏差*:p<0.05与对照组比较(Wilcoxon检验)实施例6给9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清，诱发肾炎。给与抗血清2周后将试验动物分成以下4组，开始给药。1)对照组0.5WCMC(OAD)+蒸馏水(BID)，n=62)哌道普利组(比较例)哌道普利10mg/kg(0AD)+蒸馏水(BID)，"3)BPS组(比较例):0.5XCMC(OAD)+贝雷普罗钠100jlig/kg(BID)，n=64)哌道普利+BPS组(本发明)哌道普利10mg/kg(OAD)+贝雷普罗钠100pg/kg(BID)，n=6开始给药后每隔1周进行采血，测定血清肌酸酑值。以开始给药至给药6周的血清肌酸酐值的倒数为纵轴，时间为横轴作图，以渐近线的斜率作为每个个体肾衰竭的恶化速度。结果如表5所示。如表5所示，哌道普利组、BPS组对于肾衰竭的恶化抑制效果与对照组相比无抑制倾向。另一方面，将两药配合使用的哌道普利+BPS组对于肾衰竭的恶化抑制效果与对照组相比有强的抑制倾向。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例7给9周龄WKY大鼠施用兔抗大鼠肾小球基底膜抗血清，诱发肾炎。投与抗血清2周后将试验动物分成以下4组，开始给药。1)对照组:0.5WCMC(0AD)+蒸镏水(BID)，n=ll2)坎地沙坦组(比较例)坎地沙坦酯10mg/kg(0AD)+蒸馏水(BID)，n=ll3)BPS组(比较例):0.5WCMC(OAD)+贝雷普罗钠100卩g/kg(BID)，n=ll4)坎地沙坦+BPS组(本发明)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)+贝雷普罗钠100pg/kg(BID)，n=12如图2所示，本给药量的坎地沙坦组、BPS组的死亡率与对照组相比无差异。另一方面，将两药配合使用的坎地沙坦+BPS组的存活率与对照组相比有显著改善(p〈0.05)。这样，通过将单种药物使用无效的量的ARB的坎地沙坦与BPS并用，对肾衰竭的死亡有显著的改善效果。权利要求1.肾素-血管紧张素系统抑制剂的急性或慢性肾衰竭治疗或预防效果增强剂，其含有贝雷普罗或其可药用盐作为有效成分，其中，所述肾素-血管紧张素系统抑制剂选自依那普利、雷米普利、赖诺普利、哌道普利、氯沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦或这些化合物的可药用盐。2.急性或慢性肾衰竭的治疗或预防剂，其含有权利要求l记载的增强剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂作为有效成分，其中，所述肾素-血管紧张素系统抑制剂选自依那普利、雷米普利、赖诺普利、哌道普利、氯沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦或这些化合物的可药用盐。3.用于治疗或预防急性或慢性肾衰竭的试剂盒，其分别含有权利要求1记栽的增强剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂，该增强剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂同时或错开时间给药，其中，所述肾素-血管紧张素系统抑制剂选自依那普利、雷米普利、赖诺普利、哌道普利、氯沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦或这些化合物的可药用盐。4.贝雷普罗或其可药用盐在制备用于增强肾素-血管紧张素系统抑制剂的急性或慢性肾衰竭治疗或预防效果的增强剂中的用途，其中，所述肾素-血管紧张素系统抑制剂选自依那普利、雷米普利、赖诺普利、哌道普利、氯沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦或这些化合物的可药用盐。5.贝雷普罗或其可药用盐和肾素-血管紧张素系统抑制剂在制备急性或慢性肾衰竭治疗或预防剂中的用途，其中，所述肾素-血管紧张素系统抑制剂选自依那普利、雷米普利、赖诺普利、哌道普利、氯沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦或这些化合物的可药用盐。全文摘要本发明公开了坎地沙坦酯等肾素-血管紧张素系统抑制剂的肾病治疗或预防效果增强剂。该增强剂含有贝雷普罗钠等特定的前列腺素I衍生物作为有效成分。文档编号A61K45/06GK101439039SQ20081017387公开日2009年5月27日申请日期2004年5月6日优先权日2003年5月9日发明者田村光孝,车谷元申请人:东丽株式会社