专利名称：：降钙素的口服施用的制作方法降钓素的口服施用
背景技术：
：本发明涉及肽类药物特别是降钓素的口服有效药物組合物、其施用以;^A类中对肽类药物的作用有响应的疾病的治疗。在过去，由于肽类药物的生物利用度太低而不能口月艮施用这些药物，肽类药物的递送通过注射实现。发明概述令人惊奇地，现已发现肽类药物制剂例如降钓素制剂，如包含降钓素和例如口月艮递送物质的制剂，依次地、单独地或同时地与液体例如预定量液体的口服施用，极大地增加了该肽类药物如降钧素的口服吸收和全身生物利用度。还令人惊奇地发现，当在没有食物的情况下施用和/或才mv时，肽类药物制剂例如降钓素制剂，如包含降钩素和例如口服递送物质的制剂，依次地、单独地或同时地与液体例如预定量液体的口服施用，极大地增加了该肽类药物如降钓素的口服吸收和全身生物利用度。发明详述本发明涉及与液体例如水一起施用的药物组合物。本发明进一步涉及以一定的时间间隔在餐前与一定量的液体例如水一起施用的药物组合物。所述药物组合物及其施用方式非常适合于递送肽类药物，如降钾素。因此本发明涉及施用包含肽类药物如降钓素和一种或多种口服递送物质的药物组合物以及一定量的液体的特定方法；和使用所述施用方法治疗对肽类药物如降钓素的作用有响应的疾病的方法。另外，该方法涉及定时施用所述组合物。在一个实施方案中，在一定量的液体中进行口服施用，例如少量独立于食物纟n^的液体。在另一个实施方案中，在没有食物时进行本发明的口服施用，有利地在消耗食物前有短暂间隔，例如在餐前有短暂间隔，以^更提高降钓素的口服生物利用度。本发明的方法增加了肽类药物如降钙素的口服吸收和全身生物利用度。特别地，与没有液体的施用方式相比，与液体(例如少量液体)一起施用增加了(例如极大地增加了)肽类药物(如降4丐素)的口服吸收和全身生物利用度。特别地，与餐前没有液体的施用方式相比，餐前与液体一起施用增加了(例如极大地增加了)肽类药物(如降钩素)的口服吸收和全身生物利用度。特别地，与餐前没有较大量液体的施用方式相比，餐前与少量液体一起施用增加了(例如极大地增加了)肽类药物(如降钓素)的口服吸收和全身生物利用度。特别地，本发明涉及对降钩素的作用有响应的疾病的治疗方法，包括在餐前的一定时间间隔对人类宿主口服施用包含降钾素和口服递送物质的药物组合物以及一定量的液体。对所述肽类药物如降钾素的作用有响应的疾病例如是佩吉特病、高钩血症和骨质疏松。降4丐素商购可得或可通过已知方法合成。所述口服药物组合物可包含治疗有效量的降钓素，特别是选自以下的降钩素鲑鱼降钾素(sCT)、(Asul-7)-鳗鱼降锌素和人降钾素，更特别的是游离或盐形式的鲑鱼降钩素。在一个实施方案中，本发明提供了在消耗食物前向人类宿主口服施用包含肽类药物和一种或多种口服递送物质的药物组合物的方法，其中所述药物组合物与约5mL至约200mL的量的液体一起施用。在一方面，本发明提供了上述的方法，其中在餐前约IO分钟至约120前一次进餐后至少一小时施用所述药物組合物。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中液体是水性液体。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中液体的量在约15和约150mL之间。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中水的量在约25和约100mL之间。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中水的量为约50mL。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中所述药物组合物包含a)口服递送物质，其为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基氨基癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基^J0辛酸，以及b)约0.1-2.5mg肽类药物；其中以重量计的口服递送物质的量(以游离酸的相应量表示)与肽类药物的量之比在约10至约250:1范围内。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中口服递送物质是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基l氨基癸酸的二钠盐或N-(8-[2-羟基苯甲酰基氨基)辛酸的二钠盐，或所述二钠盐的水合物或溶剂合物。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中所述肽类药物是降钾素。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中液体的量为约50mL并且餐前时间为约60分钟并且多肽类药物的量为0.8mg。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中液体的量为约50mL并且餐前时间为约60分钟并且多肽类药物的量为0.6mg。在另一方面，本发明提供了通过施用治疗量的肽类药物来治疗对肽类药物的作用有响应的疾病的方法，其中通过上述的方法进行施用。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中所述疾病是骨质疏松和/或骨关节炎。在另一方面，本发明提供了通过一天两次施用治疗量的肽类药物治疗骨关节炎的上述的方法，其中通过上述的方法进行施用。在另一方面，本发明提供了上述的方法，其中所述施用是在早上进行一次并在晚上进行一次。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物在制备适合口月良施用、用于治疗对肽类药物的作用有响应的疾病的药物中的应用，所述组合物包含肽类药物和一种或多种口服递送物质，并且其中所述组合物与约5mL至约200mL的量的液体一起口服施用，并且其中所述药物组合物在消耗食物前约10分钟至约120分钟的范围内施用。在另一方面，本发明提供了上述的应用，其中所述疾病是骨质疏松或骨关节炎。在另一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含a)包含降钓素和口服递送物质的口服药物组合物，所述口服递送物质为N-(5-氯7jC杨酰基)-8-氨基辛酸二钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基氨基癸酸二钠盐或N-(8-[2-羟基苯甲酰基l^J0辛酸二钠盐，或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；以及b)书面说明，指出与5mL至约200mL量的液体一起服用所述口服药物组合物；或c)书面说明，该说明指出可以在消耗食物前约2小时服用所述口服药物組合物；以及5mL至约200mL的量的液体。本文所用术语"约"指所引用数值的实际数字以及所引用数字或数值上下最多10%以内的范围。本文所用术语"少量"是在约5mL和约200mL之间，例如在约25mL和约100mL之间，如约50mL。本文所用术语"降钩素"可包括天然、合成或重组的人降钾素、鲑鱼降钙素、猪降钓素或鳗鱼降钓素。适当的人口服剂量将例如根据个体的年龄、口服制剂以及所治疗病症的性质和严重性而变化。sCT的人口服剂量通常在0.4mg至2.5mg之间的范围，特别是在0.6mg至1.2mg之间，更特别在0.6mg至0.8mg之间，例如0.6mg、0.7mg或0.8mg，而对患者例如平均约70kg的人类而言尤其为0.8mg。一种有用的口服递送物质是5-CNAC，特别是其二钠盐或7jC合物或溶剂合物，如乙醇溶剂合物。通常地，例如5-CNAC二钠盐的水合物或乙醇溶剂合物含有约一分子的水或乙醇/分子口服递送物质，因此是单水合物或单乙醇溶剂合物。本文所用术语"5-CNAC"指N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸。除非另有指出，与5-CNAC有关的所使用的术语"二钠盐"是指任何形式二钠盐。在U.S.专利号5,773,647中描述了5-CNAC，其内容在此《1入作为参考，并可用其描述的方法制备。WO00/59863中描述了其钠盐和醇溶剂合物和水合物，以及制备它们的方法，其同样在此引入作为参考。WO00/59863的实施例2和7分别涉及5-CNAC二钠盐单水合物和5-CNAC二钠盐单乙醇溶剂合物。在本发明优选的实施方案中，涉及了向人类宿主口服施用包含肽类药物和一种或多种口服递送物质的药物组合物的方法，且其中所述施用在消耗食物之前，其中药物组合物与约5mL至约200mL的量的液体一起施用，且其中药物组合物在消耗食物前约10分钟至约120分钟的范围内施用。药物组合物可进一步包含递送物质，例如5-CNAC、SNAD和SNAC，及其二钠盐和水合物和溶剂合物，例如乙醇溶剂合物。合适的口服递送物质是在U,S.专利号5，773，647和5，866，536，以及国际申请WO00/59863中所描述的那些，其内容在此引入作为参考。其特定实施方案是国际申请WO00/59863中描述二钠盐、单水合物和乙醇溶剂合物，包括它们的制备。所述液体应当是无毒的液体，进一步地是与肽类药物相容的液体，以便不会对所述肽类药物的活性产生不利影响。因此，涉及根据上文的方法，其中所述液体是水。合适的液体是水性液体或溶液，例如水。所述液体可以是任何与药物组合物相容的无毒液体。液体可以是矫味的，并可以是任何普通消费饮料。液体如水的量可以在约5mL至约200mL之间，例如在约15mL至约150mL之间，例如约40mL至约120mL,或在约25mL至100mL之间，如约50mL。如果施用是在餐前不久进行的，施用的短时间间隔至少是餐前10分钟，最多可以是约餐前5小时，例如约2小时，或约20分钟至约90分钟，或约30至70分钟，或约60分钟。施用还优选在餐后至少30分钟、优选至少1小时，例如至少4小时进行。膳食可以是任何标准的膳食，例如在一天的某些时间^UV的食物，如早晨(如在约07.00至约08.00之间)、中午(如在约12.00至约13.00之间)和晚上(如在约18.00至约20.00之间)，例如早餐、午餐和晚餐。优选地，所述组合物在晚餐前的上述时间范围内施用。对治疗骨关节炎或相关疾病而言，所述组合物优选一天两次施用，优选在早餐和晚餐前的上述时间限制内施用。在预定的晚间给药前约1小时可消耗零食。在一个实施方案中，在本发明的施用前没有消耗零食。在另一个实施方案中，在给药前例如在预定的晚间给药前约1小时消耗了零食。在一个实施方案中，本发明涉及通过一天两次施用治疗量的肽类药物治疗骨关节炎的方法，其中与50mL液体在早餐和晚餐前至少30分钟进行施用。优选的肽类药物是降钩素。在一个实施方案中，本发明涉及通过施用治疗量的肽类药物治疗骨质疏木>的方法，其中与50mL液体在晚餐前至少30分钟进行施用。优选的肽类药物是降钾素。因此，本发明的一个特定方面是用包含肽类药物(如降钩素)和口服递送物质的制剂通过向需要其的人类宿主施用所述制剂和一定量的液体来提高和最大化降钓素在人类中口服吸收和全身生物利用度的方法。液体的量应当尽可能地低，但同时足以使患者能吞咽药片。该量例如可在约5至约200mL之间变化。优选的量是在约40至约150mL之间，或在约25mL至约100mL之间。还更优选的量是约50mL。在本发明的一个方面，液体的量在100mL至200mL之间并且餐前时间在15至45分钟之间，例如餐前30分钟。在本发明的另一方面，液体的量在5mL至100mL之间并且餐前时间在40至120分钟之间，例如餐前60分钟。本发明方法的一个有益效果是提高了口服生物利用度。鉴于生物利用度提高，本发明的另一方面涉及在要向有需要的人类宿主口月良施用的包含降钩素和口服递送物质的制剂中降低对治疗效果而言所需的降钩素的量的方法，该方法包括在消耗食物前的短时间间隔、优选餐前约30分钟至约1小时并优选如本文进一步所指示地那样施用所述制剂。制剂中口服递送物质的量相对于降钓素的量取决于递送物质的性质并通常在约IO至约l，OOO:l的范围，优选在约10至约500:1的范围，最优选约10至约250:1。例如，当5-CNAC二钠盐用作口服递送物质时，以重量计的5-CNAC二钠盐的量(以5-CNAC游离酸的相应量表示)与sCT的量之比在约10至约250:1范围，优选约25至约100:1。用于本发明的特定组合物可以是口服药物组合物，其包含a)口月良递送物质，其为5-CNAC、SNAD或SNAC的二钠盐、或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；以及b)约0.1-2.5mg的降钓素；其中以重量计的口月良递送物质的量(以游离酸的相应量表示)与降钧素的量的比在约10至约250:1的范围内。药物组合物可包含5-CNAC二钠盐或其7K合物以及约0.1-2.5mg的sCT，其中以重量计的口服递送物质的量与降钩素的量之比如以上所定义在约10至约200:1的范围内，或约25至约100:1。本发明的一个特定方面涉及药盒，其包含a)包含降钓素和口服递送物质的口服药物组合物，所述口服递送物质为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸二钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]^J^癸酸二钠盐或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]^)辛酸二钠盐，或所述二钠盐的7jc合物或溶剂合物；以及b)书面i兌明，指出与5至约200mL、优选约40至约150mL或还更优选约50mL的量的液体一^J!艮用所述口服药物组合物；或c)书面说明，该说明指出可以在消耗食物前约2小时、有利地约20分钟至约70分钟、优选约30至70分钟、或最优选约60分钟服用所述口服药物组合物；以及5mL至约200mL的量的液体，优选约40mL至约150mL、25mL至100mL，或还更优选约50mL。除了如上所述的书面说明之外，药盒还可包含约0.1-2.5mg的降钓素；其中以重量计的口服递送物质的量(以游离酸的相应量表示)与降钩素的量之比在约10至约250:1的范围内。更优选的是包含5-CNAC二钠盐或其水合物和约0.1-2.5mg的sCT的药盒，其中以重量计的口服递送物质的量与降钩素的量之比如以上所定义在约10至约200:1的范围内。用于口服施用的固体药物组合物的形式可以皿嚢(包括软胶嚢)、片剂、胶嚢形片剂或其他固体口服剂型，所有这些剂型均可按本领域已知的方法制备。优选地，固体药物组合物还含有交联聚维酮和/或聚维酮，有利地是交联聚维酮。交联聚维酮可以是任何交联聚维酮。交联聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮、也称为l-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交联均聚物，其分子量为l，OOO，OOO或更高。商购可得的交联聚维酮包括可购自ISP的PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-lO、PolyplasdoneINF國IO,可购自BASF乂>司的KollidonCI。优选的交联聚雏酮是PolyplasdoneXL。聚维酮为由直链l-乙烯基-2-吡咯烷酮基团组成的合成聚合物，分子量通常在2,500和3，000，000之间。商购可得的聚维酮包括可购自BASF公司的KollidonK-30、KollidonK-90F以及可购自ISP的PlasdoneK-30和PlasdoneK-29/32。交联聚维酮和聚维酮商购可得。或者，可以通过已知方法进行合成。交联聚维酮、聚维酮或其组合在所述组合物中通常以相对于总药物组合物的总重量的0.5-50%(以重量计)的量存在、优选以相对于药物组合物总重量的2-25%、更优选5-20%(以重量计)的量存在。本发明的一个特定方面是用于向人类口服施用sCT的药物组合物，其包含5-CNAC二钠盐、降钓素和交联聚维酮，以游离^示的5-CNAC与sCT的重量比在约10至约200:1的范围内。或者，固体药物组合物可含有交联羧曱基纤维素钠(AC-DI-SOL⑧)和/或胶体二氧化硅(CAB-0-SIL⑧)。此外，降钧素和口JJ良递送物质可以以例如sCT和5-CNAC二钠盐的共冻干混合物的形式使用。所述组合物可以以通常用量另外包含添加剂，包括但不限于pH调节剂、防腐剂、矫味剂、掩味剂、芳香剂、保湿剂、张度剂(tonicifier)、着色剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂如硬脂酸镁，助流剂、助压剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂如微晶纤维素、例如FMC公司提供的AvicdPH102，或其任何组合。其他添加剂可包括磷酸緩冲盐、柠檬酸、乙二醇以及其他分散剂。如果所述组合物预期用于治疗骨质疏松时，该组合物通常每天一次口月良施用，例如晚餐前施用，以全身递送治疗有效量的降钓素。如果所述组合物预期用于治疗骨关节炎时，该组合物通常每天两次口服施用，例如早餐前施用和晚餐前施用，以全身递送治疗有效量的降钓素。如果所述药物组合物预期用于治疗骨质疏爭^时，该组合物优选应当在晚餐前约30至约60分钟与约50至约100mL的量的水一起服用。如果所述组合物预期用于治疗骨关节炎时，该组合物优选应当在早餐和晚餐前约30至约60分钟每天两次地与约50至约100mL的量的水一起服用。本发明的固体药物组合物可通过常规方法制备，例如通过混合活性物质的混合物或各活性物质、递送物质及其他成分，填充入胶嚢，或不填充入胶嚢而加压制成形制成片剂。此外，通过已知方法可形成固体*体，随后进一步加工形成片剂或胶嚢。实施例中给出了通常的药物制剂。在实施例中，5-CNAC表示N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸。当实施例中的成分是其二钠盐时，实际使用的是相应量二钠盐一水合物。实施例中给出的量是无7jC二钠盐的量。通过测定在餐前不同间隔时间及在进餐时与不同量的水一起施用药物后达到的降钩素的血浆浓度来确定降钓素口服吸收和全身生物利用度的增加。通常地，血浆浓度在施用药物后预定的时期测定以便确定最大血浆浓度(Cn^)和以曲线下面积(AUC)确定的吸收总量。实施例本发明的组合物可以根据下列实施例制备。实施例l，片剂将经40目筛预筛的0.52gsCT、经35目筛预筛的120g5-CNAC二钠盐和20gPolyplasdoneXL(交联聚维酮，NF)合并于500mL瓶中并用Turbula混合器以46RPM的速率混合2分钟。向瓶中加入经35目筛预过篩的另外125.4g5-CNAC二钠盐和32.5gAvicelPH102，并以46RPM的速率混合8分钟。向瓶中再加入32.5gAvicd并以46RPM的速率混合5分钟。用35目筛将4.0g硬脂酸镁筛入所述瓶中并以46RPM的速率混合l分钟。用ManestyB3B压片机将最终混合物压制成片剂。片重为约400mg。实施例2，片剂将14g5-CNAC二钠盐和0.56gCAB-O-SIL的混合物经40目筛过筛。将0.3g5-CNAC二钠盐/CAB-O-SIL混合物、经40目筛预过筛的0.028gsCT和经30目筛预过筛的0.56gAC-DI-SOL合并于1夸脱V-混合;M^筒中。将混合物混合两分钟。将约14.3g5-CNAC二钠盐/CAB-O-SIL混合物以几何学方式加入到V-混合才A^/L筒中，并在每次加入(相继加入约0.8、1.7、3.2和8.6g)后混合2分钟。将经40目筛预过篩的12.43gAvicelPH102和0.42g硬脂酸镁加入到V-混合机机筒中并混合5分钟。然后将最终的混合物经40目筛过筛，并用例如ManestyF3压片机压制成片剂。片重为约400mg。实施例3，片剂将经40目筛预过筛的0.1224gsCT、经35目篩预过筛的30g5-CNAC二钠盐和4gAC-DI-SOL置于500mLPyrex⑧瓶中并用Turbula混合机以46RPM的速率混合2分钟。向瓶中加入经35目筛预过筛的另外31.35g5-CNAC二钠盐和15gAvicelPH102并以46RPM的速率混合8分钟。将2gCAB-O-SIL和16.15gAvicel合并，并经18目筛过篩。将CAB-O-SIL/Avicel混合物加至瓶中，并以46RPM的速率混合5分钟。用35目筛将1.5g硬脂酸镁筛入瓶中，并以46RPM的速率混合2分钟。用ManestyB3B压片机将最终混合物压制成片剂。片重为约400mg。实施例4，胶嚢剂将18kg注射用水和0.16kg氢氧化钠NF加入容器中并混合直至溶解。将0.800kg5-CNAC游离^i口入该容器中，并以400-600RPM的速率搅拌最少10分钟。用10N氢氧化钠调节容器中的pH值至约8.5。每加入10N氢氧化钠后将容器搅拌最少10分钟。通过将40g氢氧化钠NF加至100ml注射用水中制备ION氢氧化钠。通过加入注射用水(密度1.016)调节混合溶液的最终重量至20.320kg。将容器以400-600RPM的速率搅拌最少30分钟。使用蠕动泵、硅酮管和DuraPore0.45|iimMPHL膜滤器将混合溶液过滤至另一容器中。通过将13.8g—7jC合裤酸二氢钠USP加至900g注射用水中并用1.0N磷酸溶液调节pH值至4.0来制M酸盐緩冲液。通过将0.96g磷酸NF加至25ml注射用水中来制^^酸溶液。使用注射用水将磷酸盐緩沖液的最终重量调至1007g(密度1.007)并搅拌5分钟。通过将1.6gsCT加至660g磷酸盐緩沖液中来制备緩冲的sCT溶液。用磷酸盐緩沖液将溶液最终重量调至最终重量为806.4g(密度1.008)，并以250RPM或更^l氐的速率混合最少5分钟。将0.800kg緩冲的sCT溶液逐滴加入20kg5-CYAC溶液中，同时以250RPM或更低的速率恒定混合最少5分钟。将约0.75LsCT/5-CNAC溶液装于至不锈钢冻干托盘(30.5x30.5cm)中，4吏最终溶液深度为0.8-0.9cm。用21.75LsCT/5誦CNAC溶液填充约29个托盘。将托盘置入Edwards冷冻干燥机中并根据下述步骤冻干1.当加载托盘并密闭Reeze干燥机时，以1。C/分钟的速率冷却搁板。2.—旦搁板温度达到-45。C，便将搁板温度维持于-45。C最少120分钟。3.将冷凝器冷却至-50。C或更低。4.将腔室抽真空，当维持300微米的真空时，将搁板温度以l。C/分钟的速率升至-30。C。5.搁板温度维持于-30。C达180分钟。6.将腔室压力降至200微米，当维持200微米真空时，将搁板温度以1。C/分钟的速率升至-20。C。7.将搁板温度维持于-20。C达200分钟。8.将搁板温度以1。C/分钟的速率升至-10。C。9.将搁板温度维持于-10。C达360分钟。10.将搁板温度以1。C/分钟的速率升至0。C。11.将搁板温度维持于0。C达720分钟。12.将腔室压力降至100微米，当维持100微米真空时，将搁板温度以1。C/分钟的速率升至+10。C。13.将搁板温度维持于+10。C达540分钟。14.将搁板温度以1。C/分钟的速率升至+25。C。15.将搁板温度维持于+25。C达440分钟。16.释放真空并卸载托盘。将共冻干的sCT/5-CNAC从托盘中移出并于冷冻下保存于聚乙烯和箔袋中。将约400mg共冻干原料填充于胶嚢(M号)中用于施用。类似实施例l制备下列片剂,每片中sCT的量成分0.15mg0.4mg1mg2.5mg鲑鱼降4丐素0.15mg0.4mg1mg2.5mg5-CNAC二钠盐*228mg228mg228mg228mg微晶纤维素，NF147.85mg147.6mg147mg145.5mg(AvicelPH画102)交联聚维酮，NF20mg20mg20mg20mg硬脂酸镁，NF4mg4mg4mg4mg总计400mg400mg400mg400mg*所使用的原料为其量相应于228mg无水5-CNAC二钠盐的5-CNAC二钠盐一水合物，其il:相当于200mg5-CNAC游离酸。^^据下列制备另外的制剂成分每单位组合物[%每单位組合物mg/单位]降財0.160.85-CNAC二钠盐45.6228.0微晶纤维素，粉末48.94244.7交联聚维酮5.025.0Aerosil200PH0.31.5实施例6，片剂类似实施例l制^^有0.5或lmgsCT和其量相应于25、50、100、200和400mg5-CNAC游离酸的5-CNAC二钠盐的片剂。实施例7，临床数据、实验方案在人类个体上测定在相对用餐而言的各种的时间间隔与各种量的水一起施用含sCT和5-CNAC的片剂的效果。进行交叉研究以研究食物影响与水的^UV对0.8mg降钓素的PK和PD性质的影响，其中0.8mg降锏素在餐前10分钟、30分钟或60分钟的给药时间与50mL或200mL7JC—起才仏而施用。匹配的安慰剂与200mL水一起在餐前10分钟、30分钟或60分钟的给药时间施用。研究中用的人数是56名健康的绝经后妇女，年龄在40-70岁。进行部分盲化、随机、单剂量、安慰剂对照的交叉研究。每个受试者随机编为56个预定义序列之一，其中每个序列包括下表中的5种治疗。每个周期之间有最少3天清洗期。结果显示于表IV和V中。表III:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例8，生物学数据，结果计算了第一天六组降钙素-水体积-餐前给药时间组合的sCTC，x和AUC(M几何平均评估值，包括95%置信区间。还对0.8mg口服剂量的降钙素片剂计算了几何平均比值(试验组/参考组)和95%置信区间。表IV:降钓素的吸收_<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上述结果表明与50mL量的水一起口服施用降鈣素片剂产生的C是与200mL量的水一起施用的两到三倍。实施例9，药效学血清CTX-I或CrossLaps(NordicBioscienceDiagnosticsA/S，目录号4CRL4000)是定量评价骨吸收的酶免疫测定，并被FDA批准。其基于两个高度特异性的抗来源于I型胶原C-端肽的EKAHD-P-GGR列的单克隆抗体。天冬氨酸残基(D)是P-异构的。将标准的、对照的或未知的血清样品吸入合适的包净皮链霉抗生物素的各孩"离定孔中，随后应用生物素化的抗体和过氧化酶辄合的抗体的混合物。然后产生了CTX抗原、生物素化的抗体和过氧化酶辄合的抗体间的复合体，所述复合体经由生物素化的抗体结合于链霉抗生物素表面。在室温下进行一步孵育，然后将各孔清空并清洗。加入显色底物并用硫酸停止显色反应。最后测定吸收度。将对于0.8mgSMC021和7jC^仏体积(50或200mL)以及餐前给药时间(IO、30或60分钟)的组合的血清生物标记物CTX-I(通过最低点和AUCm评价)的药效(PD)性质与具有相应的餐前给药时间和200mL水4IU^量的安慰剂的那些作了比较。血清CTX-I;U^原端JI^位，也是骨重吸收标记物。通过ELISA(血清Cross-Laps—步法ELISA;OsteometerBiotech,Herlev，丹麦)评价CTX在血清中的浓度。表V从基线(90%CI)的最低点。/。变化50mL水，SMC021(SMC)餐前10分钟-79.9(-81.9，-78.0)餐前30分钟-82.6(-84.6，-80.7)餐前60分钟-83.4(-85.3，-81.4)200mL水，SMC021(SMC)餐前10分钟-75.3(-77.2，-73.3)餐前30分钟-77.1(-79.1，-75,2)餐前60分钟-77.2(-79.1，-75.3)200mL水，安慰剂(PBO)餐前10分钟-57.6(-61.2，-54.0)餐前30分钟-59.4(-63.1,-55.8)餐前60分钟-56.9(-60.6，-53.3)这些结果表明与50mL量的水一起施用SMC021的口JJ良片相比与200mL的量施用使CTX-I减少到更低的最低点。权利要求1.在消耗食物前向人类宿主口服施用包含肽类药物和一种或多种口服递送物质的药物组合物的方法，其中药物组合物与约5mL至约200mL的量的液体一起施用。2.根据权利要求1的方法，其中药物组合物在餐前约10分钟至约120分钟的范围内、但在前一次进餐后至少一小时施用。3.根据权利要求1或2的方法，其中液体是水性液体。4.根据权利要求1、2或3任意一项的方法，其中液体的量在约15和约150mL之间。5.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中水的量在约25和约100mL之间。6.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中水的量为约50mL。7.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述药物组合物包含a)口服递送物质，其为N-(S-氯水杨酰基)-S-氨基辛酸、N-(10-P-羟基苯甲酰基氨基癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]M)辛酸，以及b)约0.1-2.5mg肽类药物；其中以重量计的以游离酸的相应量表示的口服递送物质的量与肽类药物的量之比在约10至约250:1范围内。8.根据权利要求7的方法，其中口服递送物质是1\-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸二钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基氨基癸酸二钠盐或N-(8-[2-羟基苯甲酰基^JO辛酸二钠盐，或所述二钠盐的7jC合物或溶剂合物。9.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中肽类药物是降钓素。10.根据前a利要求中任意一项的方法，其中液体的量为约50mL并且餐前时间为约60分钟并且多肽类药物的量为0.8mg。11.通过施用治疗量的肽类药物以治疗对肽类药物的作用有相应的疾病的方法，其中所述施用是通过前述权利要求中任意一项的方法进行的。12.根据权利要求ll的方法，其中疾病是骨质疏松和/或骨关节炎。13.通过每天两次施用治疗量的肽类药物治疗骨关节炎的方法，其中所述施用是通过前述权利要求中任意一项的方法进行的。14.根据权利要求13的方法，其中施用是早晨一次和晚上一次来进行的。15.通过每天两次施用治疗量的肽类药物治疗骨关节炎的方法，其中施用是与50mL液体在早餐和晚餐前至少30分钟进行的。16.根据权利要求15的方法，其中肽类药物是降钩素。17.通过施用治疗量的肽类药物治疗骨质疏^^的方法，其中施用是与50mL液体在晚餐前至少30分钟进行的。18.根据权利要求17的方法，其中肽类药物是降钩素。19.药物组合物在制备适于口服施用、用于治疗对肽类药物的作用有响应的疾病的药物中的应用，所述组合物包含肽类药物和一种或多种口服递送物质，且其中所述组合物与约5mL至约200mL的量的液体一起口服施用，且其中药物组合物在消耗食物前约10分钟至约120分钟的范围内施用。20.根据权利要求15的应用，其中疾病是骨质疏松或骨关节炎。21.药盒，包含a)包含降钩素和口服递送物质的口服药物组合物，所述口服递送物质为N-(5-氯水杨酰基)-8-絲辛酸二钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]絲癸酸二钠盐或N-(8-2-羟基苯甲酰基l4J^辛酸二钠盐，或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；以及b)书面说明，指出与5至约200mL的量的液体一起服用所述口服药物组合物；或c)书面说明，该说明指出可以在消耗食物前约2小时服用所述口服药物组合物；以及5至约200mL的量的液体。全文摘要本发明涉及施用包含肽类药物如降钙素和一种或多种口服递送物质的药物组合物以及一定量的液体的方法，以及采用所述施用方法以高降钙素的口服生物利用度来治疗对肽类药物如降钙素的作用有响应的疾病的方法。本发明的方法增加肽类药物如降钙素的口服吸收和全身生物利用度。文档编号A61K9/00GK101621991SQ200880006790公开日2010年1月6日申请日期2008年2月29日优先权日2007年3月2日发明者Y·乔希申请人:诺瓦提斯公司