专利名称：新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的羧酸4-苯基偶氮_苯基酯 衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物 的药物组合物。
背景技术：
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)目前提供治疗几种CNS疾病的功效，包括抑 郁症和惊恐障碍。SSRI —般被精神病学专家和初级保健医生视为有效、充分耐受的且易于 给药。然而，它们与大量不期望的特征相关。因此，对具有最佳药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，所述最佳药理学特性 有关对单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的活性，例如5-羟色胺再摄 取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性之比。发明概述本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新颖 的化合物。本发明的另一个目的在于提供任选_除再摄取抑制剂活性外_还显示作为烟碱样 乙酰胆碱受体、特别是烟碱样乙酰胆碱a 7受体的调节剂的活性、且特别是作为烟碱样乙 酰胆碱a 7受体亚型激动剂的活性的化合物。本发明在其第一个方面中提供了式I的化合物 其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐；其中 R1，R2，R3，R4，n和Q如下文所定义。本发明在其第二个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合 物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐与至少一种药 学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明在另一个方面中提供了本发明化合物、其任意立体异构体或其立体异构体 的任意混合物或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物疾病或障 碍或病症的药物组合物中的用途，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经 递质再摄取有应答。本发明在另一个方面中涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体疾病或障碍或病 症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方 法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物、其任意立体异构体或 其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明的其他目的根据详细描述和实施例对本领域技术人员显而易见。本发明的详细公开羧酸4-苯基偶氮_苯基酯衍生物本发明在其第一个方面中提供了式I的化合物
其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物， 或其药学上可接受的盐， 其中
Q表示苯基；
该苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自 卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和烷氧基； n是 或1 ； R1表示氢或烷基；且
R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2_CH2-CH2_CH2-；且 R4 表示氢； 或者R1和R4 —起形成-CH2-CH2-；且R3表示氢； 或者R2，R3和R4各自表示氢。 在式I化合物的一个实施方案中，n是1 ；R1和R4
-起形成-CH2-CH2- ； R3表示氢。在第二二个实施方案中，n 是 0 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2o
在另--个实施方案中，n 是 0 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-ch2-。
在另--个实施方案中，n 是 0 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-ch2-ch2-。
在另--个实施方案中，n 是 1 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-；R4表示氢。
在另--个实施方案中，n 是 1 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-ch2- ； R4表示氢
在另--个实施方案中，n是0 ;R2和R3各自表示氢。
在另一个实施方案中，n是1 ;R2和R3各自表示氢。在另一个实施方案中，R1表示烷基。在一个具体的实施方案中，R1表示甲基。在另一个实施方案中，Q表示苯基。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是 1,4- 二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；9-甲基-3，9- 二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；4-甲基-[1，4] 二氮杂庚环-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；8-甲基-3，8- 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；10-甲基-8，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷_8_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；10-甲基-3，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；9-甲基-3，9- 二氮杂-双环[4. 2. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；或其药学上可接受的盐。将如上所述的两种或多种实施方案的任意组合视为属于本发明的范围。取代基定义在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选地含有1-6 个碳原子((V6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方 案，烷基表示(V4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施 方案中，烷基表示烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。烷氧基是0-烷基，其中烷基如上述所定义。药学上可接受的盐本发明的化学化合物可以任意适合于指定给药的形式提供。适合的形式包括本发 明化学化合物的药学(即生理学)可接受的盐和前药或前药形式。药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机酸加成盐，例如 盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乌头酸盐、抗坏血酸 盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨 酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟 知的和已描述过的方法形成这种盐。本发明化学化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例非限制性地包括包含阴离 子基团的本发明化学化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸鐺和铵盐等。可以借助 本领域熟知的和已描述过的方法形成这种盐。被视为非药学上可接受的其他酸例如草酸可以用于制备盐，这些盐用作得到本发 明化学化合物及其药学上可接受酸加成盐的中间体。在本发明的上下文中，含N化合物的“鐺盐”也被视为药学上可接受的盐。优选的 “鐺盐”包括烷基_鐺盐、环烷基_鐺盐和环烷基烷基_鐺盐。本发明化学化合物的前药或前药形式的实例包括本发明物质适合前药的实例，包 括在母体化合物的一个或多个反应或可衍生基团上被修饰的化合物。特别有意义的是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适合衍生物的实例是酯类化合物或酰胺类化合物。可以将本发明的化学化合物以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂例如水、乙 醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合 物、四水合物等。一般就本发明的目的而言，可溶形式被视为与不溶形式相当。立体异构体本领域技术人员可以理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式一包括对 映异构体、非对映异构体或顺反异构体存在。本发明包括所有这种立体异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。可以采用已知的方法和技术将外消旋形式拆分为光学对映体。分离对映异构化合 物(包括对映异构中间体)的一种方式是一在所述化合物为手性酸的情况下一使用光学活 性胺，和用酸处理以释放非对映异构的、拆分后的盐。将外消旋物拆分为光学对映异构体的 另一种方法基于采用光学活性基质的色谱法。因此，本发明的外消旋化合物还可以通过例 如对本发明的D-或L-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐进行分级结晶而将其拆分为其光学 对映异构体。还可以采用下述方式拆分本发明的化合物使本发明的化合物与光学活性的活化 羧酸，例如衍生自⑴或㈠苯丙氨酸、⑴或㈠苯基甘氨酸、⑴或㈠樟脑酸的羧酸反 应形成非对映异构的酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对 映异构的氨基甲酸酯。拆分光学异构体的其他方法是所属领域已知的。这种方法包括Jaques J,Collet A, & Wilen S 在"Enantiomers, Racemates, andResolutions，，，John Wiley and Sons, New York(1981)中描述的那些方法。还可以用光学活性原料制备光学活性化合物。标记的化合物 本发明的化合物还可以使用其标记或未标记形式。在本发明的上下文中，标记化 合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与天然常规存在的原子质量或质量数不同的 原子所取代。经过标记之后则很容易定量检测所述化合物。本发明的标记化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪物或监测 试剂，并且可以用于体内受体成像。本发明的标记异构体优选含有至少一个作为标记的放射性核素。发射正电子的放 射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自2H (氘)、3H (氚)、 北、13(、14(、1311、1251、1231 和 18F。检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(Position Emission Tomography) (PET)、单光子成像计算机断层显像法(Single Photon Imaging Computed Tomography) (SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射 线断层显像法(Computed Axial X-ray Tomography) (CAT)或其组合。制备方法本发明的化合物可以采用化学合成中的常规方法，例如在工作实施例中描述的那 些方法来合成。本申请中描述的方法所采用的原料是已知的，或者其可以通过常规方法由 可商购获得的化学物质容易地制备。
同样，还可以使用常规方法将本发明的一个化合物转化为另一个化合物。还可以采用常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等方法分离本文中描述的反应 终产物。生物活性可以例如，按照W0 97/30997 (NeuroSearch A/S)中描述的方法试验本发明的化合 物，试验其对单胺多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺在突触体中的再摄取的抑制能力。基于 在这些试验中所观察到的平衡活性，认为本发明的化合物能够用于治疗、预防或缓解包括 人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神 经递质再摄取有应答。在一个具体的实施方案中，认为本发明的化合物用于治疗、预防或缓解如下疾病 情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、 双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引 起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征(Ganser' s syndrome)、强 迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖 症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进 食障碍、帕金森病(Parkinson' s disease)、帕金森症(parkinsonism)、痴呆、老化性痴呆 (dementia of ageing)(senile dementia) >(Alzheimer' s disease)、唐氏综合征(Down' s syndrome)、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记 忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药 物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中 毒、偷窃癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼 痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节 炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺 切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经 维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障 碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性 尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泻、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女 性性高潮(prematurefemale orgasm)、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神 经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍(Asperger' s disorder)、雷 特障碍(Rett' s disorder)、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄默症、拔毛 癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉勒德拉图雷 特病(Gilles de la Tourettes disease)、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗障碍和 中风后失能。在优选的实施方案中，认为所述化合物可用于治疗、预防或缓解抑郁症。目前关注活性药物成分(API)的适合剂量在约0. 1-约lOOOrngAPI/天范围内、更优选约10-约500mg API/天、最优选约30-约lOOmgAPI/天，不 过，这取决于实际给药方式、给药剂型、涉及的适应征、涉及的受试者和涉及的受试者体重 以及负责的临床医生或兽医的偏好和经验。本发明的优选化合物在亚-微摩尔和微摩尔范围显示生物活性，即低于1-约 100iiMo
烟碱样乙酰胆碱受体活性可以如W0 2006/087306 (NeuroSearch A/S)中所述测试本发明化合物结合烟碱样 乙酰胆碱a7受体的能力。药物组合物在另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化学化 合物。尽管用于治疗的本发明化合物可以以化合物生品的形式给药，不过优选将活性成 分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释 剂和/或其他惯用药物助剂一起制成药物组合物。在一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明 化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的 其他治疗性和/或预防性成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成 分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌 下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射 或输注)给药的那些，或者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气雾剂，或者借 助持续释放系统给药。持续释放系统的适合实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合 物的半透性基质，该基质可以是成形品的形式，例如膜或微囊。本发明化学化合物与常规助剂、载体或稀释剂因而可以被制成药物组合物及其单 元剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶囊、粉末和颗粒形式，和液体，特别 是水性或非水性溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充有它们的胶囊，全部为口服使用；直肠给药 用栓剂；和肠胃外用无菌可注射溶液。这类药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的 常规成分，以及或者没有其他活性化合物或成分，这类单元剂型可以含有任意适合的有效 量的活性成分，与所采用的每日剂量范围是相称的。本发明化学化合物可以在广泛的口服和肠胃外剂型中给药。对本领域技术人员而 言将显而易见的是，下列剂型可以包含本发明化学化合物或者本发明化学化合物的药学上 可接受的盐作为活性成分。就从本发明化学化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或 液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载 体可以是一种或多种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合齐U、 防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所 需形状和大小。粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适合的载体是碳 酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制 剂，得到一种胶囊，其中活性组分以及或者没有载体被一种载体包围，因而与之缔合。类似 地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再随着 搅拌将活性组分均勻分散其中。然后将熔化了的均勻混合物倾入适宜大小的模具中，冷却， 从而固化。适合于阴道给药的药物组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷 雾剂呈递，除了活性成分以外酌情含有本领域已知的载体。液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射 液体制剂可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。根据本发明化学化合物因而可以被配制成肠胃外给药(例如注射，例如大丸剂注 射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器或多剂量容器中的单元剂量 形式，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液形式， 可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末 的形式，通过无菌固体的除菌分离或者溶液的冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生， 例如无菌无热原的水。适合于口服使用的水溶液可以如下制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合 的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适合于口服使用的水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性成分分散在水中，其 中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其他熟知 的悬浮剂。也包括固体形式的制备物，用于在使用前不久转化为口服给药用液体形式制备 物。这类液体形式包括溶液、悬液和乳液。除了活性成分以外，这种制剂还可以包含着色剂、 矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。就表皮局部给药而言，本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或者透皮 贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝 剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬 浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部给药的组合物包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基 质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和 甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。借助常规装置将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或喷雾器。组 合物可以被提供成单一或多重剂量形式。对呼吸道给药也可以借助气雾剂来实现，其中活性成分被提供在加压包装中，其 中含有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯 四氟乙烷；二氧化碳；或者其他适合的气体。气雾剂也可以适宜含有表面活性剂，例如卵磷 脂。药物的剂量可以通过计量阀加以控制。作为替代选择，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在适合粉末 基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)。适宜地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形 式，例如在明胶胶囊或药筒中或者在发泡包装中，从中粉末可以借助吸入器给药。
在对呼吸道给药的组合物中，包括鼻内组合物，化合物一般将具有较小的粒径，例 如5微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段来获得，例如微粉化。在需要时，可以采用经过调整的组合物，以产生活性成分的持续释放。药物制备物优选地是单元剂型。在这种剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分 的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制备物，包装含有离散量的制剂，例如包装在小瓶或 安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单元剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可 以是适当数量任意这些的带包装形式。口服给药用片剂或胶囊剂和静脉内给药与连续输注用液体是优选的组合物。关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见最新版的Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Easton，PA) 0实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可以根据本发明特 定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目前所关注的是适合于治疗性处置的药物 组合物含有约0. 1-约500mg活性成分每单剂，优选约1-约lOOmg，最优选约1-约10mg。活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达0. lyg/kg i.v.和 1 U g/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被视为约10mg/ kg i. v.和 100mg/kg p. o.。优选的范围是约 0. 1 u g/kg-约 10mg/kg/ 天 i. v.和约 1 u g/ kg-约 100mg/kg/ 天 p. o。治疗方法本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体疾病或障碍或 病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该 方法包括对有此需要的这种活动物体(包括人)给予有效量的本发明化学化合物。目前关注适合的剂量范围是0. 1-1000毫克/天，10-500毫克/天，且尤其是 30-100毫克/天，这通常取决于实际给药方式、给药剂型、涉及的适应征、涉及的受试者和 涉及的受试者体重以及负责的临床医生或兽医的偏好和经验。当与本领域公知的化合物联 合给药治疗疾病时，剂量方案可以减少。
实施例参照下列实施例进一步示例本发明，但不以任何方式将这些实施例指定为限制请 求保护的本发明范围。制备实施例在氮气气氛中和无水溶剂中进行涉及空气敏感性试剂或中间体的反应。将硫酸镁 用作后处理过程中的干燥剂并且减压蒸发溶剂。1,4- 二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(中间体化合物)根据J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (并且根据下述适当改变的方法)制备标题 化合物。1,4- 二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(中间体化合物)在氩气气氛中向1，4_ 二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮(15. 8g;113mmol)在无水 二噁烷(130ml)中的溶液中加入LiAlH4(4.9g;130mmol)。将该混合物回流6小时，然后使 其达到室温。向该反应混合物中滴加水(10ml 二噁烷中5ml)，将该混合物搅拌0. 5小时，然后通过玻璃滤器过滤出来。蒸发溶剂，在90°C (0. lmbar)下使用Kugelrohr仪蒸馏残余 物，得到1，4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(11. lg;78% )，为无色吸湿物质。1,4- 二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷-3-酮(中间体化合物)向3- 奎宁环酮盐酸盐(45g ；278mmol)在90ml水中的溶液中加入羟基胺盐酸盐 (21g ；302mmol)和乙酸钠(CH3C00Hx3H20 ；83g ；610mmol)，将该混合物在70°C下搅拌 1 小时， 然后冷却至0°C。过滤出分离的结晶物质(不洗涤)，真空干燥，得到40.0g肟。在2小时过程中将小部分3-奎宁环肟(40. 0g)加入到预热至120°C的多磷酸 (190g)中。保持反应过程中溶液的温度在130°C。在添加所有肟后，将该溶液在相同温度 下搅拌20分钟，然后转入搪瓷容器，进行室温反应。用碳酸钾(500g的300ml水溶液)中 和该酸性混合物，转入2000ml烧瓶，用300ml水稀释，用氯仿(3x600ml)萃取。用硫酸钠干 燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，真空干燥固体残余物，得到30. 0g(77% )内酰胺类化合物 的混合物。使得到的混合物从1,4- 二噁烷(220ml)中结晶得到15. 8g(40. 5% ) 1,4- 二氮杂 双环[3. 2. 2]壬烷-3-酮，为无色大晶体，具有mp. 211-212°C。1,4- 二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐在0°C下将4-苯基偶氮苯酚(1.0g，5. 04g)、吡啶(0. 52g，6. 6mmol)和二氯甲烷 (40ml)的混合物滴加到光气在甲苯(12. 5g，25，2mmol)和二氯甲烷(25ml)中的混合物中， 在相同温度下搅拌lh。在室温下将该混合物搅拌15h。蒸发该混合物，与甲苯一起共蒸发。 将形成的4-苯基偶氮-苯基氯甲酸酯溶于DME (50ml)，然后在室温下添加1，4- 二氮杂双环 [3. 2. 2]壬烷(0. 64g，5. 04mmol)，然后在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(1M)，蒸发 DME，用氯仿萃取该混合物。进行用氯仿、10%甲醇和1 %氨水作为溶剂的硅胶色谱法得到粗 产物。收率1. 68g(95% )。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9 1)得到相应的 盐。收率 1. 39g(62% )。LC-ESI-HRMS 的[M+H] + 显示 351. 1827Da。计算值 351. 182101Da， 偏差 1. 7ppm。9-甲基_3，9-二氮杂-双环[3.3. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯富马酸
Trrt.根据方法A由9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3. 1]壬烷和4_苯基偶氮苯酚制备。 LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 显示 365. 1984Da。计算值 365. 197751Da，偏差 1. 8ppm。4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯游离碱根据方法A由1-甲基哌嗪和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H] +显示 325. 1678Da。计算值 325. 166451Da，偏差 4. lppm。4-甲基_[1，4] 二氮杂庚环-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐根据方法A由1-甲基-[1，4] 二氮杂庚环和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 显示 339. 1804Da。计算值 339. 182101Da，偏差 _5ppm。8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2. 1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯游离碱根据方法A由8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2. 1]辛烷和4_苯基偶氮苯酚制备。 LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 显示 351. 1813Da。计算值 351. 182101Da，偏差-2. 3ppm。10-甲基-8，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马 酸盐
根据方法A由10-甲基-8，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷和4_苯基偶氮苯酚制 备。LC-ESI-HRMS 的[M+H]+显示 379. 2144Da。计算值 379. 213401Da，偏差 2. 6ppm。10-甲基-3，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷-3-羧酸4_苯基偶氮-苯基酯富马 酸盐根据方法A由10-甲基-3，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷和4_苯基偶氮苯酚制 备。LC-ESI-HRMS 的[M+H]+显示 379. 2119Da。计算值 379. 213401Da，偏差 _4ppm。9-甲基_3，9-二氮杂-双环[4.2. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯富马酸
Trrt.根据方法A由9-甲基-3，9-二氮杂-双环[4.2. 1]壬烷和4_苯基偶氮苯酚制备。 LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 显示 365. 1989Da。计算值 365. 197751Da，偏差 3. lppm。生物学数据体外抑制活性如W0 97/16451中所述测试本发明化合物抑制突触体中单胺神经递质多巴胺 (DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)再摄取的能力。将测试值指定为IC5(1 (抑制3H-DA、3H_NA或3H-5_HT特异性结合达50 %的测试物质 浓度(uM))0通过测试本发明化合物得到的测试结果如下表中所示表1 大鼠脑中3H_ a-银环蛇毒素结合的体外抑制作用本实施例测定本发明化合物与烟碱样受体a 7"亚型结合的亲和性。a-银环蛇毒素是从眼镜蛇科银环蛇(Bungarus multicinctus)毒液中分离的 肽。它对神经元和神经肌肉的烟碱样受体具有高亲和性，在那里充当强拮抗剂。3H-a_银 环蛇毒素标记由脑中发现的a7亚单位同工型和神经肌肉接点a工同工型形成的烟碱样乙 酰胆碱受体。组织制备在0-4°C下进行制备。利用Ultra-Turrax均质化器，将来自雄性Wistar大鼠 (150-250g)的脑皮质在15ml 20mM Ifepes缓冲液中均质化10秒钟，所述H印es缓冲液含有 118mM NaCl、4. 8mM KCl、1.2mM MgS04 和 2. 5mM CaCl2 (pH 7. 5)。对组织悬浮液进行 27，OOOxg 离心10分钟。弃去上清液，将沉淀在20ml新鲜的缓冲液中通过在27，OOOxg下离心10分 钟洗涤两次，然后将最终的沉淀重新悬浮在含有0. 01% BSA的新鲜缓冲液中(35ml/g原始 组织)，用于结合测定。测定
向25 ill供试溶液和25 u 13H- a -银环蛇毒素中加入500 u 1均化产物的等分试 样(最终浓度2nM)，混合，在37°C下温育2小时。使用(_) _烟碱测定非特异性结合(最终 浓度ImM)。温育后，向样品加入5ml冰冷的Ifepes缓冲液，其中含有0. 05% PEI，并在抽吸 下直接倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上(预先浸在0. 1% PEI中至少6小时)，立即用 2X5ml冰冷的缓冲液洗涤。借助常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性量。特异性结合是总结合减去非特 异性结合。测试值以IC5(I表示(抑制3H-a_银环蛇毒素的特异性结合达50%的供试物质浓 度)。这些实验的结果如下表2中所示。表23H- a -银环蛇毒素结合的抑制
化合物IC50(UM)1，4- 二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯1. 权利要求
式I的化合物其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐，其中Q表示苯基；该苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和烷氧基；n是0或1；R1表示氢或烷基；且R2和R3一起形成-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R4表示氢；或者R1和R4一起形成-CH2-CH2-；且R3表示氢；或者R2，R3和R4各自表示氢。FPA00001142718100011.tif
2.权利要求1的化合物，其中 n是1 ；R1和R4 —起形成-CH2-CH2-；且 R3表示氢。
3.权利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2_。
4.权利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-CH2-。
5.权利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-。
6.权利要求1的化合物，其中 n是1 ；R2和R3 —起形成-CH2-CH2-；且 R4表示氢。
7.权利要求1的化合物，其中n是1 ；R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-CH2-；且 R4表示氢。
8.权利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2和R3各自表示氢。
9.权利要求1的化合物，其中 n是1 ；且R2和R3各自表示氢。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R1表示烷基。
11.权利要求1-9任一项的化合物，其中Q表不苯基。
12.权利要求1的化合物，其为1，4- 二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；9-甲基_3，9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯； 4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；4-甲基-[1，4] 二氮杂庚环-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；10-甲基-8，10-二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯； 10-甲基-3，10- 二氮杂-双环[4. 3. 1]癸烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；9-甲基_3，9-二氮杂-双环[4. 2. 1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯； 或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构 体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
14.权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
15.权利要求14的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物疾病或障碍或 病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有 应答。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病、障碍或病症为情感障碍、抑郁症、非典型性抑 郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障 碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感 障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的 恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、 肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森症、痴呆、老化性痴呆、老年性 痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆功能障 碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃 癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头 痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风 湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术 后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性 疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚 黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性尿失 禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泻、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性 高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育 迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄 默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉 勒德拉图雷特病、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗障碍或中风后失能。
17.治疗、预防或缓解包括人的活动物体疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或 病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制有应答，该方法包括对有此需要的这 种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其任意立体异构体或其立 体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学上可接受的盐，用作药物。
19.权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物疾病或障碍或病症的药 物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
全文摘要
本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/4353GK101878204SQ200880118152
公开日2010年11月3日 申请日期2008年11月27日 优先权日2007年11月30日
发明者D·佩特斯, E·O·尼尔森, J·P·雷德罗伯 申请人:神经研究公司