专利名称：：聚合树脂在全身炎性相关疾病的治疗中用于吸附性体外去除炎性介质的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于对患有全身炎性相关疾病的患者的血液进4亍净化的过滤器和吸附剂的高度有效的用途。
背景技术：
：炎症作为对诸如损伤、感染或相关特异性疾病的应激的生理和病理生理反应而发生，并导致身体的局部和全身反应。局部反应对康复和防止感染具有重要意义。这通过局部地产生诸如血管生成素的特异性的和非特异性的炎性介质以及细胞因子而发生。这些常常包括在全身炎性反应和全身炎性反应综合征(SIRS)中。全身性反应以内分泌、代谢和生物化学反应的形式发生，反应的程度取决于刺激的严重性、强度和持续时间。全身性反应由下丘脑垂体轴、神经内分泌激素系统及自主神经系统之间的信号控制。这种协同作用被称为"应激反应"。应激反应的净效应包括心输出量、心率和血压、外周和内脏血管收缩以及心脏和脑血管舒张的增加；呼吸速率的提高；钠和水维持；凝结的增加；伴随血糖过高症的代谢变化；以及尿量减少。尽管应激反应有益于帮助宿主恢复，它也是许多不同的严重疾病的共同环节。例如，接受机械通气的患有急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤或急性呼吸衰竭的患者会遭受由来自通风设备的气泡的机械拉伸导致的外伤。外伤能够诱发炎性介质特别是血管上皮生长因子(VEGF)在随后的释放，导致内皮渗透性的提高、浮紳和全身炎性的加重以及最终导致器官功能障碍/衰竭。终末期肾病和糖尿病患者也遭受慢性炎症和与其相关诸如心血管病的共病例的发生频率增加。脉管炎，一种涉及血管内发炎的疾病，能够导致对身体器官的损伤甚至是动脉瘤》皮裂。患有败血症和胰腺炎的患者在疾病发展过程中也会遭受局部和全身炎症。VEGF在包括实体瘤和恶性血液疾病、眼内新生血管综合征、炎症和脑水肿以及女性生殖道病理学的很多病理学中发挥作用(Ferraraetal.,NatureMedicine,Vol.9，No.6,June2003:673-674)。目前，减少VEGF的治疗对于老年性黄斑退化症是ranibizumab(Lucentis,GenentechNovartis)pegaptanib(MacugenPfizer/Eyetech)和VerteporfmPDT(Visudyne,Novartis)以及只寸于日免期直肠癌是bevacizubab(Genentech)。在患有上述疾病的患者中，血液逐渐保留了越来越多量的毒素和炎性介质。在健康的个体中，炎性介质、细胞因子或毒素"根据需要"正常产生并且从血流中被清除。然而，当局部产生的毒素的水平无法控制地上升，它们能够溢出，进入血浆循环，导致严重的内皮功能障碍和激活多种不同类型的炎性细胞。这种全身炎症和内皮功能障碍能够潜在地引起血管渗透、器官血流灌注不足以及最终导致诸如内毒素的细菌产物在肠内的易位，这能够进一步放大炎性反应。引起多器官功能障碍的过程是非常复杂的，并且涉及许多重叠的通道，包括炎症通道、凝结通道以及代谢通道。炎性介质和细胞因子的药物去活或免疫调节是减少血液毒素的公知方法。然而，由于炎症涉及大量的通道，上述方法在很大程度上是不成功的。此外，单一介质的去活通常是无效的，因为其它同时产生的介质仍然能够放大炎症反应。而且，许多介质是在对重要的通道(例如NFkB)刺激之后产生的。如果同一通道还产生有益的分子，则该通道的去活会是有害的。最后，炎性介质的有害效应通常是时间依赖性的。在介质溢流时，炎性介质的去活或去除可能是有益的，但是如果介质在细胞再生或康复中起作用，则炎性介质的去活或去除可能是有害的。不幸的是，许多药物不能够被容易地逆转或调节。其它常用的血液净化方法包括将毒素吸收在固体介质上(血液灌流和血浆灌流)，或者使血液或血浆超滤通过适当的半透膜，所述超滤或者是通过在压力梯度(TMP)的协助下对流传送通过膜(血液过滤或血浆过滤)，或者是通过使待净化的血液或血浆与膜的一侧相接触并^f吏适当配制的洗出溶液与相对侧相接触而进行扩散(血液透析)。然而，所有上述系统均存在不足。血液灌流包括使血液直接渗透通过吸附材料的过滤器，因此，过滤器必须被制成具有高度的生物相容性。这通常通过在吸附微粒上覆盖合适的材料来实现，然而，这严重地削弱微粒保留毒素的能力。对于血浆灌流的情况，首先将血液过滤以分离血浆，然后将血浆渗透通过吸附材料。尽管这在一定程度上解决了灌流时的生物相容性问题，但是过滤时血液粘度的增加可能会导致通过膜的大量凝块，因而，在任何情况下，必须用抗凝结剂(肝磷脂)对血液进行处理。另一方面，血液和血浆过滤仅仅提供高分子量毒素的去除，并且产生显著的重量损失，该损失必须通过向患者血液中供给输注液来补偿。根据EP0958839B1，上迷问题可以通过使超滤液再生来部分解决，这是通过将超滤液渗透通过诸如DETOXIL2(SORINBIOMEDICA,Italy)的基于无涂层-活性炭的血液灌流器而吸附其中的中-高分子量毒素，以使再生的超滤液可以以其本身或与添加物一起作为输注液使用。血液透析，特别是当与一种或多种上述方法相结合时，可以非常有效地去除小的水溶性毒素，但单独的血液透析在去除较大的炎性介质或毒素方面在很大程度上是无效的，因为无法通过扩散将它们有效地去除。特别地，细胞因子的去除相当差，以至于在目前，不能完全防止而只能延緩由急性器官衰竭引起的器官功能障碍。这已在EP0958839B1中被涉及，至少与存在于急性器官衰竭中的特定病态情形有关。发明公开本发明的目的为提供治疗全身炎性和至少许多与其有关的疾病的替换方法，该方法比已知的方案更加有效，其可以在相对较短的介入时间内从血液中去除不同种类的毒素，尤其是低分子量和中分子量的毒素，并且该方法容易调节，从而可以适应个体患者情况。相应地，本发明涉及如权利要求1所述的用于治疗全身炎性相关疾病的组件。根据本发明的第二方面，还提供如权利要求12所述的该组件的用途。本发明的体外吸附的目标是使用允许诸如血管上皮生长因子(VEGF)和血管生成素以及血清白蛋白的高分子量炎性介质(通常不能被孔径较小的传统血液透析或血液过滤的过滤器所去除)通过的高渗透性过滤器。如此，将高渗透性过滤器与保留这些炎性介质的装置联合，所述装置通过使用对炎性介质具有强亲合力的吸附筒进行随后的吸附而保留炎性介质。与以前已知的方法不同，选择保留炎性介质的装置以使其不保留血清白蛋白，从而能够将血清白蛋白重新输注至患者以避免维持膨胀压、其抗氧化能力及其作为脂肪酸、胆红素、色氨酸、4丐、类固醇激素以及许多其它生理化合物的转运蛋白的功能所必需的最重要的生理蛋白质之一的损失。与本领域已知的常规血浆过滤器相比，使用高渗透性过滤器的另一优势是其可能提高待净化的血液的流量。高渗透性过滤器的孔径优选为0.4微米至0.6微米，并且至少使得过滤器的筛分系数对于IgM为低于0.4并且对于白蛋白为高于0.6。保留炎性介质的装置包括至少一个包含吸附材料的筒，所述吸附材料选自疏水聚苯乙烯树脂、离子交换聚苯乙烯树脂、超纯键合硅树脂或其混合物。优选地，疏水聚苯乙烯树脂选自苯乙烯-曱基丙烯酸酯和共聚物二乙烯基苯-聚苯乙烯类树脂，其实例为AMBERCHROM系列树脂(RohmHaas)。优选地，超纯硅树脂选自具有键合相官能团的石圭树脂，其实例为诸如ToyaPearlPhenyl-650的TSKGel反相树脂(TosohBioscience)。离子交换树脂选自DEAESepharose(TosohBioscience)或Amberlite系列树月旨(RohmHass)。根据本发明的实施方案，吸附材料的颗粒大小为35微米至200微米，并且孔径为50A至3000A。优选地，所述筒包含孔径为300A并且颗粒大小为35微米至120微米的聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂(例如分别为S级、M级和C级的Rohm&Haas树脂CG300TM)。最优选的是颗粒的平均直径为75微米至12(M效米的CG300M树脂。在本发明的优选实施方案中，保留炎性介质的装置包括超过一个筒，每个筒包含被设计为保留一种或多种不同炎性介质的不同吸附材料，每个筒所保留的炎性介质彼此不同。能够被本发明的组件所去除的炎性介质选自VEGF、血管舒緩素、肌血球素、C反应蛋白、细胞因子以及趋化因子(特别是IL1、IL6、IL8、IL12、IL18、胂瘤坏死因子、巨噬细胞炎性蛋白-1、单核细胞趋化蛋白)。发明人惊奇地发现，高渗透性过滤器与EP0958839B1中公开的那些树脂的联合可以保留除细胞因子之外的炎性介质，即低-中分子量介质，而不会显著损失血清白蛋白，因而，血清白蛋白可被重新输注给患者。此外，作为这个出乎意料的发现的附加结果，上文公开的吸附性树脂和高渗透性过滤器的联合使它们可以用于治疗相当大量的与急性器官衰竭不直接相关的疾病。优选地，根据本发明，被保留的炎性介质(并且因此从患者的血流中去除的)通常与任何全身发炎疾病状态相关，并且更具体地与呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、急性呼吸衰竭、重症胰腺炎、肿瘤溶解综合征、骨髓瘤、重症肌无力、脉管炎、横紋肌溶解、来自体外循环过程中的冠状动脉旁路移植的全身炎性反应、系统性硬化症、终末期肾病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病肾病相关。治疗上述疾病的更传统的方法包括身体摄取/暴露于本质上对生命体系有毒的药物或辐射，与之不同，体外过滤具有的优势是，其以最小的侵入将毒素从患者的血液中去除。此外，该去除能够更快地和在一个特定的时间(期间)内进行来去除介质，然后在不再必要时停止。这优于通常不可逆且需要更长治疗期间的药物抑制。另外的益处是体外吸附的适应性，从而能够根据个体患者的需要调节多种非特异性炎性介质/细胞因子(即通过增加筒)。此外，与其它净化技术(例如高体积血液过滤或血浆交换)相比，能够选择性地去除毒素或介质，但是还重新输注生理上重要的物质如白蛋白、氨基酸和激素。通过下文对其几个应用实施方案的描述，本发明的其它方面和优点将会变得明显，这些应用实施方案以非限制性实施例的方式给出。实施例1使用由生物相容性材料聚醚砜制成的高渗透性血浆过滤器。此外，使用通常的可商购的血液过滤器。使用含有140ml孔径为300A的二乙烯基苯-苯乙烯树脂(RohmHaasAmberchromresinCG300)的筒。表1显示了对三个感染患者的人血浆样品中的不同蛋白质和介质所获得的保留结果。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例2对含有添加的细胞因子和介质的人血浆进4亍体外研究以确定不同类型树脂的亲合力。使用血浆来模拟经过对人的白蛋白的筛分系数超过0.8的血浆过滤器的血液流出物。血液流为100ml/min至200ml/min，而血浆流将被确定为血液流的10%至20%的部分过滤。将血浆过滤器与用于血液过滤的第二过滤器串联使用，所述第二过滤器对白蛋白的筛分系数低于0.1(以去除不被树脂吸附的小分子或维持患者体积控制)。将包含140ml孔径为300A的二乙烯基苯-苯乙烯树脂(RohmHaasAmberchromresinCG300)的筒与其它筒(列于表2中)相串联，用于特异性或非特异性去除炎性介质，特别是白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(PCR)以及血管舒緩素(KK)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>将5ml含有IL-6(100pg/ml)、PCR(0.5mg/dl)和KK(0.5mg/l)的人血浆与1ml树脂一起孵育4小时。在0、60、120、180和240分钟时取样。获得的结果分别显示在图1、2和3中。特别地，从图1中可明显看到，树脂6、7和8对IL-6具有优良的亲合力。对PCR观察到同样的表现(图2)。与之相反，观察到KK为树脂2、3、7和8所保留(图3)。实施例3使用与实施例1中相同的高渗透性血浆过滤器、血液过滤器和筒。测量了三个感染患者中VEGF的血液和血浆水平(VEGF的正常范围高达55pg/ml)。在不同的时间间隔提取用于测定VEGF量的样品，即，在时间0取全血，在暴露于过滤筒之前15分钟时取血浆，以及在暴露于过滤筒后15分钟时取血浆。结果以VEGFpg/ml表示并显示在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.用于治疗全身炎性相关疾病的组件，其包括a)高渗透性过滤器，其孔径被设计为允许炎性介质通过；以及b)保留所述介质但不保留血清白蛋白的装置。2.根据权利要求1所述的组件，其特征在于选择所述孔径的范围，使得所述过滤器的筛分系数对于IgM为低于0.4并且对于白蛋白为高于0.6。3.根据前述任一权利要求所述的组件，其特征在于保留所述介质的所述装置包括至少一个包含吸附材料的筒，所述吸附材料选自疏水聚苯乙烯树脂、离子交换聚苯乙烯树脂、键合硅树脂或其混合物。4.根据权利要求3所述的组件，其特征在于所述疏水聚苯乙烯树脂选自苯乙烯-甲基丙烯酸酯树脂和共聚物二乙烯基苯-聚苯乙烯树脂。5.根据权利要求3所述的组件，其特征在于所述键合硅树脂选自具有键合相官能团的硅树脂。6.根据权利要求3至5所述的组件，其特征在于所述吸附材料的颗粒大小为35微米至200微米。7.根据权利要求3或4所述的组件，其特征在于所述吸附材料的孔径为50A至3000A。8.根据权利要求3至6中任一权利要求所述的组件，其特征在于所述筒包含孔径为300A并且颗粒大小为35微米至120微米的聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂。9.根据权利要求8所述的组件，其特征在于所述筒包含颗粒大小为75-120微米的聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂。10.根据前述任一权利要求所述的组件，其特征在于保留炎性介质的所述装置包括超过一个筒，每个筒包含被设计为保留一种或多种不同炎性介质的不同吸附材料，每个筒所保留的所述炎性介质^f皮此不同。11.根据权利要求1至9所述的组件，其特征在于所述炎性介质选自VEGF、血管舒緩素、肌血球素、C反应蛋白、细月包因子以及趋化因子，特别是IL1、IL6、IL8、IL12、IL18、肿瘤坏死因子、巨噬细胞炎性蛋白-1、单核细胞趋化蛋白。12.权利要求1至IO所述的组件在制备用于通过选择性吸附性去的血清白蛋白来治疗患有全身炎性相关疾病的患者的药物中的用途。13.具有被设计为允许炎性介质通过的孔径的高渗透性过滤器以及保留所述介质但不保留血清白蛋白的装置在制备用于通过选择性吸中包含的血清白蛋白来治疗患有全身炎性相关疾病的患者的药物中的用途；其中保留所述介质但不保留血清白蛋白的所述装置包括至少一种选自疏水苯乙烯树脂、离子交换聚苯乙烯树脂、键合硅树脂或其混合物的吸附材料；并且其中选择所述具有被设计为允许炎性介质通过的孔径的高渗透性过滤器，使得所述过滤器的筛分系数对于IgM为低于0.4并且对于血清白蛋白为高于0.6。14.根据权利要求11或12的用途，其特征在于所述炎性介质选自VEGF、血管舒緩素、肌血球素、C反应蛋白、细胞因子以及趋化因子，特別是IL1、IL6、IL8、IL12、IL18、肿瘤坏死因子、巨噬细胞炎性蛋白-1、单核细胞趋化蛋白。15.根据权利要求11、12或13所述的用途，其特征在于所述全身炎性相关疾病选自呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、急性呼吸衰竭、重症胰腺炎、肿瘤溶解综合征、骨髓瘤、重症肌无力、脉管炎、-晴紋肌溶解、来自体外循环过程中的冠状动脉旁路移植的全身炎性反应、系统性硬化症、终末期肾病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病肾病。全文摘要描述了用于治疗全身炎性相关疾病的组件，其包括a)高渗透性过滤器，其孔径被设计为允许炎性介质通过，以及b)保留所述介质但不保留血清白蛋白的装置。文档编号A61M1/34GK101657224SQ200880004366公开日2010年2月24日申请日期2008年1月11日优先权日2007年1月12日发明者玛丽·卢·莱登,莫罗·阿提申请人:贝尔科股份责任有限公司