药物载体的制作方法

专利名称：药物载体的制作方法
技术领域：
本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学及医学领域的组合物 及方法。特别地，本文所公开的实施方式涉及将活性剂递送至细胞的组合物和方法，并涉及 该组合物治疗和减轻特征为纤维化的疾病和病症的用途。相关技术描述纤维化或体内过度纤维结缔组织的发展与多数疾病和病症有关，例如肝纤维化、 胰纤维化、声带瘢痕和各种形式的癌症。已经尝试各种方法来抑制器官或组织的纤维化。一种方法是抑制一种或多种星状 细胞的活化，其中这类细胞活化的特征是细胞外基质(ECM)生成的增多。其他方法可以涉 及抑制胶原蛋白的生成，例如促进胶原蛋白的降解或控制胶原蛋白的代谢。然而，靶向需要 抑制纤维化的特定器官或组织可能是困难的。发明概述本文所述的一些实施方式涉及可以包含阳离子聚合物载体的治疗组合物；与该阳 离子聚合物载体操作地相关联的靶向剂，其中该靶向剂包括类视黄醇；以及与该阳离子聚 合物载体操作地相关联的治疗剂，其中该治疗剂在被递送至靶器官或靶组织时表现出治疗 活性，并且其中所述治疗活性选自抑制靶器官或靶组织内的纤维化和抑制靶器官或靶组织 内癌细胞的生长。一些实施方式涉及本文所述的治疗组合物，该治疗组合物还包含选自药物可接受 的赋形剂和稀释剂中的至少一种。一些实施方式提供了用于治疗至少部分地特征为异常纤维化的疾病状态的方法， 该方法包括向需要本文所述的治疗组合物的个体给予治疗有效量的本文所述的治疗组合 物。其他实施方式提供了本文所述的治疗组合物用于治疗至少部分地特征为异常纤 维化的疾病状态的用途。
仍然其他实施方式提供用于治疗至少部分地特征为异常纤维化的疾病状态的本 文所述的治疗组合物。这些及其他实施方式在下文中有更详细地描述。附图简述

图1示出制备修饰的视黄醇的反应方案。图2示出制备包含聚-L-赖氨酸和视黄酸的阳离子聚合物载体的反应方案。图3示出制备包含支化聚乙烯亚胺(polyethylenimine)和修饰的视黄醇化合物 的阳离子聚合物载体的反应方案。图4示出SiRNA进入原代肝星状细胞的细胞摄取。 图5是柱状图，其显示用单独的siRNA、水溶性可降解交联阳离子聚合物+siRNA或 者水溶性可降解交联阳离子聚合物+视黄醇+siRNA处理后，原代肝星状细胞(HSC)的细胞 存活力。图6是柱状图，其显示用单独的siRNA、阳离子聚合物+siRNA或者阳离子聚合物+ 视黄醇+siRNA处理后，热休克蛋白(HSP-47)mRNA的相对百分比。图7和8是柱状图，其显示用阳离子聚合物或者阳离子聚合物+siRNA处理后，热 休克蛋白(HSP-47)mRNA的相对百分比。图9示出LD50确定的结果。图10示出溶血测定的结果。发明详述除非另外说明，本文所用的所有技术和科学的术语与本领域普通技术人员之一通 常理解的意义相同。本文所引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物以引用的方式全 部并入本文。在对本文的术语有多种定义的情况下，除非另有规定，否则采用本章节中那些定义。本文所用的术语“阳离子聚合物载体”是指可以与一种或多种试剂操作地相关联 的带有正电荷的聚合物(例如，均聚物或共聚物)。阳离子聚合物载体促进一种或多种与其 操作地相关联的试剂从身体的一部分运送至靶细胞或靶组织和/或进入靶细胞或靶组织。 本领域技术人员将理解，在确定聚合物载体的电荷时，任何与该聚合物载体操作地相关联 的靶向剂和/或治疗剂不被认为是阳离子聚合物载体的一部分。换言之，在确定聚合物载 体带正电荷时，任何与该聚合物载体操作地相关联的靶向剂和/或治疗剂所带的任何电荷 都被忽略。“微粒”是指在所有维度上，大小为约IOOnm至约IOOOnm的颗粒。微粒可以具有任 何形状和任何形态。“纳米颗粒”是指在所有维度上，大小为约IOOnm至约Inm的颗粒。纳米颗粒可以 具有任何形状和任何形态。纳米颗粒的实例包括纳米粉末、纳米簇、纳米晶体、纳米球、纳米 纤维和纳米管。术语“靶向剂”是指对特定的靶器官或靶组织表现出选择性的化合物。靶向剂能 够指导与其操作地相关联的组合物到达特定的靶器官或靶组织。靶向剂可以与至少一种阳 离子聚合物载体和/或其他试剂操作地相关联。“视黄醇”是由以头-尾相接的方式连接的四个类异戊二烯单元组成的化合物类型Φ Wj^W ,JALG. P. Moss,"Biochemical Nomenclature andRelated Documents ( 统命名及相关文件)，”2nd Ed(第二版).Portland Press,pp. 247-251(1992). “维生素 A，， 是定性地表现出视黄醇生物活性的类视黄醇的通用描述符。如本文所用的，类视黄醇是指 天然和合成的类视黄醇，其包括第一代、第二代和第三代类视黄醇。天然存在的类视黄醇的 实例包括但不限于(1) 11"顺式_视黄醛、(2)全反式视黄醇、(3)棕榈酸视黄酯、(4)全反 式视黄酸和(5)13-顺式视黄酸。此外，术语“类视黄醇”包括视黄醇、视黄醛和视黄酸。术语“治疗”是指疾病或疾病状态的任何不期望的病征或症状的任何程度的减轻、 预防或抑制。这些不期望的病征可以包括使个体的良好状态或外观的整体感觉恶化的那些 病征。这个术语并非必须意味着疾病或疾病状态的完全治愈或消失。“治疗剂”是指在以治 疗有效量向哺乳动物给药时，向该哺乳动物提供治疗益处的化合物。本文中，治疗剂可以指 药物。本领域技术人员应当理解，术语“治疗剂”并不限于得到监管机构批准的药物。“治 疗剂”可以与至少一种脂质体载体和/或其他试剂操作地相关联。“纤维化”在本文中以其普通含义使用，并且指在器官或组织中，作为修复或反应 过程的一部分的纤维瘢痕样结缔组织的发展。“异常纤维化”是指在器官或组织中，纤维瘢 痕样结缔组织发展到损害该器官或组织的功能的程度。如本文所用的，“连接物(linker) ”和“连接基团”是指一个或多个原子，其将一种 化学部分连接到另一种化学部分。连接基团的实例包括相对低分子量的基团，如酰胺、酯、 碳酸酯和醚；以及较高分子量的连接基团，如聚乙二醇(PEG)。当至少两个分子是“操作地相关联”时，这表示分子之间存在电子相互作用。这类 相互作用可以采取化学键的形式，其包括但不限于共价键、极性共价键、离子键、静电缔合、 配位共价键、芳香键、氢键、偶极或范德华相互作用。本领域的普通技术人员理解，这些相互 作用的相对强度可以变化很大。如本文所用的，“Cm至Cn”，其中“m”和“η”为整数，是指烷基、烯基或炔基中的碳原 子数目或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基(heteroalicyclyl)的环中 的碳原子数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳 基的环或杂脂环基的环可以含有“m”至“η”个碳原子，包括“m”和“η”个碳原子。因此，例 如"C1至C4烷基”是指含有1至4个碳的所有烷基，S卩，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH (CH3)-和(CH3) 3C-。如果对于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔 基、芳基、杂芳基或杂脂环基，没有指明“m”和“n”，则采用这些定义中所述的最大范围。如本文所用的，“烷基”是指直链或支链烃链的完全饱和(不含双键或三键)的烃 基。该烷基可以具有1至50个碳原子(当诸如“1至50”的数值范围在本文中出现时，其 指给定范围内的每个整数；例如，“1至50个碳原子”表示烷基由1个碳原子、2个碳原子、 3个碳原子等，高达并包括50个碳原子组成，尽管本发明的定义也涵盖了没有指定数值范 围的术语“烷基”的情况)。烷基也可以是具有1至30个碳原子的中等大小的烷基。烷基 也可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为"C1-C4烷基”或类似 的指定。仅作为示例，"C1-C4烷基”表示，在烷基链中有1至4个碳原子，即，该烷基链选自 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。通常的烷基包括但决不限于甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以被取代或未被取代。当被取代时，取代基为一个或多个各自独立地选自下述基团的基团烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂 芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤 素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰 基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、0-羧基、 异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、商代烷基(单、 双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰 基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基以及上述基团受保护的 衍生物。如本文所用的，“烯基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个双键的烃基。 烯基可以未被取代或被取代。当被取代时，除非另外指明，取代基可以选自与上文关于烷基 取代所公开的相同基团。如本文所用的，“炔基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个叁键的烃基。 烯基可以未被取代或被取代。当被取代时，除非另外指明，取代基可以选自与上文关于烷基 取代所公开的相同基团。如本文所用的，“杂烷基”是指烷基主链上的一个或多个碳原子被诸如氮、硫和/或 氧的杂原子代替的如本文所述的烷基。如本文所用的，“杂烯基”是指烯基主链上的一个或多个碳原子被诸如氮、硫和/或 氧的杂原子代替的如本文所述的烯基。如本文所用的，“杂炔基”是指炔基主链上的一个或多个碳原子被诸如氮、硫和/或 氧的杂原子取代的如本文所述的炔基。如本文所用的，“芳基”是指碳环(全碳)的单环或多环芳香环体系，其具有完全离 域的η电子体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和奧。芳基的环可以具有5至50个碳 原子。芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，除非另外指明取代基，氢原子被独立地选 自下述基团的一个或多个基团的取代基置换烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳 基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、 芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰、N-氨基甲酰、0-硫代氨 基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保 护的C-羧基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、 磺酰基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧 基)、三商代甲烷磺酰基、三商代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基以 及上述基团受保护的衍生物。如本文所用的，“杂芳基”是指单环或多环芳环体系(具有完全离域的π电子体系 的环体系)，其含有一个或多个杂原子，即，包括但不限于氮、氧和硫的除了碳以外的元素。 杂芳基的环可以具有5至50个碳原子。杂芳基可以被取代或未被取代。杂芳基环的实例 包括但不限于呋喃、呋咱(furazan)、噻吩、苯并噻吩、酞嗪(phthalazine)、吡咯、噁唑、苯 并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪 唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、批唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻 二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉以及三 嗪。杂芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，氢原子被独立地选自下述基团的一个或多个基团的取代基置换烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、 芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、 氰基、商素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代 氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、 0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷 基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲 烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基以及上述基团受 保护的衍生物。如本文所用的，“环烷基”是指完全饱和(不含双键)的单环或多环的烃环体系。 当由两个或更多个环组成时，环可以通过稠合、桥接或螺接(spiro-cormected)的方式连 接在一起。环烷基可以从(3至(1(|变化，在其他实施方式中，环烷基可以从(3至(8变化。环 烷基可以未被取代或被取代。通常的环烷基包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己 基等。如果被取代，除非另外指明，取代基可以是烷基，或者选自上文关于烷基的取代所指 明的那些取代基。如本文所用的，“环烯基”是指环上含有一个或多个双键的环烃基，但是如果双键 的数目多于一个，则双键不能在环上形成一个完全离域的η电子体系(否则该基团就是如 本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个的环组成时，环可以通过稠合、桥接或螺接的方 式连接在一起。环烯基可以未被取代或被取代。当被取代时，除非另外指明，取代基可以是 烷基，或者选自上文关于烷基取代所公开的取代基。如本文所用的，“环炔基”是指环上含有一个或多个叁键的环烷基。当由两个或更 多个环组成时，环可以通过稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环炔基可以未被取代或被 取代。当被取代时，除非另外指明，取代基可以是烷基，或者选自上文关于烷基取代所公开 的取代基。如本文所用的，“杂环基”和“杂脂环基”是指稳定的3至18元环，其由碳原子和1 至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。“杂环基”或“杂脂环基”可以是单环、双环、三环或四 环体系，其可以通过稠合、桥接或螺接的方式连接在一起；“杂环基”或“杂脂环基”中的氮、 碳和硫原子可以任选地被氧化；氮可以任选地被季铵化；环还可以含有一个或多个双键， 其条件是双键没有形成遍及所有环的完全离域的η电子体系。杂环和杂脂环基可以未被 取代或被取代。当被取代时，取代基可以是独立地选自下述基团的一个或多个基团烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环 基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基(alkylthio)、芳硫 基(arylthio)、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲 酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保 护的C-羧基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基(单、双和三 取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰基、三卤 代甲烷磺酰氨 及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基以及上述基团受保护的衍生物。 这些“杂脂环”或“杂脂环基”的实例包括但不限于氮杂卓基(az印inyl)、吖啶基、咔唑基、噌 啉基、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，2-二氧戊环基、1，3-二氧戊环基、1，4-二 氧戊环基、1，3-氧硫杂环己烧、1，4-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、1，3- 二硫杂环戊二烯、1，3- 二硫戊环、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、 马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二酮哌嗪(dioxopiperazine)、乙内酰 脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、咪唑啉基、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑 啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌 嗪基、批咯烷基、批咯烷酮、pyrrolidione、4-哌啶酮基、吡唑啉、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷 基、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和它们的苯 并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3，4-亚甲二氧基苯基)。当基团被描述为“任选地被取代”时，该基团可以未被取代或被一个或多个指定的 取代基所取代。同样地，当基团被描述为“未被取代或被取代”时，如果被取代，则取代基可 以选自一个或多个指定的取代基。除非另外指明，当取代基被认为“任选地被取代”或“被取代”时，这表明取代基是 可以被一个或多个分别独立地选自下述基团的基团取代的基团烷基、烯基、炔基、环烷基、 环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保 护羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨 基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、 N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷 基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、 双和三取代的商代烷氧基)、三商代甲烷磺酰基、三商代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取 代的氨基在内的氨基以及上述基团受保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护性衍生物 的保护基是本领域技术人员已知的，并能够在诸如Greene and ffuts, Protective Groups in 0rganicSynthesis,3rd Ed.(有机合成中的保护基，第三版)，John Wiley & Sons, NewYork, NY, 1999的参考文献中找到，该参考文献所有内容以引用方式全部并入本文。应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果未明确 地指明绝对立体化学，那么每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或它们的混合物。因 此，本文所提供的化合物可以是对映异构纯的或者是立体异构混合物。此外，应当理解，在 具有一个或多个双键的任何化合物中，所述双键产生能够被定义为E或Z的几何异构体，每 个双键可以独立为E或Z或它们的混合物。同样地，还旨在包括所有的互变异构形式。如本文所用的，除非另外指明，任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写与它 们通常的用法、公认的缩写或者IUPAC-IUP委员会关于生物化学的命名是一致的(见， Biochem. 11 :942_944(1972))。本文所述的实施方式涉及治疗组合物，其可以包含阳离子聚合物载体、与该载体 操作地相关联的靶向剂和与该载体操作地相关联的治疗剂。各种阳离子聚合物载体可以用于本文所公开的组合物中。适当的阳离子聚合物是 本领域技术人员已知的。在一些实施方式中，阳离子聚合物载体可以包含均聚物，如线型或 支化均聚物。在一实施方式中，阳离子聚合物载体可以包含聚-L-赖氨酸。在其他实施方 式中，阳离子聚合物载体可以包含支化或线型聚乙烯亚胺(PEI)。仍然在其他实施方式中， 阳离子聚合物载体可以包含至少两种聚合物的混合物。仍然在其他实施方式中，阳离子聚 合物载体可以包含共聚物，如线型或支化共聚物。阳离子聚合物载体可以包含各种重复单元。在一实施方式中，阳离子聚合物载体可以包含通式(I)的重复单元
当阳离子聚合物载体包含通式(I)的重复单元时，该载体可以是聚-L-赖氨酸 (PLL)。在其他实施方式中，阳离子聚合物载体可以包含一个或多个选自通式(II)、 (III)、(IV)、(V)和(VI)的重复单元当阳离子聚合物载体包含通式(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元时， 该载体可以是聚乙烯亚胺(PEI)。PEI可以是线型的或支化的。可以使用各种分子量的PEI。在一些实施方式中，重复的阳离子PEI单元的分子量 可以为约200道尔顿至约25，000道尔顿。在一实施方式中，重复的阳离子PEI单元的分子 量可以为约400道尔顿至约5，000道尔顿。在另一实施方式中，重复的阳离子PEI单元的 分子量可以为约600道尔顿至约2，000道尔顿。在一实施方式中，重复的阳离子PEI单元 的分子量可以为约400道尔顿至约1，200道尔顿。在一些实施方式中，PEI可以是支化的， 并且分子量大于等于或大于600道尔顿。在其他实施方式中，PEI可以是线型的，并且分子 量小于600道尔顿。可以包含在阳离子聚合物载体中的其他重复单元公开于2007年9月14日申请的 美国临时专利申请60/972，732号“CATIONIC P0LYMERF0RMULATI0NS (阳离子聚合物配方)”中，该申请以引用方式并入本文，并且特别地用于描述这类重复单元和阳离子聚合物载体 的目的。可以并入阳离子聚合物中的合适的重复单元包括五亚乙基六胺、N，N’ _双(2-氨 基丙基)-乙二胺、精胺、N-(2-氨基乙基)-1，3_丙二胺、N-(3-氨基丙基)-1，3_丙二胺、 N，N’ -双(2-氨基乙基)-1，3_丙二胺、聚(酰氨基胺)树枝状聚合物(PAMAM)、聚(丙烯 亚胺)树枝状聚合物(DAB-Am-16)、亚精胺、1，4_双(3-氨基丙基)哌嗪、1_ (2-氨基乙基) 哌嗪和三(2-氨基乙基)胺。在一些实施方式中，阳离子聚合物载体可以是可降解的，例如 生物可降解的。在其他实施方式中，阳离子聚合物载体可以是不可降解的。在一实施方式 中，可降解的阳离子聚合物载体可以包含可降解的交联阳离子聚合物。在一些实施方式中， 阳离子聚合物载体可以是水溶性的。在其他实施方式中，阳离子聚合物载体可以是非水溶 性的。在一实施方式中，可降解的交联阳离子聚合物可以是水溶性可降解的交联阳离子聚 合物。在一实施方式中，水溶性可降解的交联阳离子聚合物可以包含(a)重复的聚乙二 醇(PEG)单元、(b)重复的阳离子聚乙烯亚胺(PEI)单元和(c)重复的包含侧链脂类基团 (lipid group)的可降解单元。在一些实施方式中，水溶性可降解的交联阳离子聚合物中的重复的聚乙二醇单元 的分子量可以为约50道尔顿至约5，000道尔顿。在一实施方式中，水溶性可降解的交联阳 离子聚合物中的重复的聚乙二醇单元的分子量可以为约400道尔顿至约600道尔顿。在一些实施方式中，水溶性可降解的交联阳离子聚合物中的重复的阳离子PEI单 元的分子量可以为约200道尔顿至约25，000道尔顿。在一实施方式中，水溶性可降解的交 联阳离子聚合物中的重复的阳离子PEI单元的分子量可以为约600道尔顿至约2，000道尔 顿。在一实施方式中，重复的可降解单元可以是通式(VII)的重复单元
权利要求
治疗组合物，包含阳离子聚合物载体；与所述阳离子聚合物载体操作地相关联的靶向剂，其中所述靶向剂包括类视黄醇；以及与所述阳离子聚合物载体操作地相关联的治疗剂，其中所述治疗剂在递送至靶器官或靶组织时表现出治疗活性，并且其中所述治疗活性选自抑制所述靶器官或靶组织内的纤维化和抑制所述靶器官或靶组织内癌细胞的生长。
2.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述类视黄醇选自视黄醇、视黄醛和视黄酸。
3.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述类视黄醇选自全反式_视黄醇、全反 式-视黄酸、棕榈酸视黄酯、11-顺式-视黄醛和13-顺式-视黄酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶器官选自肝、胰、肾、 肺、食道、喉、骨髓和脑。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂提供所述治疗组 合物向所述靶器官或靶组织递送时的递送选择性的增加，与不含所述靶向剂的其他对照治 疗组合物相比，所述递送选择性的增加至少为约两倍。
6.根据权利要求5所述的治疗组合物，其中所述递送选择性的增加至少为约3倍。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂通过静电缔合与 所述阳离子聚合物载体操作地相关联。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂通过共价键与所 述阳离子聚合物载体操作地相关联。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，还包含所述阳离子聚合物载体与 所述靶向剂之间的连接基团。
10.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体通过所述连接基 团与所述靶向剂操作地相关联。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约至约50% (重量/重量)的量的所述靶向剂。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约10%至约30% (重量/重量)的量的所述靶向剂。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约20%至约40% (重量/重量)的量的所述靶向剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂通过静电缔合 与所述阳离子聚合物载体操作地相关联。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体通 过共价键与所述治疗剂操作地相关联。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，还包含所述阳离子聚合物载体 与所述治疗剂之间的连接基团。
17.根据权利要求16所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体通过所述连接基 团与所述治疗剂操作地相关联。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含均聚物。
19.根据权利要求18所述的治疗组合物，其中所述均聚物为线型均聚物。
20.根据权利要求18所述的治疗组合物，其中所述均聚物为支化均聚物。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含共聚物。
22.根据权利要求21所述的治疗组合物，其中所述共聚物为支化共聚物。
23.根据权利要求21所述的治疗组合物，其中所述共聚物为线型共聚物。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含至少两种聚合物的混合物。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 可降解的。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 不可降解的。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 水溶性的。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 非水溶性的。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 交联的。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含下述通式(I)的重复单元O
31.根据权利要求30所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包含聚-L-赖氨酸。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含选自通式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的重复单元
33.根据权利要求32所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包含聚乙烯亚胺。
34.根据权利要求32至33中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含线型聚乙烯亚胺。
35.根据权利要求32至33中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含支化聚乙烯亚胺。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包含(a)重复的聚乙二醇(PEG)单元，(b)重复的阳离子聚乙烯亚胺(PEI)单元，和(c)重复的包含侧链脂类基团的可降解单元。
37.根据权利要求36所述的治疗组合物，其中所述重复的PEG单元的分子量为约50道 尔顿至约5，000道尔顿。
38.根据权利要求36所述的治疗组合物，其中所述重复的PEG单元的分子量为约400 道尔顿至约600道尔顿。
39.根据权利要求36所述的治疗组合物，其中所述重复的PEG单元的分子量为约454 道尔顿。
40.根据权利要求36至39中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的阳离子PEI单 元的分子量为约200道尔顿至约25，000道尔顿。
41.根据权利要求36至39中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的阳离子PEI单 元的分子量为约600道尔顿至约2，000道尔顿。
42.根据权利要求36至39中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的阳离子PEI单 元的分子量为约1200道尔顿。
43.根据权利要求36至39中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的阳离子PEI单 元的分子量为约600道尔顿。
44.根据权利要求36至43中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的阳离子PEI单 元为支化PEI单元。
45.根据权利要求36至44中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的可降解单元为 通式(VII)的重复单元
46.根据权利要求45所述的治疗组合物，其中R2选自油基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、 十七烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基和甾醇。
47.根据权利要求45所述的治疗组合物，其中R2是油基。
48.根据权利要求36至47中任一项所述的治疗组合物，其中所述重复的可降解单元为
49.根据权利要求1至48中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 微粒。
50.根据权利要求1至48中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 纳米颗粒。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂是细胞毒性的。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂选自TGF3抑 制剂、MMP促进剂、HGF促进剂、TIMP产生抑制剂、PPAR γ配体、血管紧张素活性抑制剂、PDGF 抑制剂、钠通道抑制剂和凋亡诱导物。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂在递送至所述 靶器官或靶组织时基本上抑制星状细胞的活化。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂包括核酸。
55.根据权利要求54所述的治疗组合物，其中所述治疗剂在递送至所述靶器官或靶组 织时基本上抑制胶原蛋白的产生。
56.根据权利要求54至55中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂在递送至所述 靶器官或靶组织时基本上抑制选自金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)和分子伴侣的试剂的活 性。
57.根据权利要求56所述的治疗组合物，其中所述分子伴侣为HSP47。
58.根据权利要求54至57中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂选自siRNA、 DNA、RNA和反义核酸。
59.根据权利要求1至53中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂是抗癌剂。
60.根据权利要求59所述的治疗组合物，其中所述抗癌剂为紫杉醇。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约25%至约75% (重量/重量)的量的所述治疗
62.根据权利要求1至60中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于所述治疗组合物总质量的约30%至约60% (重量/重量)的量的所述治疗剂。
63.根据权利要求1至60中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约40%至约70% (重量/重量)的量的所述治疗剂。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的治疗组合物，还包含选自药物可接受的赋形 剂和稀释剂的至少一种。
65.治疗至少部分地特征为异常纤维化的疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的 个体给予治疗有效量的一种或多种权利要求1至64中任一项所述的治疗组合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态选自癌症和纤维化疾病。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态为纤维化疾病。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态选自肝纤维化、肝硬化、胰腺炎、 胰纤维化、囊性纤维化、声带瘢痕、声带粘膜纤维化、喉纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、 囊性纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化和肾源性系统纤维化。
69.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态为肝纤维化。
70.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态为癌症。
71.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态选自肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、 胃癌和结肠癌。
72.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病状态为胰腺癌。
全文摘要
本文公开了包含阳离子聚合物载体、靶向剂和治疗剂的组合物。该治疗剂可以具有诸如抑制靶器官或靶组织内的纤维化或抑制癌细胞生长的治疗活性。
文档编号A61K47/48GK101970012SQ200880116215
公开日2011年2月9日 申请日期2008年9月12日 优先权日2007年9月14日
发明者俞磊, 刘健, 桑·范, 赵刚, 马念春 申请人:日东电工株式会社