专利名称：：他克莫司的调节释放剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及调节释放他克莫司剂型，其展现出生物利用度改善和药代动力学个体间变化性减小。
背景技术：
：他克莫司(tacrolimus)，被称为FK-506,是筑波山链球菌属(&re/^omycwm^"6ae似/j)产生的大环内酯免疫抑制剂。他克莫司可用于各种剂型，例如胶囊、注射剂和膏剂。传统的胶囊剂型是作为Progra严商业销售的，并被批准用于在接受同种异体肝、肾或心脏移植的患者中预防器官排斥。口服的他克莫司在胃肠道的吸收不完全和可变。他克莫司的绝对生物利用度在成年肾移植患者中通常为17±10%(N=26)，在成年肝移植患者中通常为22±6%(N=17)，在成年心脏移植患者中通常为23土9。/o(N-ll)和在健康志愿者中通常为18±5%(N=16)。已经观察到，吸收受存在的食物的影响。他克莫司吸收的速度和程度在禁食条件下最大。食物的存在和组成降低了他克莫司的吸收速度和程度。剂量为0.5mg、lmg或5mg的方案是可用的，并且日剂量分成两份，每12小时给药。他克莫司的药代动力学特征在个体之中变化很大。它经历了相当的肝肠首过效应。他克莫司是细胞色素p450(CYP3A)的底物，因为这种差的代谢作用，它的生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。因此，他克莫司的清除，表示为总体清除率，个体间变化从0.041至0.36L.h".(体重kg)"。因为这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的全血浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。每天一次的延迟释放口服胶囊剂型可用的剂量0.5mg、lmg和5mg，作为Advagraf②商业销售，并被指定用于预防肾、肝或心脏同种异体移植成年接受者的移植排斥。标签指出了治疗要求有资格和配备胜任的人员进行仔细的监测；它的给药量应该主要基于在血液水平监测协助下，临床评定每个患者个体的排斥和耐受性。患者从Prograi改用Advagra^)之后，仍然是需要监测他克莫司的谷水平，并在必要时进行剂量调整，以保持类似的全身暴露，要紧记在开始Advagmf⑧剂量方案后，可能要花几天来达到稳态。在以l:l(mg:mg)总日剂量基础上，从Prograf⑧(每天两次)转为Advagrai(每天一次)的稳定患者中，对Advagraf⑧的他克莫司的全身暴露(AUQ).24)比Prograf⑧的低大约10%。美国专利6,440,458、美国专利6,576,259和美国专利6,884,433涉及包含大环内酯类他克莫司的持续释放制剂，其中根据日本药典第13版的2号溶出试验(桨法，50rpm)，在pH调节至4.5的0.005°/。水性羟丙基纤维素测试溶液中测量，他克莫司或其水合物最大量的63.2%溶解需要的时间(丁63.2%)是0.7至15小时。美国申请公布2006/0287352涉及包含他克莫司的调节释放组合物，当利用USP桨法和使用0.1NHC1作为溶出介质进行体外溶出试验时，其在0.5小时内释放的活性成分小于20Q/。w/w。调节释放组合物可以是肠溶包衣的和/或可以包括他克莫司在亲水性或水溶性介质中的固态分散体或固态溶液；和/或可以包括他克莫司在两亲性或疏水性介质以及任选的一种或多种释放调节剂中的固态分散体或固态溶液。上述'352申请的他克莫司的调节释放剂型将他克莫司的释放延迟到十二指肠的远部，因此减少了药物相关的胃肠副作用和在胃肠道近端部分中比较高的代谢程度(CYP3A4介导的代谢)，但是治疗应用受限于无法提供任何快速生效。美国专利6,569,463描述了包含基质和囊封包衣的固体载体形式的药物组合物，其中囊封包衣包含治疗有效量的疏水性药物活性成分、有效增溶量的至少一种亲水性表面活性剂和选自亲脂性表面活性剂、甘油三酯及其组合的亲脂性添加剂的混合物，其中所述有效增溶量的至少一种亲水性表面活性剂是部分或完全溶解囊封包衣中的药物活性成分的有效量。根据该专利，药物活性成分的固体载体在提高疏水性药物的体内性能方面，提供了超过己知微粉化药物、乳剂或增溶制剂的潜在优势。上面提到，他克莫司治疗的各种顾虑是代谢彻底、吸收不完全和可变、生物利用度低、食物影响以及副作用。口服给药后，监测和保持患者的他克莫司全血浓度对避免排斥、毒性和改善顺应性是必要的，因为他克莫司的血液谷浓度上升增加了不良事件的发生率。由于在任何终生治疗方案中不顺应的概率，改善顺应性是重要的。对于提供器官移植中对这种免疫抑制剂更有效和顺应的治疗，有着明确的需要。发明概述本发明涉及他克莫司调节释放剂型，其通过所提供的剂型消除了他克莫司在所述剂型通过细胞色素p450系统(CYP3A)的代谢区域时释放的方式，解决了用他克莫司治疗时的大多数问题。他克莫司的调节释放剂型包括即释组分和至少一种调节释放组分，其释放所述药物的方式使得它呈现出减少代谢和改善生物利用度。生物利用度改善可以使得治疗剂量降低，并还可以降低或消除食物影响，致使患者顺应性提高。此外，峰谷比率(波动)显著减少，与现在市上可买到的产品相比，提供了释放特性变化较小的模式。图l示出了本发明的表l中描述的组合物E的溶出图。图2示出了表1和表2中分别描述的组合物E和J的体内数据(实图3示出了表2描述的组合物K的体内数据。发明的具体说明本发明的各种方面提供了一一1.他克莫司的剂型，由于其制剂特征避免了细胞色素P450代谢，并同时提供初始药物脉冲以达到快速发动作用，和在以后的时间提供脉冲来提供峰值血浆浓度并保持谷浓度以降低移植器官的排斥风险。2.他克莫司的剂型，其在运用中立即释放他克莫司的第一个量并在预定的时间间隔之后释放他克莫司的第二个量。3.能够以双峰或多峰方式释放的他克莫司剂型，其中他克莫司的第一个量立即释放，而他克莫司的一个或多个追加量各自在相应的时间间隔以后释放，提供追加的药物释放脉冲。4.他克莫司每天一次的调节释放剂型，具有代谢减少和生物利用度改善。5.他克莫司的调节释放剂型，波动降低。6.他克莫司的调节释放剂型，具有等于或类似于通过连续给药而施用两种即释剂型所达到的C24水平。以上方面是通过经口服给药释放两种或更多种量的他克莫司调节释放剂型实现的，其中他克莫司的第一个量基本上立即释放，然后的时间间隔期间基本上没有他克莫司的量从所述剂型释放，在这以后释放他克莫司的第二个量。追加量是在追加时间间隔之后释放的。因此，他克莫司的调节释放剂型含有至少两个剂量单位，一个剂量单位是即释剂量单位和第二个剂量单位是延迟释放剂量单位，致使他克莫司的第一个量存在于即释剂量单位中，而他克莫司的第二个量存在于延迟释放剂量单位中。他克莫司的第一个量以所述剂型中他克莫司总量的大约10%w/w至大约70%w/w的量存在，而他克莫司的第二个量以他克莫司总量的大约30%w/w至大约90%w/w的量存在。所述剂型可以含有超过一个的延迟释放剂量单位。一方面，本发明的他克莫司调节释放剂型在0-2小时内，从即释剂量单位基本上立即释放第一个量的他克莫司，然后是大约1-10小时的时间间隔，在此期间，基本上没有他克莫司的量从所述剂型释放，这之后释放他克莫司的第二个量，其中所述第二个量从延迟释放剂量单位中，立即释放例如在0-2小时内立即释放，或在从其于延迟释放剂量单位开始释放后经大约2-12小时的时期释放。本发明的另一个方面，他克莫司的调节释放剂型呈现出下列的至少一项(a)体外释放模式，其中当以pH改变方法测试时，总体药物的0-50%在2.0小时内释放；4小时后释放药物的20-60%并且8小时后释放不少于总体药物的70%，和(b)体内模式，其中5mg他克莫司单剂口服给药之后，Q在大约6ng/ml至18ng/ml内，和/或<:24在大约3ng/ml至20ng/ml内。本发明的又一个方面，他克莫司的调节释放剂型呈现出下列的至少一项(a)体外释放模式，其中通过pH改变方法测试时，总体药物的0-50°/。在2.0小时内释放；4小时后释放20-60%的药物和8小时后释放不少于总体药物的70%，和(b)体内血浆模式，其中单剂口服给药后，峰谷比率从大约6.5至1.5，优选从大约3.0至1.5。本发明的又一个方面，他克莫司的调节释放剂型呈现出下列的至少一项(a)体外释放模式，其中通过pH改变方法测试时，总体药物的0-50%在2.0小时内释放；4小时后释放20-60%的药物和8小时后释放不少于总体药物的70°/。，和(b)体内血浆模式，其中外推的稳态波动比在此描述的可买到的产品减少了大约40%至70%，表明药代动力学变化性降低。本发明的另一个方面，他克莫司的调节释放剂型包括(i)即释剂量单位和(ii)一个或多个延迟释放剂量单位，其中所述剂型当使用pH改变方法，在lI型USP仪器中以75卬m测试时，呈现出的溶出模式基本上相当于超过20%的他克莫司在0.5小时内释放；4小时后，20-60%的他克莫司释放；和8小时后，不少于70°/。的他克莫司释放。要理解，本发明不局限于在此公开的具体系统、加工步骤和材料，因为所属
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的专业人员可以对这些进行修改。还要理解，在此使用的术语只是为了描述具体的方面，而不是打算进行限制，因为本发明的范围仅由权利要求及其等效体限定。必须要注意，用于说明书和权利要求书中，不带量词的单数形式包括复数指代物，除非上下文明确地另有表示。因此，例如，使用术语"活性剂"包括指代一种或多种活性剂。在此公开和在本发明的组合物和方法中使用时，术语"他克莫司"包括他克莫司、任何其可药用的盐和任何其结合物、衍生物、复合物、前体药物及其天然和合成的类似物、溶剂化物或脱水物。在本发明环境下使用术语"药物"或"活性成分"是指包括在此提到的形式的他克莫司。他克莫司的无定形的形式、晶体、多晶形体或任何其它形式，也包括在此。就本发明的组合物或包衣材料或用于任何背景而言，术语"调节释放"，用在这里是指释放不是立即释放，而是采取包括控释、持续释放、定时释放、减速释放、延长释放、程控释放、脉动释放、爆发释放和延迟释放。术语"立即"或"基本上立即"用在这里是指药物在施用的0至2小时内释放，"预定的时间间隔"用在这里是指药物从一个剂量单位投送和药物从另一个剂量单位后续投送之间的时间。本发明提供了他克莫司的调节释放剂型，包含至少两个剂量单位至少一个即释剂量单位和至少一个延迟释放剂量单位，致使组合物提供脉冲式的他克莫司释放。用在这里，术语"脉冲式释放"是指任何脉冲式释放系统，其以"脉冲"释放药物，其中单个剂型在施用至哺乳动物后，基本上立即提供他克莫司的第一个量，然后是"基本上不释放"的预定时间间隔，这之后立即或者经一段时期释放他克莫司的第二个量。所述剂型提供哺乳动物的生物利用度提高、显著降低代谢、降低药代动力学变化性，并提供患者每天一次他克莫司治疗的顺应性。在某些方面，调节释放剂型可以包括一个即释剂量单位和两个或更多延迟释放剂量单位，以两个或更多个脉冲递送药物。在此描述的术语"剂量单位"包括装入胶囊或小袋或者压縮成片的珠子、颗粒、丸粒、微粒或者迷你片，各剂量单位在不同的时间间隔，包括"基本不释放"预定时间间隔，释放他克莫司的量，各个量基本相同或不同，并提供总的推荐日剂量。术语"基本不释放"定义为药物从剂型释放的范围为总剂量的大约0%至大约10%。术语"剂型"(或可互换地称为"组合物")包涵药物以此施用于哺乳动物的最终形式，除了其它，其包括药片、胶囊和袋剂。用于本发明背景的哺乳动物是指"人类"。用于本文环境中的通过"pH改变法"溶出，是指在pH1.2进行溶出2小时，然后在pH4.5下进行1小时，在pH6.8下进行1至3小时，并进一步在pH7.4.下进行溶出。术语"固态分散体"用在这里是指，分散或吸附在载体和/或惰性材料中的药物或活性成分，通常为细微粒分散体。载体或惰性材料选自珠子、空白丸芯(non-pareilseeds)、颗粒、丸粒、微粒和粉末与包心片。术语"大约"对于组合物而言可以意味着加上或减去最多20%的范围，优选最多10%，更优选最多5%。该术语特别是对于生物学体系或过程可以意味着在数值的一定数量级以内，优选5-倍以内，更优选2-倍以内。在特定值记载于本申请和权利要求中时，除非另有说明，术语"大约"是指在本领域普通技术人员测定的特定值的容许误差范围以内。术语"生物利用度"表示药物施用后在作用位置可利用的速度和程度，"cmax"用在这里是指他克莫司剂型施用至哺乳动物所达到的最大血浆浓度(它可以被认为与"峰水平"同义')。"Cmin"用在这里是指他克莫司剂型施用到哺乳动物上所达到的最低血浆浓度(它可以被认为与"谷水平")同义。"C24"水平是指剂型施用后24小时时的血浆浓度，其有时与用在这里的Q^相同。"Tm^"是指施用剂型后达到最大血浆浓度的时间。"TV，和"T2"在使用时是表示施用剂型后达到第一峰最高浓度的时间和达到第二峰最高浓度的时间，其中所述两个峰值不同。"稳态波动"或"波动(Flux)"表示为Fhix=[Cmax-Cmin)/Cavg]*100%;其中Cavg=AUQ).T/T，其中T是24小时。波动减少％表明药代动力学变化性降低。"峰谷比率"=cmax/c24。可买到的即释产品或在此描述的即释产品是Progmf,可买到的延迟释放产品或在此描述的延迟释放产品是Advagraf。治疗药物监测，特别是免疫抑制剂治疗，在预计所述药物的疗效和安全参数中发挥重要的作用。虽然不是所有的药物都需要药物监测，但对符合下列特征的药物是有必要的治疗窗窄，患者间和/或患者内药代动力学变化性高，和不顺应风险显著。他克莫司是符合所有以上特征大多数的这类药物之一。研究人员发现，他克莫司的全血谷浓度(C24或C,)在评价他克莫司治疗的疗效中发挥重要的作用。C4和/或Cn^时的血浓度决定了他克莫司的毒性水平。要紧记，他克莫司的调节释放剂型已经开发出，其提供每天一次治疗所具有的c24水平与通过连续施用两个或更多个他克莫司剂量获得的基本相似，C24水平为可买到的延迟释放产品的至少大约1.3倍、至少大约1.5倍、至少大约1.8倍。在某些方面，C24值范围从大约3.0ng/ml到大约20ng/ml，优选3.0ng/ml至大约10ng/ml。所述剂型还呈现出AUQ)^f/可买到的即释产品的AUCo.w值为至少大约0.9至大约3.0以上；优选大约1.0大约2.0以上，所述AUC值是在相似条件之下测定，本发明剂型的值与在此描述的可买到的即释产品获得的值的比率。决定产品变化性和安全性的峰谷比率，在此描述的可买到的即释产品是大约3.5至4.5，可买到的延迟释放产品是大约3.5至5.5，和本发明的优选组合物是大约1.5至3.0,表明本发明的组合物变化性减少。在某些组合物中，发现峰谷比率相似。证明药代动力学变化性的另一个参数是稳态波动或％波动值，其中波动减少表明减少，对于本发明的调节释放剂型，该值减少了在此描述的可买到的产品的大约40%至70%。此外，在此描述的本发明的调节释放剂型当口服施用时，提供了延长的时间段，在此期间血浆浓度保持在治疗窗之内，致使副作用减少。在某些方面，恒定血浆浓度或在Cmax的至少30%以上和Cmax的70%以上之间的血浆浓度保持至少大约2-20小时、优选保持至少大约4-10小时的时间段。剂型显示出的Cmax比可买到的即释产品(Prograf⑧)的Cn^减少了大约80%，优选大约70%，更优选大约50%或更加优选大约40%。C则x值至多大约40ng/ml，或至多大约20ng/ml，或至多大约10ng/ml。在某些方面，剂型可以每个剂型含有0.5mg至10mg的他克莫司。在本发明的实施例中，剂型含有5mg他克莫司。本发明的剂型还提供了曲线下数据面积的变化系数(CV)，其明显低于可买到的即释产品并低于在此描述的可买到的延迟释放产品。本发明包括，各剂量单位释放他克莫司的量可以迅速(即"快速释放"，最多2小时)，或所述释放可以延长至一定时间段(即"延长释放"，从其释放时间起超过大约2小时至大约12小时)。因此，所述剂型可以快速释放量和/或延长释放量的组合进行制造。例如，它可以是两个快速释放剂量单位的组合，或三个快速释放剂量单位的组合，或第一个快速释放和第二个延长释放剂量单位的组合，或第一个延长释放和第二个快速释放剂量单位的组合，或第一个快速释放和两个或更多个延长释放剂量单位的组合，两个或更多个延长释放剂量单位的组合等等。施用时，所述剂型按照所需的脉冲式分布，释放他克莫司量。在吸收上，根据制剂，这可以产生任何在体内是脉冲或连续的类型。脉冲式释放模式将明显降低或避免CYP3A4代谢他克莫司，提高其生物利用度，降低有效剂量和减少副作用。生物利用度，AUC(曲线下面积)增加，将减少涉及药物吸收的之内和之间变化性，因此提供了减小的变异系数或减小的药代动力学个体间变化性。要理解，所述剂型当每日一次口服施用时，它以两个或更多个脉冲或峰释放药物，其中在某些方面，当第一个峰的消除相和第二个峰的吸收开始之间有充分的滞后时间时，观察到两个不同的峰，而在某些其它方面，当第二个峰的吸收相开始得比第一个峰的消除完成要早，则可能没有两个不同的峰，峰可以合并成一个峰。如果观察到两个或更多个不同的峰，将表示达到第一峰最大浓度的时间，丁2将表示达到第二峰最大浓度的时间，依此类推。在某些方面，口服给药后，^范围从大约0.1至5小时，优选从大约0.5至3.5小时，和T2范围从大约3至10小时，优选从大约4至8小时。因此，包含至少两个剂量单位的本发明他克莫司调节释放剂型是致使在某些方面，第一个剂量单位的T,为大约0.1至5小时，优选大约0.5至3.5小时，而第二个剂量单位的Tm^为大约3至IO小时，优选大约4至8小时。在后续剂量单位的情况下，后续剂量单位的T目x范围为给药时间的大约5至16小时。本发明的剂型17以上段落描述的脉冲式释放模式是由在此描述的他克莫司调节释放剂型提供的。本发明提供了他克莫司的调节释放剂型，包含至少两个剂量单位，其中至少一个剂量单位是即释剂量单位和至少第二个剂量单位是延迟释放剂量单位，其中所述即释剂量单位包含他克莫司和任选的一种或多种赋形剂，和所述至少一个延迟释放剂量单位包含他克莫司和延迟释放材料以及任选的一种或多种赋形剂。本发明的一方面，他克莫司的调节释放剂型是包含至少两个含有药物的"剂量单位"的胶囊，其中胶囊内的各剂量单位提供不同的药物释放模式，就是即释和延迟释放。延迟释放剂量单位的控制是由剂量单位上的聚合物包衣实现的。每个剂量单位可以包括多个装入胶囊的含有药物的珠子、丸粒、颗粒、微粒或迷你片。珠子、微胶囊和丸粒可以互换使用，并具有大约0.1至2mm乃至从0.3至1.5mm的直径；微粒或颗粒可以是任何合适的大小与形状，直径范围为大约1微米至大约0.3mm;和迷你片具有1.5至4mm乃至2至4mm的直径。包含药物的珠子可以通过向惰性材料/载体施加药物来生产，例如涂有药物的惰性糖珠，或通过建造包含药物和一种或多种本
技术领域：
已知的赋形剂或聚合物的"芯"来生产。包含药物的"颗粒"和"微粒"包括可以包含或可以不包含一种或多种附加的赋形剂或聚合体的药物微粒。与包含药物的珠子相反，包含药物的颗粒和药物微粒不含惰性载体。颗粒一般包含药物微粒并需要进一步加工，小于颗粒的微粒一般不进一步加工。虽然珠子、颗粒和微粒可以是配制成提供立即释放，但珠子和颗粒一般用于提供延迟释放。在胶囊剂型的另一个方面，每个剂量单位可以包含压縮或模制片，其中胶囊内的每个片可以提供不同的药物释放模式。另一个方面，剂型是包含"剂量单位"的片剂，每个提供不同的药物释放，即立即释放和延迟释放，其中所述剂量单位压紧成单个片剂或它们表现出为整体，但是其片段分离，例如多层片剂。例如，使用本
技术领域：
已知的传统制片手段，包含药物的微粒、颗粒或珠子可以压縮在一起成为单个片剂或多层片剂。在另一个方面，剂型是包衣片剂或镶嵌片剂，包括含药的内芯和至少一个包围内芯的含药层，其中含药的外层包含立即释放量，含药内芯包括含有延迟释放量的基质聚合物或聚合体包衣，对于两个或更多个延迟释放量而言，内芯和外层之间插入的层含有在基本没有药物释放的预定时间间隔后释放的各种延迟释放量。在又一方面，剂型是单或多层的渗透性剂型，对其的说明是所属
技术领域：
的专业人员所公知的。在另一个方面，本发明的剂型可以是液体组合物的形式，其中第一个量的他克莫司，单独或与赋形剂结合，溶解和/或分散在可药用的介质中，形成立即释放脉冲；和第二个量的他克莫司或其可药用的盐也以颗粒、微粒、珠子或丸粒的形式分散在所述介质中，形成延迟投放脉冲。本领域技术人员将会理解，并如相关文本和文献中所述，对于制备提供多种药物释放模式的含药的片、珠子、颗粒或微粒，有许多方法可用。这样的方法包括但是不限于下列将药物放置在合适的基质内；用合适的聚合物、赋形剂和溶剂混合药物；和蒸发溶剂形成沉淀物或分散体，用适当的包衣材料包被药物或含药组合物，一般虽然不必要掺入聚合材料；用适当的亲水性和/或亲脂性表面活性剂或添加剂混合或包被药物或含药组合物；用可药用的载体或聚合物将药物造粒，然后挤出和滚圆，并用合适的复合剂形成药物复合物。(a)即释剂量单位所述剂型的即释剂量单位包括珠子形式的他克莫司连同传统的药物赋形剂(珠子这里是指空白丸芯，例如糖、淀粉、乳糖或其它这样的珠子，用药物作为基质或药物包被在珠子上)。形成即释含药珠子的优选方法包括下述步骤(a)将他克莫司连同亲水性和/或亲脂性表面活性剂或其它添加剂包括亲脂性添加剂一起，溶解在合适的溶剂中，获得透明的溶液/悬浮液；(b)用步骤(a)中获得的溶液/悬浮液包被空白丸芯；和(C)任选用成膜剂包被所述珠子。表面活性剂包括至少一种亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或其组合。HLB值较低的表面活性剂性质上是亲脂性的，而HLB值更高的表面活性剂被认为性质上是亲水性的。亲水性表面活性剂可以选自阴离子、阳离子、两性离子或和一般不可应用HLB标度的非离子型表面活性剂。通常，亲脂性表面活性剂将具有小于大约10的HLB值。亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂的混合物也在发明的范畴内。特定亲水性或亲脂性表面活性剂或其组合的量和选择将是所属
技术领域：
的专业人员了解的，能够用于本发明的剂型。合适的表面活性剂包括但是不局限于聚乙氧基化脂肪酸，聚乙二醇脂肪酸二酯，聚乙二醇脂肪酸一和二酯混合物，聚乙二醇甘油脂肪酸酯，醇-油酯交换产物，聚甘油化的脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇酯-甘油酯的混合物，一和二甘油酸酯，甾醇和甾醇衍生物，聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇垸基醚，糖酯，聚乙二醇垸基酚，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，山梨糖醇酐脂肪酸酯，低级醇脂肪酸酯和离子型表面活性剂。离子型表面活性剂包括脂肪酸盐(辛酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，十二垸基硫酸钠月桂酸钠，棕榈酸钠等等)，胆盐(胆酸钠，甘氨胆酸钠等等)，磷脂(蛋/大豆卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂酰甘油)，磷酸酯(脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸(phospphoicacid)或酸酐的酯化产物)，羧化物(硬脂基富马酸钠，一、二甘油的柠檬酸酯)，硫酸酯和磺酸酯(牛磺酸酰基酯，垸基甘油基醚磺酸酯，辛基磺基琥珀酸酯二钠)。阳离子表面活性剂包括但不限于十六垸基三溴化铵，癸基三甲基溴化铵，垸基吡啶鑰盐，甜菜碱，月桂基甜菜碱(laurylbeanie)聚氧乙烯-15椰油胺。优选，所述表面活性剂选自PEG4-100单月桂酸酯，PEG4-100单油酸酯，PEG4-100单硬脂酸酯，PEG4-二油酸酯，PEG8二月桂酸酯，PEG12二硬脂酸酯，PEG4-150单、二月桂酸酯，PEG20甘油基酯，PEG35蓖麻油，氢化蓖麻油例如PEG40氢化蓖麻油、PEG5氢化蓖麻油、PEG9氢化蓖麻油，PEG6花生油，PEG20玉米甘油酯，聚甘油基-2-硬脂酸酯，聚甘油基-2-油酸酯，聚甘油基-10月桂酸酯，聚2-二油酸甘油酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇单月桂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单亚油酸酯，月桂酸甘油酯，二硬脂精，PEG24胆固醇醚solulan，PEG-20山梨糖醇酐单油酸酯，PEG-20山梨糖醇酐月桂酸酯，PE-2油醚，PEG-9月桂基醚，蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，泊洛沙姆，山梨糖醇酐单棕榈酸酯，山梨糖醇酐单油酸酯，和十二烷基硫酸钠。用于本发明的亲脂性添加剂包括亲脂性表面活性剂或甘油三酯。甘油三酯是那些加入或不加入适当的添加剂在环境室温下固化者，或那些与特定的表面活性剂和/或活性成分组合在室温下固化者。分馏甘油三酯、改性甘油三酯、合成甘油三酯和甘油三酯的混合物也在本发明范畴内。可被用于本发明的甘油三酯的例子包括杏仁油，蓖麻油，可可脂，椰子油，玉米油，葡萄籽油，花生油，亚麻籽油，橄榄油，棕榈油，花生油，罂粟籽油，菜籽油，婆罗双树脂(salfat)，芝麻油，鲨鱼肝油，大豆油，向日葵油，烟草籽油，小麦胚芽油，氢化蓖麻油，氢化椰子油，氢化植物油，三癸酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三油酸甘油酯，甘油基1,2-辛酸酯-3-亚油酸酯，甘油基l,2-癸酸酯-3-硬脂酸酯，甘油基1,3-棕榈酸酯-2-丁酸酯。优选的甘油三酯包括植物油，鱼油，动物脂肪，氢化植物油，部分氢化的植物油，中链和长链甘油三酯，和结构化甘油三酯。含有少量到中等量甘的油三酯的几种商业表面活性剂，通常是甘油三酯起始材料在例如酯交换反应中不完全反应的结果，也在本发明以适于为本发明的组合物提供全部或部分甘油三酯组分。这样含有甘油三酯的表面活性剂的例子包括表面活性齐!J家族Gelucires(Gattefosse)、Maisines(Gattefosse)禾卩lmwitors(HUls)的一些成员。这些组合物的具体例子是Gelucire44/14(饱和的聚二醇化(polyglycolized)甘油酯)；Gelucire50/13(饱和的聚二醇化甘油酯)；Gelucire53/10(饱和的聚二醇化甘油酯)；Gelucire33/01(C8-C18饱和脂肪酸的半合成甘油三酯)；Gelucire39/01(半合成甘油酯)；其它Geucires，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等;Maisine35-1(亚油酸甘油酯)；禾口Imwitor742(辛酸/癸酸甘油酯)。具有显著甘油三酯含量的还有的其它商业表面活性剂为本领域技术人员所知。优选的亲水性表面活性剂是维生素ETPGS和亲脂性表面活性剂是甘油单油酸酯或丙二醇单月桂酸酯。维生素ETPGS是天然来源维生素E的水溶性形式。它通过用聚乙二醇1000酯化结晶的d-a-生育酚琥珀酸酯的酸基团而制备。维生素ETPGS很稳定并且在正常情况下不水解。维生素ETPGS用于提高难以吸收的脂溶性药物的生物利用度。甘油单油酸酯(作为peceol销售)是甘油-酯、主要是甘油单油酸酯与量可变的甘油二酯和甘油三酯一起的混合物。其通过将主要由油酸的甘油三酯组成的植物油进行甘油解、或通过用植物或动物来源的油酸酯化甘油而获得。它的HLB值为3到4。丙二醇单月桂酸酯(作为Lauroglycol90②和LauroglycolFCC⑧销售)是丙二醇一和二-月桂酸酯的混合物，二者都具有4到5之间的低HLB值，并用于制剂以提高可溶性差的药物的生物利用度。亲水性和亲脂性表面活性剂或亲脂性添加剂优选以剂型总重量的大约0.5重量％至大约40重量％的范围内使用，并更优选大约1重量％至大约20重量％的范围。在另一个优选的方面，即释剂量单位如下制备在合适的溶剂中，将他克莫司和合适的聚合物或水溶性载体以及任选的其它赋形剂一起混合，和或者(i)在颗粒、粉末、珠子或丸粒，上包被或吸收这种溶液，其可以任选用成膜材料包被，或者(ii)蒸发溶剂至获得干燥的混合物，其可以进一步进行尺寸减小以制备固态分散体。这样获得的他克莫司的固态分散体或者细粒也可以通过本
技术领域：
公知的任何其它技术制备。然后可以将珠子装入胶囊或者小袋以包含在所述剂型中。在另一个方面，即释剂量单位是片剂形式(例如装入胶囊的迷你片)，并通过在压片机中使用本
技术领域：
已知的直接掺合、湿法造粒或干法造粒工艺，压縮含药掺合物例如颗粒掺合物而制备。因此，所述即释剂量单位是他克莫司在水溶性载体中的固态分散体，所述载体包被或吸附在选自珠子、空白丸芯、颗粒、丸粒、微粒和包芯片上。有用水溶性载体或聚合物包括但是不限于，聚乙二醇，聚氧乙烯氧化物，伯洛沙姆，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚-S-己内酯，聚二醇化的甘油酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物，纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，果胶，环糊精，半乳甘露聚糖，藻酸酯，角叉菜酸酯，黄原胶和其混合物，优选水溶性载体是HPMC。HPMC或羟丙甲纤维素(methocel;methocelE6PremiumLV)是甲基纤维素的丙二醇醚。MethocelE6PremiumLV的2%水溶液的典型粘度值在20°C是6mPas。当用于所述剂型中，他克莫司与水溶性载体的重量比在大约2:1至大约1:10范围内，优选从大约1:1至大约1:4。可用于溶解药物的溶剂、载体和赋形剂包括丙酮，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，以及两种或更多种的混合物。(b)延迟释放的剂量单位本发明的延迟释放剂量单位可以通过进一步包被如上用延迟释放材料制备的药物或含药珠子颗粒、丸粒、微粒或片而制备。延迟释放材料选自可生物蚀解的聚合物，水溶性或水不溶性聚合物，酶可降解和/或pH依赖性聚合物，包括肠溶材料。包衣重量、包衣材料的类型或相对量可以由本领域技术人员通过评价用不同量的各种包衣材料制备的片剂、珠子和颗粒各自的释放模式，很容易测定。因此，延迟释放剂量单位是他克莫司在水溶性载体中的固态分散体，所述载体包被或吸附在选自珠子、空白丸芯、颗粒、丸粒、微粒和包芯片的惰性材料上，所述惰性材料进一步用肠溶包衣材料包被。因此，根据本发明的调节释放剂型以脉冲方式释放他克莫司，并提供延长的他克莫司治疗作用。一方面他克莫司的调节释放剂型包括至少两个剂量单位，其中至少一个剂量单位是即释剂量单位，和至少第二个剂量单位是延迟释放剂量单位，其中所述即释剂量单位包含他克莫司或其类似物或盐和任选的一种或多种赋形剂，而所述至少一个延迟释放剂量单位包含他克莫司或其类似物或盐和包衣以及任选的一种或多种赋形剂，其中所述包衣是肠溶包衣或pH依赖性包衣。合适的肠溶包衣选自纤维素聚合物，丙烯酸聚合物和共聚物，乙烯基聚合物和共聚物以及酶可降解的聚合物或其混合物，基于马来酸的聚合物和共聚物，聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，虫胶，纤维素酯，醋酞纤维素和乙基纤维素。可用于本发明的肠溶包衣材料的更多例子包括，聚丙烯酰胺，邻苯二甲酸酯衍生物例如碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯包括淀粉酶乙酸邻苯二甲酸酯，醋酞纤维素，乙酸对苯二甲酸纤维素，乙酸间苯二酸纤维素，其它邻苯二甲酸纤维素酯，邻苯二甲酸纤维素醚，乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP),邻苯二甲酸甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯，醋酞纤维素钠，淀粉酸式邻苯二甲酸酯；其它化合物的邻苯二甲酸酯，包括聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP);其它纤维素衍生物，包括乙酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素、乙酸偏苯三酸(trimelliate)纤维素，藻酸酯；卡波姆；聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS);苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯(styene)和马来酸共聚物；虫胶，淀粉乙醇酸酯；波拉克林(polacrylin);乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物和其混合物；特别是聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)。在优选的方面，包衣材料是聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)7:3:1，被称为EudragitFS30D。包衣还可以是pH不依赖性包衣、水溶性或水可混溶的包衣和水不溶性或疏水性包衣；合适的材料选自乙基纤维素，乙酸纤维素，硝酸纤维素，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素的纤维素衍生物，泊洛沙姆，聚乙烯硬脂酸酯，聚-s-己内酯，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基吡咯垸酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚甲基丙烯酸聚合物和聚乙烯醇，聚环氧乙烷和其混合物。延迟释放剂量单位用是延迟释放材料的包衣材料包被，增重为所述剂量包衣之前重量的直至最多40%，直至最多20%，直至最多10%。在另一个方面，延迟释放剂量单位可以通过用合适的延迟释放材料以基质形式混合或分散他克莫司来配制，所述延迟释放材料是基质形式，选自水可混溶的聚合物、水不溶性聚合物、基于丙烯酸的和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯垸酮和乙基纤维素、油和油性材料、胶、取代或未取代的烃、脂肪酸、月旨肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物质、植物油和蜡。合适的延迟释放材料选自在此描述的纤维素、纤维素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、和乙烯基的聚合物或共聚物，或酶可降解的聚合物或共聚物。这些材料对提供延迟释放基质特别有用。用作基质材料的脂肪族化合物包括但是不限于脂质，蜡(例如巴西棕榈蜡)和三硬酯酸甘油酯。活性成分与基质材料混合后，混合物可以配制成颗粒丸粒、珠子、微粒或压縮成片。优选的实现延迟释放的合适包衣材料或基质材料包括但是不限于，纤维素聚合物例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，乙酸纤维素，醋酞纤维素，乙酸偏苯三酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选从丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯禾口/或甲基丙烯酸乙酯形成的，及其他商品名为Eudragit的可买到的甲基丙烯酸树脂(RohmPharma;Westerstadt，德国)，包括EudragitL30D-55和LlOO-55(在pH5.5以上可溶)、EudragitL-100(在pH6.0以上可溶)、EudragitS(在pH7.0以上可溶，是高度酯化的结果)和EudragitsNE、RL、FS30D以及RS(具有不同程度渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物、和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解的聚合物例如偶氮聚合物果胶、脱乙酰壳多糖、阿拉伯半乳糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、半乳甘露聚糖、木聚糖和瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶和剌梧桐树胶；虫胶。不同包衣材料的组合也可以使用。使用不同聚合物的多层包衣也可以应用。防止治疗剂在胃pH中释放的延迟释放材料的量和种类可以由所属
技术领域：
的专业人员确定。本发明中，延迟释放材料可以在剂量单位的大约l%w/w至大约50%w/w范围内。成膜聚合物即释和/或延迟释放剂量单位用选自水溶性或水不溶性聚合物、天然、半合成或合成多糖的成膜材料包被。用于本发明的这些成膜材料包括但是不局限于水溶性或水不溶性聚合物例如纤维素衍生物，丙烯酸聚合物或共聚物，乙烯基聚合物及其他高分子聚合物衍生物或合成聚合物例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯基吡咯垸酮、聚维酮乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或其组合，其它天然的、半合成的或合成的多糖例如藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂-琼脂、阿拉伯胶(gumarabicum)、瓜尔胶、黄原胶、淀粉、果胶例如羧甲基戊基果胶钠、几丁质衍生物例如脱乙酰壳多糖、多聚果糖、菊粉；聚丙烯酸和其盐。优选的成膜聚合物是聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯垸酮，乙烯基吡硌垸酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟烷基纤维素例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。成膜材料的种类和量由所属
技术领域：
的专业人员确定。成膜材料能够以剂型的大约1%至大约30%w/w的范围包被。在某些方面，即释和延迟释放剂量单位二者用成膜聚合物包被。为了产生延迟释放的作用，延迟释放剂量单位进一步用延迟释放材料包被。包衣是通过各种方法例如传统的包衣锅、无空气喷涂技术、流化床包衣和/或压力涂覆进行的。含有溶液、成膜材料和延迟释放材料的他克莫司包衣层可以任选包含适当的赋形剂改善包衣层的性能，这样的成分包括但是不限于填料、增塑剂、抗粘着剂、颜料、着色剂、粘合剂、稳定剂、增溶剂、孔形成剂、或
技术领域：
中已知的任何其它可药用赋形剂，单独或以其组合使用。应该理解，用于本组合物的某些赋形剂能够用于一种以上的目的。使用的典型增塑剂的例子包括但是不限于，苯二甲酸酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，柠檬酸酯，柠檬酸丁酯，乙酰拧檬酸三乙酯，单甘油酯，三醋精，癸二酸二丁酯和聚乙二醇。其它赋形剂可以包含在本发明剂型中的其它赋形剂或添加剂是填料，稀释剂，粘合剂，崩解剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，缓冲剂，防腐剂，吸收增强剂，芯吸剂，助流剂，润滑剂等等。稀释剂，又名填料，通常起载体的作用和增加药物组合物的体积，以便实际大小为制造例如压縮的片剂和形成珠子或颗粒而设。合适的稀释剂包括例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，微晶纤维素，粉末纤维素，干淀粉，水解淀粉，预胶凝淀粉，磷酸二钙，硫酸钙和二氧化钛。粘合剂用于给体系赋予粘聚性质，以确保其完整。合适的例子包括淀粉，预胶凝淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，乙基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，衍生的纤维素例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，聚乙二醇和蜡，天然的和合成的胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠和维格姆(veegum)。崩解剂用于给药后促进体系崩解。合适的例子包括淀粉，淀粉羟基乙酸钠，卡波伯，各种纤维素，羧甲基纤维素钠，粘土，胶例如琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶，和交联聚合物例如交联PVP和交联羧甲基纤维素。润滑剂防止粘结和促进体系的顺利制造。合适的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸和其可药用的碱金属盐，硬脂酸钙，硬脂酸钠，Cab-O-Sil，Syloid，聚乙二醇，月桂基硫酸镁，硬脂酰富马酸钠，植物油和滑石。吸收增强剂帮助增加活性剂分子通过胃肠粘膜吸收和改善它们的生物利用度。可以使用的吸收增强剂属于的类别例如细胞被膜扰乱化合物，溶剂，甾族清洁剂，胆盐，螯合剂，表面活性剂，非表面活性剂，脂肪酸等等。例子包括螯合剂例如EDTA,柠檬酸，水杨酸钠；表面活性剂例如月桂基硫酸钠，苯扎氯铵，聚氧乙烯，23-月桂基醚；胆盐例如去氧胆酸钠，甘氨胆酸钠，牛磺胆酸钠；脂肪酸例如油酸，癸酸，月桂酸；非表面活性剂例如环状尿素，环糊精；和其他，例如聚山梨酸酯，抑肽酶，氮酮，烷基糖苷，脱乙酰壳多糖，薄荷醇，葡聚糖硫酸酯等等。在某些方面，本发明的调节释放剂型包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约1.0%w/w和大约40.0%w/w之间的亲水性表面活性剂；(c)大约0.1%w/w和大约30.0。/ow/w之间的亲脂性的添加剂；和(d)大约1.0。/ow/w和大约30%w/w之间的延迟释放材料。在某些其它方面，本发明的调节释放剂型包含(a)大约0.05%w/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约1.0%w/w和大约40.0%w/w之间的亲水性表面活性剂；(c)大约0.1%w/w和大约30.0%w/w之间的亲脂性添加剂；(d)任选的大约0.01。/。w/w和大约10.0。/ow/w之间的亲水聚合物；(e)大约1.0。/。w/w和大约30。/。w/w之间的延迟释放材料和(f)大约1.0。/ow/w和大约卯.0。/ow/w之间的其它赋形剂。在某些方面，本发明的调节释放剂型包含(a)大约0.05Mw/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约1.0%w/w和大约40.0%w/w之间的维生素ETPGS;(c)大约0.1%w/w和大约30.0%w/w之间的亲脂性添加剂，选自甘油单油酸酯或丙二醇单月桂酸酯；(d)任选的大约0.01%w/w和大约10.0%w/w之间的羟丙基甲基纤维素；(e)大约1.0%w/w和大约30%w/w之间的延迟释放材料，选自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物；和(f)大约1.0。/。w/w和大约90.0°/。w/w的其它赋形剂。在某些方面，本发明的调节释放剂型包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约0.01%w/w和大约50.0%w/w之间的水溶性载体；禾口(c)大约1.0%w/w和大约30%w/w之间的延迟释放材料。在某些其它方面，本发明的调节释放剂型包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0°/。w/w之间的他克莫司；(b)大约0.01%w/w和大约50.0%w/w之间的水溶性载体；(c)大约0.01%w/w和大约20.0%w/w之间的表面活性剂；(d)大约1.0。/。w/w和大约30。/。w/w之间的延迟释放材料和(e)大约1.0Ww/w和大约30.0y。w/w之间的其它赋形剂。在某些方面，本发明的调节释放剂型包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0°/。w/w之间的他克莫司；(b)大约0.01%w/w和大约50.0%w/w之间的羟丙基甲基纤维素；和(c)大约0.01%w/w和大约20.0。/ow/w之间的表面活性剂，选自月桂基硫酸钠或磺基丁二酸钠二辛酯；(e)大约1.0%w/w和大约30%w/w之间的延迟释放材料选自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物,.和(f)大约1.0Q/ow/w和大约30.0%w/w之间的其它赋形剂。制备他克莫司调节释放剂型的方法包括下述步骤a)配制第一个量的他克莫司任选和一种或多种赋形剂，形成即释剂量单位；b)配制第二个量的他克莫司与延迟释放材料，形成延迟释放剂量单位；c)任选配制第三个量的他克莫司与延迟释放材料，形成第二个延迟释放剂量单位；和d)将所有的剂量单位结合在一起，形成本发明的剂型。实施例下列非限制性实施例举例说明了本发明的方面，并且不应该解释为限制本发明的范围。所述发明方法的任何改变都在本发明的内涵或范围之内。实施例1按照本发明，制备含有即释组分和释放改良组分的剂型。步骤包括在合适的溶剂(异丙醇)中溶解亲水性表面活性剂(维生素ETPGS)、他克莫司和亲脂性表面活性剂(甘油单油酸酯)，并用空白丸芯包衣。这些获得的丸粒被分成两个部分，使用合适的包衣装备，形成即释剂量单位的一个部分，被进一步用成膜聚合物溶液包被，形成延迟释放剂量单位的第二个部分，使用表1所给的组成用肠溶材料包被。对应于它们所需量的即释和延迟释放组分的丸粒然后被装入胶囊。一些制剂中，形成延迟释放剂量单位的组合物第二个部分可以在肠溶包衣之前，用薄膜包衣组合物包被。表l:基于亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂混合物的他克莫司组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>实施例2按照本发明，制备含有即释组分和释放改良组分的剂型。步骤包括在合适的溶剂(乙醇，二氯甲垸或其混合物))中溶解亲水性表面活性剂(月桂基硫酸钠，磺基丁二酸钠二辛酯)、他克莫司、水溶性载体和其它赋形剂，获得透明溶液。以上获得的溶液包被在空白丸芯上。这些获得的丸粒被分成两个部分，使用合适的包衣装备，形成即释剂量单位的一个部分，被进一步用成膜聚合物溶液包被，形成延迟释放剂量单位的第二个部分，使用表3所给的组成，用肠溶材料包被。对应于它们所需量的即释和延迟释放组分的丸粒然后被装入胶囊。一些制剂中，形成延迟释放剂量单位的剂型的第二个部分可以在肠溶包衣之前，用薄膜包衣包被。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>实施例3:药代动力学研究(a)研究在小组健康人类志愿者中设计，评价单剂口服给药本发明的他克莫司组合物E和J(每天一剂，5mg)的药代动力学模式；分别检验产品的和T2，并把它与参比产品(R)，可买到的传统即释产品Prograf(2.5mg,每天给药两次)相比较。研究设计开放标记、随机、禁食、单剂药代动力学研究。健康的人类志愿者在给药之前禁食过夜。个体志愿者用250ml水服用制剂。收集给药前和预定时间间隔后(给药后0.5，1.0，1.5，2.0，4.0,8.0，9.0，10.0，11.0，12.0，12.5,13.0，13.5，14.0，16.0，20.0，22.0,24.0，36.0小时)的血样。研究期间志愿者给予标准饮食。使用经验证的分析方法进行血浆分析，测定药代动力学参数，即Cmax、Tmax、C4,C24,AUCQ.t和AUCo.inf，数据示于表5。表5:他克莫司组合物单剂给药的药代动力学数据比较<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*注意组合物E和J是本发明他克莫司每天一次的调节释放剂型，在实施例l和2中分别描述。可以看出，AUCo^fTVR值为1.55和TVR值为1.53，表明测试组合物的生物利用度高。测试和参照产品的(:24值相当。(b)在分开的人类交叉研究中，30名禁食的健康志愿者用本发明的测试产品(T)，5mg他克莫司组合物K一次给药；并与(i)参比物(Ri)，可买到的即释产品Prograf,2.5mg剂量，每日两次，和(ii)参比物(R2)，可买到的延迟释放产品Advagraf,5mg剂量，每天一次，比较药代动力学模式。药代动力学评定类似于在以上(a)中的描述，数据示于下表6。表6:他克莫司组合物单剂给药的药代动力学数据比较<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>从以上数据可见，本发明的释放改良组合物每天给药一次，就AUQ).t和AUC。^f而言，与一天给药两次的可买到的即释产品是生物等效的，T/Ri值为大约1.0，并且好于同样每天给药一次的可买到的延迟释放产品，根据AUCo—t(T/R4)的相对生物利用度(T/R2)为115%。测试组合物的C24值与可买到的即释产品相当，并比可买到的延迟释放产品好1.5倍。对Rj古算的稳态波动或。/。波动值为33.42±9.21，R2为26.47±7.32，而测试组合物T为13.75±5.43。以上提供的实施例不意味着是排他的。对于本领域技术人员而言本发明的许多其它变化是明显的，并被认为在所附权利要求的范围内。权利要求1.他克莫司的调节释放剂型，其经口服给药后释放两个或更多个量的他克莫司，其中他克莫司的第一个量基本上立即释放，然后的一段时间间隔期间基本上没有他克莫司的量从所述剂型释放，这之后释放他克莫司的第二个量，并且其中所述剂型进一步任选包含追加量的他克莫司。2.根据权利要求1的他克莫司调节释放剂型，其中他克莫司的第一个量存在于即释剂量单位中，并且他克莫司的第二个量存在于延迟释放剂量单位中。3.根据权利要求2的他克莫司调节释放剂型，其中他克莫司的第—个量的存在量为他克莫司总量的大约10n/。w/w至大约70%w/w，并且他克莫司的第二个量的存在量为他克莫司总量的大约30%w/w至大约90%w/w。4.根据权利要求1的他克莫司调节释放剂型，其中他克莫司的第一个量基本上在0-2小时内立即释放，然后是大约1-10小时的时间间隔，在此期间，基本上没有他克莫司的量从所述剂型释放，这之后释放他克莫司的第二个量，其中所述第二个量在0-2小时内立即释放或从释放时间起经大约2-12小时的时间期限释放。5.他克莫司的调节释放剂型，包含(i)即释剂量单位和(ii)一个或多个延迟释放剂量单位，其中所述剂型当在USPII型仪器中使用pH改变法测试时，显示出的溶出模式基本上对应于超过20%的他克莫司在0.5小时内释放；4小时后释放20-60°/。的他克莫司；和8小时后释放不少于70%的他克莫司。6.他克莫司的调节释放剂型，包含至少两个剂量单位，其中至少一个剂量单位是即释剂量单位和至少第二个剂量单位是延迟释放剂量单位，其中所述即释剂量单位包含他克莫司和任选的一种或多种赋形齐廿，并且所述至少一个延迟释放剂量单位包含他克莫司、延迟释放材料和任选的一种或多种赋形剂。7.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中延迟释放材料选自包被到延迟释放剂量单位上的肠溶性、水溶性和水不溶性材料。8.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中即释剂量单位是他克莫司在水溶性载体中的固态分散体，所述载体包被或吸附在选自珠子、空白丸芯、颗粒、丸粒、微粒和包芯片的惰性材料上。9.根据权利要求8的他克莫司调节释放剂型，其中所述水溶性载体选自聚乙二醇，聚氧乙烯氧化物，伯洛沙姆，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚-s-己内酯，聚乙二醇化的甘油酯，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物，纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，果胶，环糊精，半乳甘露聚糖，藻酸酯，角叉菜酸酯，黄原胶和其混合物，优选HPMC。10.根据权利要求8的他克莫司调节释放剂型，其中他克莫司与水溶性载体的重量比在大约2:1至大约1:10的范围内。11.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中即释剂量单位包含至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性添加剂。12.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中延迟释放剂量单位是他克莫司在包被或吸附于惰性材料上的水溶性载体中的固态分散体，所述惰性材料选自珠子、空白丸芯、颗粒、丸粒、微粒和包芯片，所述惰性材料进一步用肠溶包衣材料包被。13.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中即释剂量单位、一个或多个延迟释放剂量单位或二者用选自水溶性或水不溶性聚合物和天然、半合成或合成多糖的成膜材料包被。14.根据权利要求7的他克莫司调节释放剂型，其中肠溶包衣材料选自纤维素聚合物，丙烯酸聚合物和共聚物，乙烯基聚合物和共聚物以及酶可降解的聚合物或其混合物，基于马来酸的聚合物和共聚物，聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，虫胶纤维素酯，醋酞纤维素和乙基纤维素。15.根据权利要求7的他克莫司调节释放剂型，其中肠溶包衣材料选自聚丙烯酰胺，邻苯二甲酸酯衍生物例如碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯，包括淀粉酶乙酸邻苯二甲酸酯，醋酞纤维素，乙酸对苯二甲酸纤维素，乙酸间苯二酸纤维素，其它邻苯二甲酸纤维素酯，邻苯二甲酸纤维素醚，乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，邻苯二甲酸甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯，醋酞纤维素钠，淀粉酸式邻苯二甲酸酯；其它化合物的邻苯二甲酸酯，包括聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP);其它纤维素衍生物，包括乙酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素，藻酸酯；卡波姆；聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS);苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯和马来酸共聚物；虫胶，淀粉乙醇酸酯；波拉克林；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)和其混合物。16.根据权利要求7的他克莫司调节释放剂型，其中水溶性的和水不溶性材料选自乙基纤维素，乙酸纤维素，硝酸纤维素，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素的纤维素衍生物，泊洛沙姆，聚乙烯硬脂酸酯，聚-S-己内酯，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚甲基丙烯酸聚合物和聚乙烯醇，聚环氧乙烷和其混合物。17.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中延迟释放材料是基质的形式并选自水可混溶的聚合物、水不溶性聚合物、基于丙烯酸的和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯垸酮和乙基纤维素、油和油性材料、胶、取代或未取代的烃、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物质、植物油和蜡。18.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中赋形剂选自填料、稀释剂、粘合剂、润滑剂和溶剂。19.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，是固体口服单位剂型，包含颗粒、丸粒、珠子或迷你片形式的至少一个即释剂量单位和至少一个延迟释放剂量单位。20.根据权利要求19的他克莫司调节释放剂型，其中固体口服单位剂型是片剂、胶囊或袋剂。21.制备权利要求6的他克莫司调节释放剂型的方法，包含如下步骤a.配制第一个量的他克莫司，任选与一种或多种赋形剂一起，形成即释剂量单位；b.配制第二个量的他克莫司与延迟释放材料，形成延迟释放剂量单位；c.任选配制第三个量的他克莫司与延迟释放材料，形成第二个延迟释放剂量单位；和d.将所有的剂量单位结合在一起，形成权利要求1的剂型。22.根据权利要求1的他克莫司调节释放剂型，其中所述剂型显示下述的至少一项(a)体外释放模式，其中通过pH改变方法测试时，总体药物的0-50%在2.0小时内释放；4小时后释放20-60°/。的药物和8小时后释放不少于总体药物的70%，和(b)体内血浆模式，其中单剂口服给药后的峰谷比率为大约6.5至1.5。23.根据权利要求1的他克莫司调节释放剂型，当每天一次口服给药时，提供的AUC().inf/每天给药两次的即释产品的AUC().inf为大约0.9至大约3.0，优选大约l.O至大约2.0。24.根据权利要求1的他克莫司调节释放剂型，其提供24小时时的血浆浓度(C24)基本上与即释产品的(C24)相似，并且是延迟释放产品的至少大约1.3倍、至少大约1.5倍、至少大约1.8倍。25.根据权利要求1的他克莫司调节释放剂型，其中所述剂型显示出下面的至少一项(a)体外释放模式，其中通过pH改变方法测试时，总体药物的0-50%在2.0小时内释放；4小时后释放20-60%的药物和8小时后释放不少于总体药物的70%，和(b)体内血浆模式，其中稳态波动(Flux)比即释产品或延迟释放产品减少大约40%至70%。26.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，其中第一个剂量单位的丁^范围范围从大约0.1至5小时，和第二个剂量单位的Tmax范围从大约3至IO小时。27.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约1.0%w/w和大约40.0%w/w之间的亲水性表面活性剂；(c)大约0.1%w/w和大约30.0%w/w之间的亲脂性添加剂；和(d)大约1.0°/ow/w和大约30^w/w之间的延迟释放材料。28.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约0.01。/。w/w和大约50.0。/。w/w之间的水溶性载体；禾口(c)大约1.0。/。w/w和大约30%w/w之间的延迟释放材料。29.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，包含(a)大约0.05。/。w/w和大约50.0。/。w/w之间的他克莫司；(b)大约1.0。/。w/w和大约40.0%w/w之间的维生素ETPGS;(c)大约0.1%w/w和大约30.0%w/w之间的亲脂性添加剂，选自甘油单油酸酯或丙二醇单月桂酸酯；(d)任选的大约0.01%w/w和大约10.0%w/w之间的羟丙基甲基纤维素；(e)大约1.0%w/w和大约30%w/w之间的延迟释放材料，选自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物；和(f)大约1.0%w/w和大约卯.0。/ow/w之间的其它赋形剂。30.根据权利要求6的他克莫司调节释放剂型，包含剂型总重量的(a)大约0.05%w/w和大约50.0%w/w之间的他克莫司；(b)大约0.01%w/w和大约50.0%w/w之间的羟丙基甲基纤维素；和(c)大约0.01%w/w和大约20.0%w/w之间的表面活性剂，选自月桂基硫酸钠或磺基丁二酸钠二辛酯；(e)大约1.0%w/w和大约30。/。w/w之间的延迟释放材料，选自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物；和(f)大约1.0°/ow/w和大约30.0%w/w之间的其它赋形剂。全文摘要本发明提供在口服给药后释放他克莫司的两个或更多个量的他克莫司调节释放剂型，他克莫司的第一个量基本上在0-2小时内立即释放，然后是大约1-10小时的时间间隔，在此期间，基本上没有他克莫司的量从所述剂型释放，这之后释放他克莫司的第二个量，其中所述第二个量从延迟释放剂量单位中或者例如在0-2小时内立即释放、或者从延迟释放剂量单位开始释放起经大约2-12小时的时间期限释放。剂型可以进一步包含追加量的他克莫司以提供追加的他克莫司脉冲。所述他克莫司的剂型呈现出超过现有他克莫司组合物的生物利用度改善和波动降低。还描述了制备所述剂型的方法。文档编号A61K31/4738GK101652141SQ200880010774公开日2010年2月17日申请日期2008年3月25日优先权日2007年3月29日发明者塞尔伯吉特·辛格,拉杰什·贾殷,沙瓦南德·珀思利,阿马尔吉特·辛格申请人:万能药生物有限公司