专利名称：：一种含有阿司匹林片和双嘧达莫片的片剂胶囊的制作方法
技术领域：
：一种含有阿司匹林片和双嘧达莫片的片剂胶囊发明领域本发明涉及一种片剂胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有阿司匹林片和双嘧达莫片的口服硬胶囊。
背景技术：
：阿司匹林和双嘧达莫均为常用的抗血小板凝聚药物。阿司匹林能与环氧合酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A2(TXA2)的产生，使血小板功能受到抑制。血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要的作用，药物主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内环化一磷酸腺苷cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。环氧合酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素PGI2，后者对血小板也有抑制作用。双嘧达莫对血小板有抑制作用。能抑制磷酸二酯酶，使环化一磷酸腺苷增高，也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。使得血小板激活因子PAF，二磷酸腺苷ADP和胶原等引导的血小板凝集受到抑制。但单独应用时作用较弱。1996年，欧洲发表的一篇用于预防脑中风的临床试验报告(简称ESPS-2)中就提出了阿司匹林及双嘧达莫联用的方案。单独使用阿司匹林的患者，和安慰剂比较中风的危险性减少了18%;而单独使用双嘧达莫的患者，危险性减少了16%，二种药合并使用，使病患的危险性减少了37%。由于该项试验所展现两药合并治疗卓越的成果，BoehringerIngelheim公司据此推出新药-aggrenox(复方阿司匹林/双嘧达莫缓释胶囊)，该产品为一胶囊，内含一个白色圆形阿司匹林缓释片剂和黄色缓释双嘧达莫粉末。工艺较为复杂。专利CN02133705.5中公开了一种复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片剂由双嘧达莫片芯外包隔离层后再包阿司匹林糖衣制成，虽然避免了药物间的相互作用，但操作过程复杂，控制条件繁多，不利于实际大生产。专利CN2798942YY中公开的一种多层片剂由双嘧达莫层、隔离层和阿司匹林层组成。两种有效成分间虽然有药用辅料做隔离层，可以有效地阻隔两主药间的影响。但是，虽然上述阿司匹林硫酸氢盐和双嘧达莫二种活性成分存在于不同的最小制剂单位中，活性成分仍然存在接触的可能。而且双层片的加工难度较大，不易操作。活性成分如果互相接触，存在以下的缺点1、由于多成分混合均匀度程度影响，各成分难于准确定量；2、产品检测时，由于相互干扰不易测定各成分含量，影响定性定量分析结果；3、长期保存时，由于各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物，降低效果或增加副作用，产品稳定性不够理想。由于上述缺陷目前存在的含有阿司匹林硫酸氢盐和双嘧达莫的各种剂型尽管存在许多优点，但仍可能对产品质量和人类身体健康造成不良影响。因此，如何在最简单的条件下有效避免两种活性成分相互接触以防止其发生反应，仍是急需解决的技术问题。本发明中公开的阿司匹林/双嘧达莫复方制剂为一种片剂胶囊，其中依次含有阿司匹林片剂、空白片剂和双嘧达莫片剂。
发明内容本发明提供一种囊内分别充填至阿司匹林硫酸氢盐片和双嘧达莫片的硬胶囊，该胶囊能够改善以上现有的含有阿司匹林和双嘧达莫组合物的单一制剂的不足，提供了一种将阿司匹林片和双嘧达莫片分别装入胶囊，并且上述片剂的活性成分是分离的给药形式。为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是提供了一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个阿司匹林片和一个双嘧达莫片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。特别提到了与阿司匹林和双嘧达莫均不发生物理或化学反应的的原料或/和辅料组成的药剂学上的适当形式为在所述的胶囊还含有第三种片剂，而且该片剂位于阿司匹林硫酸氢盐片和双嘧达莫片之间。优选的第三种片剂为仅为药剂学意义上的辅料成分构成，不含有任何药学意义上的活性成分。特别优选第三种片剂是药剂学意义上的辅料成分为淀粉组成的淀粉片。令人意外的是，胶囊内含有第三种片剂的形式的技术方案，所述的各种片剂是不包衣的本发明还提到了一种阿司匹林和双嘧达莫的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式为所述的胶囊内的各种片剂是包衣的。特别提到了一种包衣方法为薄膜衣片。本发明的胶囊中的阿司匹林片和双嘧达莫片的活性成分的比例全文参考中国专利CN1359294A中提到的各种比例。为了胶囊的美观从而增加患者的依从性，所述胶囊的上囊体和下囊体可以制成是无色的为了适合机械化生产的和便于被识别，胶囊内的各种片剂的形状相同但是颜色不同。特别是为了适应已经上市应用的胶囊填充机，所述的各种片剂的形状被制成圆柱型的。比如韩国I画OTECHSYSTEMSLTD.公司的自动胶囊填充机(KF-S50)。为了适应上述机器，最优选的胶囊为o号胶囊。同时也为了适应不同含量活性成分的片子，也可以选择其他型号的胶囊。最优选的是提供了一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的不同颜色形状相同的片剂组成，胶囊包括透明的上囊体和下囊体，胶囊内含有一个阿司匹林片和一个双嘧达莫片，在上述两种片剂之间还有一个不含活性成分的片，上述片剂均为圆柱型的。另外最优选的是提供了一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的不同颜色形状相同的片剂组成，胶囊包括透明的上囊体和下囊体，胶囊内含有一个阿司匹林薄膜衣片和一个双嘧达莫薄膜衣片，上述片剂均为圆柱型的。上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点1.由于胶囊内的阿司匹林和双嘧达莫是彼此不相接触的，因此各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高。2.由于胶囊内加入了第三种片剂，特别是不含活性成分的片剂，使得阿司匹林和双嘧达莫不可能接触，甚至在对各片子不包衣时也能实现本发明的目的。3.由于采用了圆柱型片子和不同颜色的设计，以及透明囊壳的应用，使得本发明的产品非常适合工业化生产，增强了患者的依从性。附图l为本发明的一个实施方案，含有第三片剂的胶囊的立体图。其中1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、阿司匹林片；4、双嘧达莫片；5、第三种片；附图2为上述含有第三片剂的胶囊的分解立体图。其中1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、阿司匹林片；4、双嘧达莫片；5、第三种片；附图3为上述含有第三片剂的胶囊的实施方案的A-A剖视图。其中1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、阿司匹林片；4、双嘧达莫片；5、第三种片；附图4为本发明的另外一个实施方案，片剂是包薄膜衣的A-A剖视图。其中1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、阿司匹林片；4、双嘧达莫片。具体实施方式以下结合附图及实施例对本发明作进一步描述实例l1、双嘧达莫片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>1.取处方量双嘧达莫依次加入羟丙基甲基纤维素、乳糖、糊精(均粉碎过80目筛)，混匀，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁，压片，包衣；<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2、另取处方量阿司匹林加入淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(均粉碎过80目筛)，混匀，加入淀粉浆制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁，压片，包衣；3、装囊将上面所得的两种片剂用韩国INNOTECHSYSTEMSLTD.公司的自动胶囊填充机(KF-S50)装入零号胶囊中。参比制剂为山西瑞丰制药集团有限公司的缓释片剂，商品名为阿司潘，规格为双嘧达莫100mg与阿司匹林12.5mg实施例2双嘧达莫片的制备双嘧达莫重量比65.0%乙基纤维素重量比5.5%高聚合羟丙甲基纤维素重量比12.5%聚乙烯甘油6000重量比1.0%富马酸重量比12.0%取处方量的双嘧达莫和其他组分置于双螺旋挤压机中，按一定比例将它们混合。压成片剂。2、阿司匹林片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>取处方量乙酰水杨酸结晶与流动乳糖，微晶纤维素，干玉米淀粉以及硬脂酸铝在容器中混合15分钟，然后压成两面凸出的90mg直径5.5mm片芯。这些片芯用含有蔗糖，阿拉伯胶和滑石粉的包衣液包衣，直到重量达到110mg为止。将包衣的片子完全干燥。3、淀粉片的制备4、装囊含有175mg质量的双嘧达莫片在一种特殊的胶囊机中被装入l号硬明胶胶囊中，然后放入空白淀粉片，最后将含有35mg乙酰水杨酸的包衣片放在空白片的上面。双嘧达莫和乙酰水杨酸的重量比为5。实施例3a.取处方量的圆形酒石酸颗粒喷入一个装有由异丙醇，双嘧达莫和聚乙烯吡咯烷酮组成的溶液的锅中直到使得所有产物颗粒都含有大约45%的双嘧达莫，然后压片，将片剂用一种含有重量比为85:15到50:50的甲基丙烯酸/甲基甲基丙烯酸聚合物(商品名为EudragitS)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名为HP55)的包衣液包衣。这种有机包衣液还含有塑形剂和滑石粉。在体外，该片剂的释放率如下条件参照USP^^—版，附录方法，110rpm。在人工胃酸中l小时，在人工肠液中2到6小时(磷酸缓冲液PH5.5)时间活性物质每小时释放的百分比第一小时大约30%第二小时大约25%第三小时大约18%第四小时大约12%在第六小时后大于90%的双嘧达莫已经释放含有阿司匹林的包衣片如在实施例l中描述的那样，通过压縮如下混合物制备重量为100mg的乙酰水杨酸片芯乙酰水杨酸25.0%重量比乳糖53.0%重量比微晶纤维素11.0%重量比干玉米淀粉8.6%重量比二氧化硅3.0%重量比硬脂酸铝0.4%重量比这些片芯在前面描述的容器中被包衣，用这种包衣液包装直到完全干燥后他们的重量为120mg。装填在一种特殊的胶囊装填机中将双嘧达莫片、一片包衣了的含有25mg阿司匹林的片剂放入0号胶囊中。实施例4:采用中国专利CN1359294A中的实施例6中的简单混合法制得对照药胶囊。其中含有75mg阿司匹林和75mg的双嘧达莫。稳定性对比将实施例l-3所得的样品分别在高温(40°C)和高湿(RH75%)条件下，分别在0、5、IO天取样测定，进行影响因素考察，结果如下表1和表2:表l.高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>影响因素试验结果表明，本发明的实施例得到产品与对照药相比较，有关物质的产生量明显较少，由于是分别测定，检测方法容易。权利要求1.一种片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，其特征在于，胶囊内至少含有一个阿司匹林片和一个双嘧达莫片，而且上述二种片剂之间存在与二者的活性成分均不发生物理或化学反应的的原料或辅料组成的药剂学上的适当制剂形式。2.如权利要求l所述的片剂胶囊，其特征在于，所述胶囊内还含有第三种片剂，而且该片剂位于阿司匹林片和双嘧达莫片之间。3.如权利要求2所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的第三种片剂仅为药剂学意义上的辅料成分构成，不含有任何药学意义上的药学活性成分。4.如权利要求3所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的药剂学意义上的辅料成分为淀粉。5.如权利要求2、3或4所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂是不包衣的。6.如权利要求l所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂是包衣的。7.如权利要求l所述的片剂胶囊，其特征在于，各种片剂是薄膜衣片8.如权利要求l、2或6所述的片剂胶囊，其特征在于，所述胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。9.如权利要求l、2或6所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂的形状相同但是颜色不同。10.如权利要求9所述的片剂胶囊，其特征在于，所述的各种片剂的形状是圆柱型的。11.如权利要求8所述的片剂胶囊，其特征在于，胶囊内的各种片剂为不同颜色的相同形状的圆柱体。专利摘要本实用新型提供了一种使各活性成分互相不接触片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个阿司匹林片和一个双嘧达莫片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。优选的为还有一个不含活性成分的空白片。与现有技术相比具有如下优点各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高；本实用新型的产品非常适合工业化生产，患者的依从性很好。文档编号A61K9/48GK201299813SQ20082030156公开日2009年9月2日申请日期2008年7月21日优先权日2008年7月21日发明者吴光彦申请人:黑龙江福和华星制药集团股份有限公司