稠合茚满化合物的制作方法

专利名称：稠合茚满化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物特别是NMDA受体拮抗剂的稠合茚满化合物。
技术背景 谷氨酸作为哺乳动物中枢神经系统中的神经递质而发挥作用，其通过存在于突 触中的谷氨酸受体来调节神经细胞的活性或者调节神经递质的释放。目前，许多的药理 学及生理学研究表明，谷氨酸受体可分为含有离子通道型和代谢调节型(Hollmarm M. and HeinemannS.，Annu. Rev. Neurosci. ,17(1994)31-108)。NMDA (N-甲基 _D_ 天冬氨酸)受 体是对作为激动剂的NMDA具有特异感受性的含有离子通道型谷氨酸受体(Moriyoshi K.， Nature, 354 (1991) 31-37 ；Meguro H.，Nature, 357 (1992) 70-74)，其对 Ca2+ 离子具有高的通 透性(lino Μ.，J. Physiol. ,424(1990) 151-165)。人们发现NMDA受体在中枢神经系统内 具有特征性的模式(Ozawa S.，Prog. Neurobiol.，54 (1998) 581-618)。根据许多的药理学和生物学研究，认为NMDA受体与记忆或学习等高等神经功能 有关(Morris R. G. , Nature, 319 (1986) 774-776 ；Tsien J. Ζ.，Cell，87 (1996) 1327-1338)。 另外，据认为，NMDA受体活性的急性或慢性亢进或者抑制与缺血性脑中风、出血性脑 障碍、创伤性脑障碍、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、亨 延顿氏舞蹈病、肌肉萎缩性轴突硬化症等)、青光眼、艾滋病性脑病、成瘾症、精神分裂 症、抑郁症、狂躁症、应激障碍、癫痫、疼痛等各种神经疾病有关(Beal M.F.，FASEB J.， 6(1992)3338-3344 ；Heresco-Levy U.禾口 Javitt D. C. , Eur.Neuropsychopharmacol., 8(1998) 141-152 ；Hewitt D. J.，Clin. J. Pain，16 (2000) S73-79)。因此，据认为，能够抑制 NMDA受体活性的药物在临床上非常有用。作为控制NMDA受体活性的药物，虽然报道了很多的非竞争性NMDA受体拮抗剂， 但这些拮抗剂大多是基于NMDA受体拮抗作用，由于发现其具有幻觉、错乱等精神失常 和眩晕等副作用，所以尚未在临床上应用。已有人尝试着将一些现有的NMDA受体拮抗 剂(例如，氯胺酮、右美沙芬)在临床上应用于治疗疼痛等(Fisher K.，J. PainSymptom Manage.，20 (2000) 358-373)。但是，这些药物的治疗安全范围窄，临床上使用受到限制 (Eide P. K，Pain，58 (1994) 347-354)。另外，作为副作用比较少的非竞争性NMDA受体拮抗 剂，已知有美金胺(Parsons C. G.，Neuropharmacol.，38 (1999) 735-767)，最近有报道，其 对阿尔茨海默病有效(Reisberg B.，N. Engl. J. Med.，348 (2003) 1333-1341)。但是，美金 胺作为治疗药，也不能说其具有足够的安全范围，人们期待着开发出安全范围更广的NMDA 受体拮抗剂(DitzlerK.，Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780 ；Maier C.，Pain, 103(2003)277-283 ；Riederer P.，Lancet，338 (1991) 1022-1023)。另外，期待这种从安全范 围广的角度考虑优良的NMDA受体拮抗剂的研制能够导致NMDA受体拮抗剂在临床上的新用 途。已知下式所示的环状胺衍生物具有NMDA受体拮抗作用，其用于治疗和预防阿尔 茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知症)、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛(专利文献1)。但是，在该文献中并没有公开或暗示本发明所涉及的稠合茚满化合物。[式1] (式中的符号参见该专利文献)此外，已知下式所示的化合物具有抗癌活性(专利文献2)。但是，并没有公开或 暗示本发明所涉及的NMDA受体拮抗作用、以及其可用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆 症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛等。[式2] 此外，披露了下式所示的化合物为多巴胺D3受体的配体，并且其与中枢神经相关 性疾病有关(非专利文献1)。但是，在该文献中并没有公开或暗示本发明所涉及的稠合茚 满化合物。[式 3] 另夕卜，作为NK-I和多巴胺受体的配体，已知有9b位被苯基取代的茚并[l，2_b]吡 啶化合物(非专利文献2、非专利文献3)。但是，在该文献中，并没有公开或暗示本发明涉 及的稠合茚满化合物。此外，已知有5位被苯基取代的茚并[l，2_b]吡啶化合物(非专利文献4)。但是， 在该文献中，并没有公开或暗示本发明涉及的稠合茚满化合物。另外，披露了下式所示的化合物具有儿茶酚胺摄取抑制作用，可用作抗抑郁药、抗 帕金森病药(非专利文献5)。但是，在该文献中，并没有公开或暗示本发明涉及的稠合茚满 化合物。[式4] (式中，R表示-H或甲基)此外，已知下述2个化合物在数据库中的CAS登记号分别为1220-39-9、以及 97555-62-9。[式5] [专利文献1]国际公开第WO2006/033318号小册子[专利文献2]国际公开第WO2006/094602号小册子[非专利文献 1]=ChemBioChem, 2004 年，5 卷，4 期，508-518 页[非专利文献 2]=Tetrahedron, 2002 年，58 卷，21 期，4225-4236 页[非专利文献 3]=Tetrahedron Letters, 2001 年，42 卷，29 期，4919-4922 页[非专利文献 4] Journal of Computational Chemistry，1993 年，14 卷，8 期， 934-943 页[5] Quantitative Structure-Activity Relationships, 1991 ip, 10 卷，2期，118-125 页

发明内容
本发明所要解决的问题本发明提供一种具有NMDA受体拮抗作用的药物，特别是提供一种可用作以下疾 病的治疗剂和/或预防剂的化合物，所述疾病为阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森 病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛 性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症等。解决问题所采用的手段本发明人对具有NMDA受体拮抗作用的化合物进行了研究，结果发现，本发明的稠 合茚满化合物具有NMDA受体拮抗作用，从而完成本发明。即，根据本发明，提供以下内容。(1)式(I)所示的化合物或其可药用的盐。[式6] (式中，环A表示苯环或噻吩环，R1表示可被选自由-OH、-O-CV6烷基、可被一个或两个Cp6烷基取代的氨基、以及 氧代所构成的组中的一个以上的基团取代的Ch6烷基；-O-Ch6烷基；卤素；氰基；或者环状
氨基，当环A表示苯环时，η表示0至4的整数；当环A表示噻吩环时，η表示0至2的 整数，R2表示-H或者C1^烷基，R3表示可被苯基取代的CV6烷基、环烷基或者-H，R4表示可被选自由-0Η、_0-(ν6烷基、可被一个或两个Cp6烷基取代的氨基、氧代、 以及环状氨基所构成的组中的一个以上的基团取代的CV6烷基；环烷基；芳基；或者-0Η，X1 表示-CH2-、- (CH2) 2_、-0-、-S-或者-CH (R0)-，X2 表示-C (Ra) (Rb)-或者-0-，X3 表示-C (Rc) (Rd)-，m表示1至3的整数，R0表示-H、或者与R4形成一体而表示C3_5亚烷基，Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，表示-H或CV6烷基，另外，当m表示2或3时，各个铲和Rd可以分别相同或不同。但是，不包括以下化合物1-甲基-4a_苯基-2，3，4，4a，5，9b_六氢-IH-茚并[1， 2-b]吡啶、4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、以及 2-(1，2，3，4，5， 9b-六氢-4aH-茚并[1,2-b]吡啶-4a_基)-N，N-二甲基乙胺。以下相同。)(2)上述(1)所述的化合物或其可药用的盐，其中环A为苯环。(3)上述(1)所述的化合物或其可药用的盐，其中环A为噻吩环。(4)上述⑵或(3)中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中X1为-CH2-, X2 为-CH2-, X3 为-CH2-, m 为 2。(5)上述(4)所述的化合物或其可药用的盐，其中R4为可被选自由-OI-O-Ch烷 基、可被一个或两个Cp6烷基取代的氨基、氧代、以及环状氨基所构成的组中的一个以上的 基团取代的Cp6烷基。(6)上述(5)所述的化合物或其可药用的盐，其中R4为甲基、乙基、异丙基、甲氧基 甲基、或乙氧基甲基。(7)上述(6)所述的化合物或其可药用的盐，其中R3为-H、甲基、或乙基。(8)上述(7)所述的化合物或其可药用的盐，其中R2为-H、或甲基。
(9)上述⑶所述的化合物或其可药用的盐，其中n为0。(10)上述(1)所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物或者其可药用的盐。(4aRS，9bRS)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-1H-茚并[l，2_b]批啶、(4aRS, 9bRS)-l，4a-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]批啶、(4aRS，9bRS)_4a_ 乙 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]批啶、(4aR，9bR) _4a_ 甲基-2，3，4，4a，5， 9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶、(4aS，9bS)-4a-甲基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并 [1,2-b]批啶、(4aRS，9bSR)-4a-异丙基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶、 (4aR，9bR)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aS，9bS)_4a_ 乙 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS，9bRS)-8-甲氧基-1，4a-二甲 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢 _1H_ 茚并[1,2-b]批啶、(4aRS, 9bRS) -4a, 9b_ 二甲基-2，3，4，4a， 5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4&1 ，％1 )-4&-(乙氧基甲基)-2，3，4，4&，5，913-六 氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(3匕1 ，7&1 )-2，7&-二甲基-4，5，6，7，7&，8-六氢-3诎-噻盼 并[2' ,3' :4，5]环戊烷并[l，2-b]吡啶、(4aRS，9bRS)-4a-(甲氧基甲基)-%-甲基-2， 3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS, lObSR) -4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6， 10b-八氢苯并[h]喹啉、(5aRS, lObSR) _5a_ 甲基-1，2，3，4，5，5a，6，10b_ 八氢茚并[1,2-b] 氮杂蕈、[(4aRS，9bRS)-4a-乙基 _2，3，4，4a，5，9b-六氢 _1H_ 茚并[l，2_b]吡啶-8-基] 甲醇、(4aRS，9bRS)-4a-甲基-1，2，3，4，4a，9b-六氢[1]苯并噻吩并[3，2_b]吡啶、(4aR， 9bR)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶、或者(4aS,9bS)-4a, 9b-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶。(11)上述(1)所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物或者其可药用的
Trrt.(4aRS，9bRS)-4a-甲基 _2，3，4，4a，5，9b_ 六氢 _1H_ 茚并[1,2-b]批啶、(4aR, 9bR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aS，9bS)-4a_ 甲基-2， 3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS，9bRS) _4a_ 乙基-2，3，4，4a，5，9b_ 六 氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aR，9bR)-4a-乙基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[1， 2-b]批啶、(4aS，9bS)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS, 9bRS) -4a, 9b_ 二甲基-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢 _1H_ 茚并[1,2-b]批啶、(4aR, 9bR) -4a, 9b-二 甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶、或者(4aS，9bS) _4a，9b_ 二甲基-2，3， 4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶。(12) 一种药物组合物，其含有上述(1)所述的化合物或其可药用的盐、以及可药 用的赋形剂。(13) 一种药物组合物，其含有上述(1)所述的化合物或其可药用的盐、或者4a_苯 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂， 其用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁 症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过 食症、或者药物依赖症。(14)上述(13)所述的药物组合物，其为用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆 症、帕金森病、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、或者偏头痛的药物组合物。
(15)上述(1)所述的化合物或其可药用的盐、或者4a_苯基-2，3，4，4a，5，9b_六 氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶或其可药用的盐在制造用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆 症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中-多动症、偏头痛、精神分 裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症的药物组合物中的用 途。(16)上述(15)所述的用途，其中所述用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、 帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂 症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症的药物组合物为用于治 疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、或者 偏头痛的药物组合物。(17) 一种治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难 治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、 自闭症、过食症、或者药物依赖症的方法，包括给患者施用有效量的上述(1)所述的化合物 或其可药用的盐、或者4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶或其可药用 的盐。(18)上述(17)所述的治疗方法，其是治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金 森病、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、或者偏头痛的方法。此外，本发明还涉及一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其可药用的 盐、或者1-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a, 5,9b-六氢-1H-茚并[1，2_b]吡啶或其可药用的盐、 4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶或其可药用的盐、或者2_(1，2，3， 4，5，9b-六氢-4aH-茚并[l，2_b]吡啶_4a_基)_N，N-二甲基乙胺或其可药用的盐，其用 于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注 意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、 或者药物依赖症等。另外，该药物组合物包含治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森 病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛 性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症等的治疗剂，所述治疗剂含有式 (I)所示的化合物或其可药用的盐、或者1-甲基_4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚 并[1,2-b]吡啶或其可药用的盐、4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶 或其可药用的盐、或者2-(l，2，3，4，5，9b-六氢-4aH-茚并[1,2-b]吡啶-4a_基)_N，N-二 甲基乙胺或其可药用的盐。另外，本发明涉及式⑴所示的化合物或其可药用的盐、或者1-甲基_4a-苯 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1，2_b]吡啶或其可药用的盐、4a_苯基-2，3，4，4a，5， 9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶或其可药用的盐、或者2-(l，2，3，4，5，9b-六氢-4aH-茚 并[l，2-b]吡啶-4a-基)-N，N-二甲基乙胺或其可药用的盐在制造阿尔茨海默病、脑血管 性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、 精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症等的治疗剂中 的用途，以及一种治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难 治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、 自闭症、过食症、或者药物依赖症等的方法，包括给患者施用有效量的式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或者1-甲基_4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶或 其可药用的盐、4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶或其可药用的盐、或 者2-(1，2，3，4，5，9b-六氢-4aH-茚并[l，2_b]吡啶-4a_基)_N，N-二甲基乙胺或其可药 用的盐。发明效果式⑴所示的化合物或其可药用的盐、或者4a_苯基-2，3，4，4a，5，9b-六 氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶或其可药用的盐(以下，有时称为“本发明涉及的化合物”具有 NMDA受体抑制作用，可用作阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼 痛、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神 经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症等的预防剂和/或治疗剂。本发明的最佳实施方案以下对本发明进行详细说明。在本说明书中，术语“&_6烷基”是指直链或支链的碳数为1到6的烷基，例如为甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为其他的 实施方式，为烷基；进一步作为其他的实施方式，为甲基或乙基；更进一步作为其他的 实施方式，为甲基。术语“C3_5亚烷基”是指直链或支链的碳数为3到5的亚烷基，例如为三亚甲基、四 亚甲基、五亚甲基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、1，1-二甲 基亚丙基、1，2_ 二甲基亚丙基、1，3_ 二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基等。作为其他的实施方 式，为三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基，进一步作为其他的实施方式，为四亚甲基。术语“环烷基”是指C3_8的饱和环烃基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、环辛基等。作为其他的实施方式，为C5_7环烷基，进一步作为其他的实施方式，为环己 基。术语“芳基”是指C6_14的单环至三环芳香族环烃基，例如为苯基、萘基等。作为其 他的实施方式，为苯基。术语“卤素”是指-F、-CI、-Br、-I。术语“环状氨基”是指这样的3元至10元环状胺的一价基团，该一价基团具有至 少一个氮作为构成环的原子，并且该氮具有结合键，还可具有选自氮、氧和硫中的一个以上 的构成环原子，例如，为1-氮杂环丁基、1"吡咯烷基、1"哌啶基、1"氮杂环庚基、吗啉基、硫 代吗啉基、1-哌嗪基等。作为其他的实施方式，为1-吡咯烷基或1-哌啶基。在本说明书中，术语“可被取代”表示未被取代、或者具有1到5个取代基。而且， 当具有多个取代基时，那些取代基可以相同，也可以相互不同。以下示出本发明涉及的化合物的一些实施方案。(1)其中环A为苯环的化合物。或者，作为其他的实施方式，其中环A为噻吩环的 化合物。(2)其中n为0的化合物。或者，作为其他的实施方式，其中n为1、#为烷基 或-0-Ch烷基的化合物。(3)其中R2为-H或甲基的化合物。或者，作为其他的实施方式，其中R2为-H的 化合物。或者，进一步作为其他的实施方式，其中R2为甲基的化合物。
(4)其中R3为_H、甲基或乙基的化合物。或者，作为其他的实施方式，其中R3为-H 或甲基的化合物。或者，进一步作为其他的实施方式，其中R3为-H的化合物。或者，更进 一步作为其他的实施方式，其中R3为甲基的化合物。(5)其中R4为可被-0-Ch烷基取代的烷基的化合物。或者，作为其他的实施 方式，其中R4为可被-0-Cy烷基取代的Ci_3烷基的化合物。或者，进一步作为其他的实施 方式，其中R4为甲基的化合物。或者，更进一步作为其他的实施方式，其中R4为乙基的化合 物。或者，更进一步作为其他的实施方式，其中R4为异丙基的化合物。或者，更进一步作为 其他的实施方式，其中R4为甲氧基甲基、或乙氧基甲基的化合物。(6)其中X1为-CH2-的化合物。(7)其中X2为-C (Ra) (Rb) _，Ra和Rb均为_H的化合物。(8)其中X3为-C (Rc) (Rd) _，Rc和RD均为_H，m为2的化合物。(9)上述⑴至⑶所述基团中的二者以上组合后的化合物。作为本发明所包含的具体化合物，可以列举以下的化合物。(4aRS，9bRS)-4a-甲 基-2，3，4，4a, 5,9b-六氢-1H-茚并[1，2_b]批啶、(4aRS, 9bRS)-1,4a- 二甲基-2,3,4,4a, 5，9b-六氢-1H-茚并[l，2-b]卩比唆、(4aRS，9bRS)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚 并[1,2-b]批啶、(4aR，9bR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢 _1H_ 茚并[l，2_b]批啶、 (4aS，9bS)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS，9bSR) _4a_ 异丙 基-2，3，4，4a, 5，9b-六氢 _1H_茚并[1，2_b]批唆、(4aR, 9bR) -4a-乙基-2，3,4,4a, 5，9b_六 氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aS，9bS)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢 _1H_ 茚并[1,2-b] 批啶、(4aRS, 9bRS) -8-甲氧基-1,4a- 二甲基-2,3,4,4a, 5,9b-六氢 _1H_ 茚并[1,2-b]吡 啶、(4&1 ，％1 )-4&，913-二甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS, 9bRS)-4a-(乙氧基甲基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(3bRS，7aRS)-2， 7a-二甲基-4，5，6，7，7a，8-六氢-3bH-噻吩并[2 ‘，3' :4，5]环戊烷并[1，2_b]吡啶、 (4aRS，9bRS)-4a-(甲氧基甲基)_9b_ 甲基-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶、 (4aRS，10bSR)-4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[h]喹啉、(5aRS, lObSR) -5a-甲 基-1，2，3，4，5，5a，6，10b-八氢茚并[1,2-b]氮杂蕈、[(4aRS, 9bRS) -4a-乙基-2,3,4,4a, 5，9b-六氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶-8-基]甲醇、(4&1 ，％1 )-4&-甲基-1，2，3，4，4&， 9b-六氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]批啶、(4&1 ，％10-4&，％-二甲基-2，3，4，4&，5，％-六 氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶、以及(4&5，％5)-4&，％-二甲基-2，3，4，43，5，％-六氢-111-茚 并[l，2-b]吡啶，以及这些化合物的可药用的盐。根据取代基的种类，本发明涉及的化合物可存在互变异构体或几何异构体。在本 说明书中，虽然有时候仅记载了本发明所涉及的化合物的异构体的一种形态，但是本发明 也包含其他的异构体，并且异构体分离后得到的物质或这些异构体的混合物也包括在本发 明内。另外，本发明涉及的化合物有时候具有不对称碳原子、或轴不对称的情况，也可以 存在基于这些不对称碳原子或轴不对称的光学异构体。本发明涉及的化合物的光学异构体 分离后得到的物质、或者这些光学异构体的混合物均包括在本发明内。另外，在化学结构的立体化学的符号中，标记有外消旋体符号的化合物，除了该外 消旋体化合物之外，还包含各光学异构体分离后得到的物质。例如，当标记为(4aRS，9bRS)时，除了具有以(4aRS，9bRS)所表示的相对构型的外消旋体化合物之外，还包含作为各光 学异构体的(4aR，9bR)体、及(4aS，9bS)体、以及它们的混合物。此外，本发明还包括本发明涉及的化合物的可药用的前药。可药用的前药为具有 这样的基团的化合物，该基团通过溶剂分解或在生理学条件下可以转换为氨基、羟基、羧基 等。作为形成前药的基团，可以列举例如在Prog. Med.，5，2157-2161 (1985)或“医药品的开 发”(廣川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中所记载的基团。而且，根据取代基的种类，本发明涉及的化合物有时形成酸加成盐或与碱形成盐， 只要这样的盐为可药用的盐就包含在本发明范围之内。具体来说，可以列举与无机酸(例 如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、或有机酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒 石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、或谷氨酸等)形成的酸加 成盐，与无机碱(例如钠、钾、镁、钙、铝等)、或有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟 氨酸等)形成的盐，与各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐，或铵盐等。此外，本发明还包括本发明涉及的化合物及其可药用盐的各种水合物、溶剂合物 以及多晶态物质。而且，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记后的化 合物。(制备方法)本发明涉及的化合物及其可药用的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特 征，适当采用各种公知的合成法而制得。此时，根据官能团的种类，在原料或中间体阶段将 该官能团转换为适当的保护基团(即，容易转换成该官能团的基团)，有时候在制备技术方 面是有效的。作为这种官能团，例如可以列举在Greene和Wuts著的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis (第3版，1999年)”中所记载的保护基等，并且可以根据这些反应 条件来适当选择并使用这些保护基。在这样的方法中，在引入该保护基团并进行反应之后， 根据需要可以除去保护基团，从而可以获得所希望的化合物。此外，对于所获得的本发明所涉及的化合物，可以采用通常的N-烷基化、还原、氧 化、水解等本领域技术人员已知的方法进一步进行反应，从而可以制备其他的本发明所涉 及的化合物。例如，通过对采用第一制法获得的化合物(lc)或(le)、采用第二制法获得的 化合物(2d)、采用第三制法获得的化合物(3c)、或采用第四制法获得的化合物(4d)，进行 通常的N-烷基化反应、或者还原性氨基化反应等本领域技术人员可使用的用于将-H以外 的、以-R3所表示的基团引入到氮上的反应，从而可以进一步制备其他的本发明所涉及的化 合物。此外，在制备中间体的阶段中，也可以将-H以外的、以-R3表示的基团引入到氮上， 具体而言，例如在化合物(3b)或化合物(4c)的阶段中，可以引入_H以外的、以-R3表示的 基团。另外，与上述保护基的情况相同，在从原料到中间体的阶段中，通过引入特定的基 团、或者采用所得到的本发明涉及的化合物进一步进行反应，从而可制备本发明涉及的化 合物的前药。可使用通常的N-烷基化、酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员已知的方法来 进行反应。以下，对本发明涉及的化合物的代表性制备方法进行说明。也可以参照本说明书 所附的参考文献来进行各制备方法。另外，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子。
13此外，基于后述的制备例和实施例的记载、或者采用基于该记载的方法、或者这些方法的改 良方法，可以制备具有未包含在以下的代表性制备方法中的骨架的本发明所涉及的化合 物。(第一制法)[式7] (式中的符号表示与前述相同的意思，R2A表示Cm烷基。这些符号在以下具有相 同的意思)本制法是这样的方法将化合物(la)还原，对所获得化合物(lb)、或化合物(Id) 分别进行还原性氨基化、或烷基加成反应，从而制备化合物(lc)、或化合物(le)。(步骤1)该步骤是对化合物(la)进行还原反应的步骤，有时候可以获得两种生成物(即， 化合物(lb)和化合物(Id)中的一者或者两者)。作为该步骤的还原反应，代表性地可以列 举在雷尼镍催化剂下进行的加氢还原反应。在对反应呈惰性的溶剂中，在0°C 加热下、优选在0°C 室温下，在雷尼镍的存 在下，通常搅拌1小时 120小时，由此进行所述还原反应。对此处所使用的溶剂的例子没 有特别的限定，可以列举甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类冰；N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂；以及它们的混合溶剂。在1个 大气压 5个大气压的氢气气氛下进行反应。(步骤2-1)
该步骤是这样的步骤通过还原性氨基化反应，将步骤1中所获得的化合物(lb) 环化，从而制备R2为-H的本发明涉及的化合物。在还原剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在_45°C 加热回流下、优选在 0°C 室温中，通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述还原性氨基化反应。对此处所使用 的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等卤代烃类；或醋酸；以及它们 的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时 优选的是，在分子筛等脱水剂、或者醋酸、盐酸、四异丙醇钛(IV)络合物等酸的存在下进行 反应。根据反应，有时候将作为亚胺中间体的化合物(Id)分离出来或者通过步骤1直接获 得化合物(Id)。在这种情况下，通过使用硼氢化钠或氢化铝锂等还原剂将亚胺体还原，可以 获得目的化合物(lc)。另外，不使用还原剂进行处理，取而代之的是，在醇类、醋酸乙酯等溶 剂中，在存在或不存在醋酸或盐酸等酸的条件下，进行根据第一制备方法步骤1中的还原 反应，或者也可以用负载有钯的碳来代替雷尼镍进行还原反应。(步骤2-2)本步骤是这样的步骤将作为步骤1或步骤2-1的中间体而获得的化合物(Id)进 行烷基加成反应，从而制备R2为Cm烷基的本发明涉及的化合物。在对反应呈惰性的溶剂中，在_78°C 室温下、优选在-50°C 0°C下，根据需要在 路易斯酸的存在下，与烷基加成剂进行反应，通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述烷 基加成反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类；己烷、戊烷、庚烷 等饱和烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；以及它们的混合物。作为烷基化剂，可以列举甲基 锂或丁基锂等烷基锂试剂；甲基溴化镁或乙基氯化镁等格氏(Grignard)试剂等。作为路易 斯酸，可以列举三氟化硼二乙基醚络合物、氯化铈、溴化镁等。(第二制法)[式8] (式中的符号表示与前述相同的意思。这些符号在以下具有相同的意思。)本制法是这样的方法对化合物(la)进行酮基的还原反应或烷基加成反应，将所 获得的化合物(2a)的羟基转换为氨基，将所获得的化合物(2b)的氰基还原，并对所获得的 化合物(2c)进行还原性氨基化反应，从而制备化合物(2d)。(步骤1)本步骤是对化合物(la)进行还原反应或烷基加成反应的步骤。在对反应呈惰性的溶剂中，在_78°C 加热下、优选在0°C 室温下，与还原剂反 应，通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述还原反应。此处所使用的溶剂的例子可以列 举醇类；醚类；芳烃类；以及它们的混合溶剂。作为还原剂，可以列举硼氢化钠、硼氢化锂、
氢化铝锂等。可采用与第一制法步骤2-2相同的方法来进行烷基加成反应。(步骤2)本步骤是将步骤1中所获得的化合物(2a)的羟基转换为氨基的步骤。具体来说， 例如，对化合物(2a)进行叠氮化反应，随后可以进行还原反应。在对反应呈惰性的溶剂中，根据需要在酸催化剂的存在下，必要时使用酸作为溶 剂，在-45°C 加热回流下、优选在0°C 室温下，与叠氮化剂反应，通常搅拌0. 1小时 5 小时，由此进行所述叠氮化反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举卤 代烃类；非质子性极性溶剂；醚类；芳烃类；以及它们的混合物。作为酸催化剂，可以列举三 氯乙酸、三氟乙酸、三氟化硼二乙基醚络合物等。作为叠氮化剂，可以列举叠氮化钠、叠氮化 锂、叠氮化三甲基硅烷等。随后这样进行还原反应在对反应呈惰性的溶剂中，在0°C 加热回流下、优选在 室温下，与膦化合物反应，通常搅拌1小时 24小时。对此处所使用的溶剂的例子没有特 别的限定，可以列举醇类；醚类；以及它们与水的混合溶剂。作为膦化合物，可以列举三苯 基膦、三丁基膦。此外，还可以这样来进行所述还原反应在惰性溶剂中，在0°C 加热回流
16下、优选在室温下，在接触还原催化剂和氢源存在的条件下，通常搅拌1小时 24小时。对 此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醇类；醚类；乙酸乙酯；以及它们与水 的混合溶剂等。作为接触还原催化剂，可以列举负载有钯的碳、雷尼镍、氧化钼等；作为氢 源，可以列举常压至加压条件下的氢、甲酸铵等。另外，可以这样来进行所述还原反应使用 醚类、芳烃类作为溶剂，在0°C 加热回流下、优选在室温至加温条件下，与氢化铝锂等还原 剂进行反应。(步骤3)本步骤是对步骤2中所获得的化合物(2b)进行还原反应的步骤。在对反应呈惰性的溶剂中，在_78°C 室温下、优选在-50°C 0°C下，与还原剂反 应，通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述还原反应。对此处所使用的溶剂的例子没有 特别的限定，可以列举醚类；芳烃类；以及它们的混合物。作为还原剂，适合采用氢化二异
丁基铝。(步骤4)本步骤是这样的步骤通过还原性氨基化反应使步骤3中所获得的化合物(2c)环 化，从而制备本发明涉及的化合物。可采用与第一制法步骤2-1相同的方法来进行还原性氨基化反应。(第三制法)[式9] (式中的符号表示与前述相同的意思。这些符号在以下具有相同的意思。)本制法是这样的方法将化合物(la)还原，在酸性条件下，对所获得的化合物 (3a)进行环化反应，并将所获得的化合物(3b)还原，从而制备化合物(3c)。(步骤1)本步骤是将化合物(la)进行还原反应或烷基加成反应的步骤。可采用与第二制法步骤1相同的方法来进行还原反应或烷基加成反应。(步骤2)本步骤是这样的步骤在酸性条件下，对步骤1中所获得的化合物(3a)进行环化 反应。具体来说，可对化合物(3a)进行里特(Ritter)反应。
这样来进行所述里特反应在酸存在的条件下，在无溶剂、或者对反应呈惰性的溶 剂中，在-45°C 加热回流下、优选在0°C 加热回流下，通常搅拌0. 1小时 5小时。对此 处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醋酸；醋酸酐；醚类；脂肪烃类；卤代烃 类；硝基苯；以及它们的混合物。作为所使用的酸，可以列举甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺 酸等磺酸或其水合物；硫酸；三氟乙酸；高氯酸；磷酸；多聚磷酸；甲酸；三氟化硼二乙基醚 络合物、三氟甲磺酸三甲基硅酯等路易斯酸。(步骤3)本步骤是将步骤2中所获得的化合物(3b)进行还原反应从而制备本发明涉及的 化合物的步骤。在对反应呈惰性的溶剂中，在-20°C 加热回流下、优选在0°C 加热下，与还原 剂反应，通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述还原反应。对此处所使用的溶剂的例子 没有特别的限定，可以列举醚类；芳烃类；以及它们的混合物。作为还原剂，可以列举氢化 铝锂、硼烷_四氢呋喃络合物、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠等。(第四制法)[式10] (式中的符号表示与前述相同的意思。_Lv表示离去基团。这些符号在以下具有 相同的意思。)本制法是这样的方法在酸性条件下，将化合物(4a)与腈化合物进行偶联反应， 将所获得的化合物(4b)进行闭环反应，并将所获得的化合物(4c)进行还原反应，从而制备 X2为-0-、m为2、X3为-C(Rc) (RD)-、RlPRD均为_H的本发明涉及的化合物，即化合物(4d)。另外，作为离去基团，可以列举氯、溴、羟基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲 磺酰氧基等。(步骤1)本步骤是在酸性条件下将化合物(4a)与腈化合物进行偶联反应的步骤。具体来 说，可对化合物(4a)进行里特(Ritter)反应。可采用与第三制法步骤2相同的方法来进行里特反应。
此外，作为此处所使用的腈化合物，可以列举氯乙腈、溴乙腈、羟乙腈。(步骤2)本步骤是将步骤1中所获得的化合物(4b)进行闭环反应的步骤。另外，当在步骤1中采用了羟乙腈时，可根据本步骤中进行的反应，将化合物(4b) 的羟基转换为甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等之后，进行本步骤的反应。当离去基团为氯、溴、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等时，具体可 采用(例如)0_烷基化反应；而当离去基团为羟基时，具体可采用(例如)光延反应。在碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在-20°C 加热回流下、优选在0°C 室温下，通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述0-烷基化反应。对此处所使用的溶剂 的例子没有特别的限定，可以列举醚类；芳烃类；非质子性极性溶剂类；醇类；以及它们的 混合溶剂。作为碱，可以列举甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钾、碳酸铯等。这样来进行所述光延反应在磷化合物与偶氮二甲酰基化合物的存在下，在对反 应呈惰性的溶剂中，在0°c 加热回流下、优选在0°C 室温下，通常搅拌0. 1小时 5小 时。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举卤代烃类；醚类；芳烃类；以及 它们的混合溶剂。作为磷化合物，可以列举三丁基膦、三苯基膦等。作为偶氮二甲酰基化合 物，可以列举偶氮二甲酸二乙酯、1，1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶等。可以采用氰基亚甲基 三丁基膦等试剂来代替由这些磷化合物与偶氮二甲酰基化合物配制的活化剂。(步骤3)本步骤是对步骤2中所获得的化合物(4c)进行还原反应、从而制备X2为-0_、m为 2、X3为-C(Re) (RD)-、Re以及RD均为-H的本发明涉及的化合物的步骤。可采用与第三制法步骤3相同的方法来进行还原反应。(中间体的制备方法1)[式11] (式中的符号表示与前述相同的意思。这些符号在以下具有相同的意思。)本制法是这样的方法使化合物(5a)与碱发生反应，对化合物(5b)进行加成反 应，由此制备m为1、X2为-C(Ra) (Rb)_的化合物(la)。另外，为了进一步引入-H以外的RD， 将化合物(la)的羰基还原，例如进行甲基化以形成甲氧基后，通过腈的a位的烷基化来引 入，按照第三制法步骤2进行里特反应，并根据第三制法步骤3，可以引入到本发明涉及的 化合物中。(步骤1)本步骤是这样的步骤使化合物(5a)与碱发生反应，并对化合物(5b)进行加成反 应。具体来说，可进行麦克尔加成反应。在碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在-20°C 加热回流下、优选在0°C 室温下，与丙烯腈通常搅拌0. 1小时 5小时，由此进行所述麦克尔加成反应。对此处所使 用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类；芳烃类；非质子性极性溶剂类；醇类；以 及它们的混合溶剂。作为碱，可以列举甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钾等。(中间体的制备方法2)[式12] (式中的符号表示与前述相同的意思。这些符号在以下具有相同的意思。)本制法是这样的方法使化合物(5a)与碱发生反应，并将化合物(5c)进行加成反 应，从而制备X2为-c (Ra) (Rb)-的化合物(la)。(步骤1)本步骤是这样的步骤使化合物(5a)与碱发生反应，并将化合物(5c)进行加成反应。这样来进行所述加成反应在碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在_78°C 加热回流下、优选在_78°C 室温下，与具有氰基的卤代烷基类、或者磺酰氧基烷基类通常 搅拌0. 1小时 5小时。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类；芳 烃类；非质子性极性溶剂类；醇类；以及它们的混合溶剂。作为碱，可以列举甲醇钠、叔丁醇
钾、氢化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂等。本发明涉及的化合物可以被分离纯化为游离化合物、其可药用的盐、水合物、溶剂 合物或者多晶态物质。可通过常规的成盐反应来制备本发明涉及的化合物的可药用盐。可采用提取、分步结晶、各种制备色谱法等常规的化学操作来进行分离纯化。通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体、或者利用异构体之间的物理化学 性质的差别来分离各种异构体。例如，采用外消旋体的一般光学拆分法(例如，与光学活性 的碱或酸形成非对映异构体盐以分步结晶的方法、或者利用手性柱等的色谱法等)来获得 光学异构体。另外，也可以由合适的光学活性原料化合物来制备光学异构体。通过以下的试验来证实本发明涉及的化合物的药理活性。试验例1 :MK_801结合试验1)制作大鼠脑膜标本将30只出生后10周龄的SD大鼠(日本SLC)的全脑摘出后，除去小脑。向含有大 脑的部分中加入0.32M蔗糖水溶液并用搅拌机细切，进一步用f 7 a > (注册商标)均化 器进行磨碎。在4°C下、以2800rpm离心分离15分钟，将其上清液再在4°C下、以15000g离心 分离20分钟。将沉淀物(pellet)悬浮在含有0. 08%的Triton X-100的50mM Tris_HCl(pH 7.5)中，在冰上静置30分钟后，在4°C下、以15000g离心分离20分钟。向沉淀物中加入 50mM Tris-HCl(pH 7. 5)并混悬，在4°C下、以15000g离心分离20分钟。向沉淀物中再加入 50mM Tris-HCl (pH 7. 5)，同样进行离心分离。向沉淀物中加入20mL的50mM Tris-HCl (pH(7. 5)并混悬，用f 7 口 > (注册商标)均化器进行磨碎。将膜标本每次少量地分注到管内， 并保存在超低温冰箱(-80°C)中。使用时，用膜标本的5倍容量的5mM Tris-HCl(pH 7.5) 洗涤2次。用5mM Tris-HCl (pH 7. 5)调制成lmg蛋白质/mL的浓度，用于分析。2) [3H]MK_801 结合分析向溶解于1 y L的二甲基亚砜中的被测试化合物溶液中，加入50 y L的大鼠膜标本 (lmg蛋白质/mL)。进一步加入50 ii L的配体溶液(600nM的谷氨酸盐、600nM的甘氨酸、8nM 的[3H]MK-801 (PerkinElmer公司制造))并充分搅拌后，在室温下反应45分钟。采用预先用 0. 2%的聚乙烯亚胺包覆的Uni Filter Plate GF/B 96 (PerkinElmer公司制造)来回收膜 标本，并用5mM Tris-HCl (pH 7. 5)充分洗涤过滤器。向过滤器中加入30 y L的MicroScint 20 (PerkinElmer公司制造)，采用微量闪烁计数器(TopCoimt ；Beckman公司制造)测定过 滤器上捕集的放射活性。将对仅添加二甲基亚砜时的MK-801 (最终浓度1 y M)的抑制率作 为100%，计算出被测试化合物显示出50%抑制率时的浓度，将其作为IC5(1。采用Scatchard 分析，经计算[3H]MK-801对大鼠膜标本的结合亲和性为Kd = 1. 6nM。化合物的Ki值由计 算式Ki = IC5(1/(1+测定时的放射配体浓度(4nM)/Kd值(1.6nM))而算出。结果，在上述试验中，本发明涉及的几种化合物对NMDA受体示出了 Ki值为10 y M 以下的结合亲和性。几种实施例化合物在本试验中的结果示于表1中[表1] 另外，表1、以及以下的试验例中的化合物A、化合物B、化合物C、化合物F分别为 (4aRS, 9bRS) -2,3,4,4a, 5,9b-六氢 _1H_ 茚并[1，2_b]批啶、(4aRS, 5RS, 9bRS) ~5~ 苯基-2， 3,4,4a, 5，9b-六氢 _1H_ 茚并[1，2_b]批啶、(4aRS, 5SR, 9bRS) ~5~ 苯基-2,3,4,4a, 5，9b_六 氢-1H-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS，9bRS)-l-甲基 _4a_ 苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚 并[l，2-b]吡啶，它们分别是具有以下化学结构的已知化合物。[式I3]
试验例2 通过 FLIPR(荧光成像阅读仪，Fluorometric ImagingPlate Reader)测 定细胞内钙浓度的试验1)大鼠原代神经细胞的制备在乙醚麻醉下将怀孕19天的Wistar大鼠(日本SLC)切开胸部，使其失血致死。 切开腹部，摘出子宫，取出胎儿。在取出全脑后，于神经基质培养基(Neurobasal medium, 不含谷氨酸、天冬氨酸)(得自Gibco公司)中分离出大脑半球，并除去髓膜。大脑半球经 离心分离回收后混悬于细胞分散溶液(0. 36mg/mL木瓜蛋白酶，150U/mL脱氧核糖核酸酶I， 0. 02 % L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，0. 02 %牛血清白蛋白，0. 5 %葡萄糖，不含Ca2+和Mg2+ 的PBS)中，并在37°C下处理15分钟。在400g下离心分离5分钟，吸除上清液。将沉淀混 悬于神经细胞培养液(得自住友Bakelite公司)中，用过滤器除去细胞块。计数活细胞数， 在 96 孔板(Biocoat PDL96W Black/clear (得自日本 Becton Dickinson 公司)上以每孔 10万个细胞进行培养(在37°C、5% C02的条件下)。2)通过FLIPR(荧光成像阅读仪，Fluorometric Imaging PlateReader)测定细胞 内的钙浓度将大鼠原代培养神经细胞(DIV7-9)的培养液抽吸除去，将细胞用100 y L的测定 缓冲液(Hank ‘ s 平衡盐溶液(不含 Ca2+ 和 Mg2+)，20mMHepes-Na0H(pH 7. 4)，ImM CaCl2) 洗涤一次。加入lOOyL含有Fluo3(得自同仁化学株式会社)的测定缓冲液，培养1小时 (在37°C，5% C02条件下)。细胞用100 iiL的测定缓冲液洗涤3次后，加入lOOyL测定 缓冲液(其含有溶解于二甲基亚砜中的化合物溶液1 P L以及最终浓度为2. 5 y M的河豚 毒素)，并培养30分钟(在37°C，5%C02条件下)。每间隔2秒钟测定一次荧光强度，在 测定开始10秒钟后，加入50 ii L配体溶液(Hank，s平衡盐溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mM Hepes-Na0H(pH7. 4), ImM CaCl2,9uM NMDA，30 ii M 甘氨酸)，其中该 50 ii L 配体溶液中含有 0.5uL的溶解于二甲基亚砜中的化合物溶液，从测定开始起至120秒期间内测定其荧光强 度。算出120秒钟(共计测试60次)内的测定值的平均值。将对于仅添加二甲基亚砜时 的10iiM MK-801的抑制率作为100%，算出化合物显示出50%抑制率时的浓度，将其作为
IC50o结果，在上述试验中，本发明涉及的几种化合物示出了 IC5(1值为100yM以下的 NMDA受体拮抗作用。几种实施例化合物在本试验中的结果示于表2中。[表 2] 试验例3 MES (最大电击痉挛)抑制作用将被测试化合物经口施用于雄性ddy小鼠，30分钟后给予电击(间隔时间为10毫 秒，持续时间为0. 9毫秒，强度为50mA，选通时间为0. 2秒)，评价对由此诱发的痉挛的抑制 作用，并测定在体内的NMDA受体抑制作用(Palmer GC, Harris Eff, Ray R, Stagnitto ML, SchmiesingRJ. Arch Int Pharmacodyn Ther.1992 May-Jun ;317 :16-34)。结果，在上述试验中，本发明涉及的几种化合物示出了 ED5(1值为50mg/kg以下的抗 痉挛作用。几种实施例化合物在本试验中的结果示于表3中。另外，作为已知化合物的化 合物A和化合物F分别即使在80mg/kg、100mg/kg时也未显示出抗痉挛作用。[表3] 试验例4采用镁缺乏小鼠的Y-迷宫试验可以通过Y-迷宫试验(Maurice T, Privat A. SA4503. a novelcognitive enhancer with o 1 receptor agonist properties, facilitates NMDAreceptor-dependent learning in mice. Eur J Pharmacol 1997 :9_18)，来i平 价被测试化合物对由镁缺乏诱发的学习障碍(Bardgett ME, Schultheis PJ, McGill DL， Richmond RE, ffagge JR. Magnesiumdeficiency impairs fear conditioning in mice. Brain Res 2005 ； 1038 100-6)的学习障碍改善作用。由上述试验结果可以确认，本发明涉及的化合物或其可药用的盐具有NMDA受体 抑制作用，并且其可用作以下疾病的治疗剂和/或预防剂，所述的疾病为阿尔茨海默病、 脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中-多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症等。使用本领域中通常所使用的药用赋形剂、药用载体等，根据通常使用的方法，可以 制备含有一种或两种以上的本发明涉及的化合物作为有效成分的药物组合物。可以采用经口给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)， 或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软 膏、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂 等)来进行给药。作为用于经口给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体 组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡 萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常 规方法，在组合物中也可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解 剂、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜 进行包衣。用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液制剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂 等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物 中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作 为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚 乙二醇、或诸如橄榄油之类的植物油、诸如乙醇之类的醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。 这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。 它们例如可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂或者进行照射而被灭菌。此 外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶 剂进行溶解或混悬后使用。作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软 膏等。这种外用剂包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、混悬剂、乳剂 等。例如，作为软膏基剂或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙 烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按 照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。可以适当地添加(例如)公知的赋形剂，还可以 适当地添加PH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用 合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化 合物单独地、或作为配方后的混合物粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合 后作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，并且可以使 用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的 喷射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。通常在经口给药时，1天的给药量按体重约为0. 001 100mg/kg，优选为0. 1 30mg/kg,更优选为0. 1 10mg/kg，并将该剂量一次服用或者分2 4次服用。静脉内给药 时，合适的1天的给药量按体重约为0. 0001 10mg/kg，并将该剂量一日分为一次至多次给 药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0. 001 100mg/kg，并将该剂量一日分为一次至多
24次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据不同的情况，而适当地选择给药量。可以将本发明涉及的化合物与各种治疗剂和/或预防剂并用，其中所述治疗剂和 /或预防剂是针对据认为上述本发明涉及的化合物对其显示出有效性的那些疾病的治疗剂 和/或预防剂。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药、或按所希望的时间间隔给药。 同时给药时的制剂可以是复方制剂，也可以分别制成制剂。实施例以下基于实施例对本发明涉及的化合物的制备方法进行更详细的说明。另外，本 发明并不局限于以下实施例中所记载的化合物。此外，在制备例中示出了原料化合物的制 备方法。另外，本发明涉及的化合物的制备方法并不只局限于以下所示的具体实施例的制 备方法，也可以通过这些制备方法的组合、或者本领域技术人员已知的方法来制备本发明 涉及的化合物。此外，在实施例、制备例和下述表中，使用以下缩写。Px 制备例编号，Ex 实施例 编号，STRUCTURE 化学结构式(另外，在示出了立体化学的化合物中，具有“手性”标记的化 合物表示具有该立体构型的化合物，除此之外的化合物表示外消旋体)，sal 盐(表示该化 合物分离为以下的盐。CL 盐酸盐，BR 氢溴酸盐，MS 甲磺酸盐，0X 草酸盐，FM 富马酸盐。 另外，空栏或无栏时，表示该化合物被分离为游离体)，Syn:制备方法(表示该化合物是通 过采用与记载在该栏中的制备例编号或实施例编号的化合物相同的制备方法而制备的)， Data 物理化学的数据(表示该化合物的以下的分析仪器数据。CI+ :CI[M+H]+,EI+ :EI[M]+， FAB+ :FAB-MS [M+H]+, ESI+ :ESI_MS[M+H]+，APCI+ :APCI_MS[M+H]+，匪R_DMS0d6 在二 甲基亚 砜 _d6 中的 ^-NMR 的峰 5 (ppm)，匪R-CDC13 :CDC13 中的 ^-NMR 的峰 5 (ppm)，NMR-CD30D
中的t-NMR的峰5 (ppm)。另外，对几种化合物，仅记载了其特征性的峰)。此外，在表中，虽然实施例79-1和实施例79-2、实施例80_1和实施例80_2、实施 例83-1和实施例83-2、以及实施例84-1和实施例84_2的绝对构型未定，但是每组中的两 个实施例各自表示相互不同的绝对构型的化合物。制备例1在冰浴冷却下，向2-甲基茚满-1-酮(100g)的2-丙醇溶液(1L)中，加入叔丁醇 钾(15. 4g)，搅拌30分钟后，再用30分钟的时间滴加丙烯腈(36. 5g)。在冰浴冷却下，将反 应液进一步搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液。用醋酸乙酯萃取混合物，将有机层用 水、以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到制备例1的化合 物(132g)，其为淡黄色油状物。制备例2将2-乙基茚满-1-酮(1. 6g)和叔丁醇钾(560mg)溶解于叔丁醇(20mL)中，在 室温下，向其中加入丙烯腈(663mg)。在同一温度下搅拌2小时后，加入1M盐酸并用醋酸 乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶 柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=4 1)纯化残余物，从而得到制备例2的化合物 (1.92g)，其为淡黄色油状物。制备例3将制备例109的化合物(3. 04g)溶解于四氢呋喃(30mL)和叔丁醇(15mL)中，在 冰浴冷却下，向其中加入叔丁醇钾(300mg)、丙烯腈(1. 5mL)，在同一温度下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液并用醋酸乙酯萃取，将有机 层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液； 正己烷醋酸乙酯=4 1)纯化残余物，从而得到制备例3的化合物(1.45g)，其为油状 物。制备例19在冰浴冷却下，向制备例1的化合物(132g)的甲醇溶液(700mL)中，每次少量地 加入硼氢化钠(12. 6g)。在同一温度下搅拌1小时后，加入丙酮，进一步搅拌1小时。减压 蒸除溶剂后，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和氯化铵水溶液 (400mL)、水(400mL)洗涤2次，用饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥并减压蒸 除溶剂，从而得到制备例19的化合物(131g)，其为无色无定形物。制备例20向制备例2的化合物(1. 92g)的甲醇(30mL)溶液中，加入硼氢化钠(340mg)，并在 室温下搅拌1小时。加入丙酮，并减压浓缩反应溶液后，加入饱和氯化铵水溶液并用醋酸乙 酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂以减压浓缩，从 而得到制备例20的化合物(1. 93g)，其为无色油状物。制备例21将制备例3的化合物(258mg)溶解于四氢呋喃(2. OmL)和甲醇(2. OmL)中，在冰 浴冷却下，向其中加入硼氢化钠(40mg)，并在同一温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入水 以及饱和氯化铵水溶液并用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁 干燥。减压蒸除溶剂，从而得到制备例21的化合物(260mg)，其为黄色油状物。制备例38在80°C下，将甲磺酸(23. 5g)的1，2_ 二氯乙烷溶液(640mL)加温搅拌，用30分钟 的时间向其中滴加制备例19的化合物(32. 8g)的1，2_ 二氯乙烷溶液(180mL)。在同一温 度下进一步搅拌1小时后，将反应溶液冰浴冷却，依次加入冰水(200mL)、lM氢氧化钠水溶 液(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶 剂后，向残余物中加入二异丙醚使之固化，从而得到制备例38的化合物(18. 3g)，其为无色 粉末。制备例39向制备例20的化合物(1.93g)的1，2-二氯乙烷溶液(120mL)中，加入甲磺酸 (870mg)，并在80°C下搅拌2小时。冰浴冷却后，加入1M氢氧化钠水溶液进行中和，并用氯 仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，将残余物用二异丙醚结晶，从而得到 制备例39的化合物(879mg)，其为无色粉末。制备例40在80°C下，向甲磺酸(0. lmL)的1，2_ 二氯乙烷(15mL)溶液中，用20分钟的时间 滴加制备例21的化合物(255mg)的1，2_ 二氯乙烷溶液(5. OmL)。在同一温度下搅拌3小 时后，在冰浴冷却下，向反应溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液进行中和，并用氯仿萃取。将 有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗 脱液；氯仿/甲醇)纯化残余物，从而得到制备例40的化合物(170mg)，其为无色无定形物。制备例56
向顺式-1，2，3，4，4a，9a_六氢-9H-芴-9-酮(1. 4g)、以及2_溴乙基甲基醚在四 氢呋喃(20mL)中形成的溶液中，加入碘化钠(1. lg)后，加入55%的油性氢化钠(655mg)， 在室温下搅拌5天。加水并用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=20 1)纯化残余 物，从而得到制备例56的化合物(808mg)，其为淡黄色油状物。制备例59向制备例56的化合物(808mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入1M三溴化硼的二 氯甲烷溶液(6. 6mL)，并在室温下搅拌3小时。加水并用醋酸乙酯萃取，将有机层用水、饱 和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (10mL)中，加入叠氮化钠(430mg)，并在室温下搅拌3天。加水并用醋酸乙酯萃取，将有机 层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液； 正己烷醋酸乙酯=20 1)纯化残余物，从而得到制备例59的化合物(844mg)，其为无色 油状物。制备例62-1、制备例62-2向制备例59的化合物(600mg)的二乙醚(3. 6mL)溶液中，加入三正丁基膦 (476mg)，并在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却下，向其中依次加入1M甲基锂的二乙醚溶液 (7. lmL)、三氟化硼二乙醚络合物(0. 60mL)的二乙醚(3. OmL)溶液。在同一温度下搅拌3小 时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除 溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=10 1 0. 1)纯化残余物， 从而得到油状物(212mg)。将其溶解于吡啶(5mL)中，加入氯甲酸苄酯(400mg)，并在50°C下搅拌过夜。减压 浓缩反应溶液，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=4 1)纯化残余物，从而 分别得到制备例62-1的化合物(40mg)和制备例62-2的化合物(30mg)，均为无色油状物。制备例63-1、制备例63-2向制备例61的化合物(630mg)的二乙醚(7mL)溶液中，加入三正丁基膦，并在室 温下搅拌1小时。随后，在冰浴冷却下，加入1M甲基锂的二乙醚溶液(6.8mL)、以及三氟化 硼二乙醚络合物(0.576mL)，在同一温度下搅拌3小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水 溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法 (洗脱液；正己烷醋酸乙酯=2 1，氯仿甲醇饱和氨水=10 1 0. 1)纯化残余 物，从而得到制备例63-2的化合物(135mg)、以及油状物(306mg)。接着，将该油状物溶解于吡啶(5mL)中，在冰浴冷却下，向其中加入氯甲酸苄酯 (0. 324mL)后，加温至80°C并搅拌3天。减压浓缩反应溶液，通过硅胶柱色谱法(洗脱液； 正己烷醋酸乙酯=4 1)纯化残余物，从而得到制备例63-1的化合物(95mg)，其为无色 油状物。制备例64在冰浴冷却下，向2-甲基茚满-1-酮(4. 5g)的N，N_ 二甲基甲酰胺(25mL)溶 液中，加入55%的油性氢化钠(1.34g)，并在同一温度下搅拌30分钟。另外，在室温下，将 4_溴丁腈(6. 15g)、以及碘化钠(6. 22g)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中搅拌30分钟。在冰 浴冷却下，将该反应混合物加入到前一反应溶液中，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，将有机层用水、以及饱和食盐水洗涤。用无 水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=4 1) 纯化残余物，从而得到制备例64的化合物(3. 31g)，其为油状物。制备例65向用水充分洗涤后的雷尼镍悬浮液(440mg)中加入甲醇(20mL)，随后加入制备例 64的化合物(1.6g)的甲醇溶液(20mL)，将该混合物在常压下于氢气气氛中、在室温下搅拌 3天。用硅藻土(Celite)过滤反应混合物并将滤液减压浓缩，通过碱性硅胶柱色谱法(洗 脱液；醋酸乙酯)纯化残余物，从而得到制备例65的化合物(494mg)，其为无色油状物。制备例66在冰浴冷却下，向制备例26的化合物(1. 12g)和碘甲烷(0. 48mL)在N，N_ 二甲基 甲酰胺(20mL)中形成的混合溶液中，加入55%的油性氢化钠(269mg)，并在同一温度下搅 拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋 酸乙酯=4 1)纯化残余物，从而得到制备例66的化合物(1. 12g)，其为无色油状物。制备例67在0°C下，向二异丙胺(0.97mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入1. 58M正丁基 锂的四氢呋喃溶液(4. 38mL)，并在同一温度下搅拌30分钟后，加入制备例66的化合物 (1.06g)，进一步搅拌2小时。向其中加入碘甲烷(0.862mL)，在室温下进一步搅拌2小时。 向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸 镁干燥后，减压蒸除溶剂。随后，将残余物溶解于1，2_ 二氯乙烷(100mL)中，向其中加入甲 磺酸(0. 30mL)，并在80°C下加热搅拌3小时。将反应溶液冷却后，加入1M氢氧化钠水溶液 并用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿 甲醇=20 1)纯化残余物，从而得到制备例67的化合物(718mg)，其为黄色无定形物。制备例68在-78°C下，向制备例1的化合物(35. 8g)的四氢呋喃(200mL)溶液中，加入1M甲 基溴化镁的四氢呋喃溶液(215mL)，然后一边搅拌一边用4小时的时间缓慢地升温至室温， 进一步在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水 洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙 酯=4 1)纯化残余物，从而得到制备例68的化合物(29. 0g)，其为黄色油状物。制备例69在冰浴冷却下，向制备例68的化合物(9. 3g)和叠氮化钠(7. 0g)在氯仿(200mL) 中形成的混悬液中，加入三氟醋酸(8.4mL)。在同一温度下搅拌1小时后，向反应溶液中 加入10%的氨水溶液，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥后，减压蒸除溶剂。随后，将残余物溶解于甲醇(200mL)中，加入负载有10%的钯的碳 (700mg)，在常压下于氢气气氛中搅拌过夜。用硅藻土(Celite)过滤反应混合物并减压浓 缩滤液。将残余物溶解于醋酸乙酯中，并用1M盐酸(100mL)萃取。向水层中加入1M氢氧 化钠水溶液使之呈碱性，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅 胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=20 1 0. 1)纯化残余物，从而得到制备 例69的化合物(2. 15g)，其为无色油状物。
制备例70-1、制备例70-2在-78°C下，向制备例69的化合物(6. 45g)的甲苯(100mL)溶液中，加入0. 99M氢 化二异丁基铝的甲苯溶液(76mL)。将反应液用3小时的时间缓慢升温至_35°C后，加入甲 醇(10mL)。进一步在冰浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌1小时后，用硅藻土 (Celite)过滤并减压浓缩滤液。将残余物(6. 0g)溶解于1，2_二氯乙烷(600mL)中，加入四 异丙醇钛(8. 9mL)，并在室温下搅拌1小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(12. 7g)后，在 室温下搅拌过夜。将反应液注入到含有冰的4M氢氧化钠水溶液中，然后用硅藻土(Celite) 过滤，并将滤液用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将残余物溶解 于氯仿(100mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液后，加入氯甲酸苄酯(6. 7g)，在室温下搅拌3 小时。将反应溶液用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱 色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=20 1)纯化残余物，从而分别得到制备例70-1的 化合物(1.97g)、以及制备例70-2的化合物(1.72g)，均为无色油状物。制备例71在-70°C下，向2-甲基印满-1-酮(1.02g)的四氢呋喃(15mL)溶液中，加入1M 六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(8. 4mL)，并在同一温度下搅拌30分钟。接着，加入 2-(3-溴丙基)-lH-异吲哚-1，3(2H)_ 二酮(2. 23g)，并在同一温度下进一步搅拌1小时。 将反应溶液升温至0°C后，加入饱和氯化铵水溶液，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳 酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法 (洗脱液；正己烷醋酸乙酯=10 1-1 1)纯化残余物，从而得到制备例71的化合物 (422mg)，其为淡黄色固体。制备例72-1、制备例72-2在冰浴冷却下，向6a-甲基-6，6a_ 二氢_laH_茚并[l，2_b]环氧乙烯(5. 5g)和 氯乙腈(20mL)的溶液中，加入甲磺酸(5. OmL)，在同一温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌 6小时。将反应混合物注入到冰水中搅拌30分钟后，用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)纯化 残余物，从而分别得到作为无色固体的制备例72-1的化合物(2. 73g)、以及作为淡褐色固 体的制备例72-2的化合物(0. 49g)。制备例73在80°C下，向55%的油性氢化钠(500mg)的四氢呋喃(75mL)悬浮液中，用2小时 的时间滴加制备例72-1的化合物(500mg)的四氢呋喃(75mL)溶液，在同一温度下搅拌1 小时。冷却反应溶液，加入水、饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取后，将有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到制备例73的化合物。制备例75在冰浴冷却下，向3-(1-氧代-2,3- 二氢-1H-茚_2_基)丙腈(724mg)的甲醇 (10mL)溶液中，加入硼氢化钠(148mg)，并在同一温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入 饱和氯化铵水溶液，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥 后，减压蒸除溶剂。随后将残余物溶解于1，4_ 二噁烷(20mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鐺 (500mg)，并在100°C下加热搅拌3天。冷却反应溶液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸 乙酯萃取，并将有机层用1M盐酸、以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到制备例75的化合物(575mg)，其为无色油状物。制备例76在冰浴冷却下，向制备例75的化合物(575mg)的氯仿(20mL)溶液中，加入碳酸氢 钠(856mg)、以及75%的3-氯过氧苯甲酸(928mg)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物 中加入1M氢氧化钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，从 而得到制备例76的化合物(629mg)，其为无色油状物。制备例77在冰浴冷却下，向制备例76的化合物(625mg)的1，2_ 二氯乙烷(100mL)溶液中， 加入甲磺酸(486mg)。在同一温度下搅拌6小时后，加入1M氢氧化钠水溶液，并用氯仿萃 取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲 醇=10 1)纯化残余物，从而得到制备例77的化合物(lOOmg)，其为无色无定形物。制备例78向实施例66的化合物的游离体(668mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(645mg)，并在室温下搅拌3小时。加水并用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤 后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯= 100 0-60 40)纯化残余物，从而得到制备例78的化合物(829mg)，其为无色油状物。制备例79向制备例78的化合物(lOOmg)的乙醇(3mL)溶液中，加入6M氢氧化钠水溶液， 并加热回流5小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入1M盐酸(30mL)并用醋酸乙酯 萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。将残余物溶解 于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入甲胺盐酸盐(103mg)、l-羟基苯并三唑(83mg)、 N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(117mg)、三乙胺(0.21mL)后， 在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食 盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲 醇=100 0-90 10)纯化残余物，从而得到制备例79的化合物(104mg)，其为无色油状 物。制备例82在-70°C下，向制备例78的化合物(113mg)的甲苯(1. 5mL)溶液中，缓慢地加入 1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(0.8mL)，并在同一温度下搅拌2小时。向反应溶液中缓慢 地加入甲醇并搅拌20分钟后，在冰浴冷却下，将反应溶液注入到1M盐酸中。将其用醋酸乙 酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。随后，将残余物溶解于甲 醇中，在冰浴冷却下，加入硼氢化钠(14mg)并搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用醋 酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶 剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=100 0-90 10)纯化残余物，从而得到 制备例82的化合物(114mg)，其为无色油状物。制备例83在冰浴冷却下，向制备例82的化合物(53mg)的四氢呋喃(lmL)溶液中，加入55% 的油性氢化钠(8mg)、碘甲烷(0. lmL)，并在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液，用 醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=100 0-80 20)纯化残余物，从而得到制备例83的化 合物(40mg)，其为无色油状物。制备例84向实施例16的化合物的游离体(1. 17g)的氯仿(20mL)溶液中，加入饱和碳酸氢 钠水溶液(20mL)、以及氯甲酸苄酯(0. 8mL)，并在室温下搅拌17小时。加入氯仿以及水进 行分液，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱 色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=100 0-60 40)纯化残余物，从而得到制备例84 的化合物(1.72g)，其为无色固体。制备例86在冰浴冷却下，向制备例85的化合物(250mg)的N，N- 二甲基甲酰胺(3mL)溶 液中，加入55%的油性氢化钠(39mg)，并在同一温度下搅拌15分钟。向其中加入碘甲烷 (0. 069mL)，并在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干 燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=3 1)纯化残余 物，从而得到制备例86的化合物(219mg)，其为无色油状物。制备例88向制备例84的化合物(1. 14g)的N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液中，加入氰化锌 (388mg)、氢氧化钙(245mg)、四(三苯基膦)钯(0) (960mg)，并在100°C下搅拌3小时。向 反应溶液中加入氯仿和水，将不溶物用硅藻土(Celite)过滤并除去后，进行分液。将有机 层用1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶 柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=60 40-30 70)纯化残余物，从而得到制备例 88的化合物(988mg)，其为无色油状物。制备例89向制备例84的化合物(283mg)的甲苯(5mL)溶液中，依次加入吡咯烷(0. 07mL)、 叔丁醇钠(95mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (19mg)和2_( 二环己基膦基)联苯(29mg)， 并在85°C下搅拌5小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水并进行分液，将有机层用饱和 氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。通过碱性硅胶柱色谱法(洗脱 液；正己烷醋酸乙酯=9 1)纯化残余物，从而得到制备例89的化合物(102mg)，其为 无色油状物。制备例90向(4aRS，9bRS)-9b-甲基 _2_ 氧代-1，2，3，4，5，9b_ 六氢 _4aH_ 茚并[l，2_b]吡 啶-4a_羧酸甲酯(770mg)的甲苯(10mL)混合物中，加入70%的二氢双(2-甲氧基乙氧基) 铝酸钠的甲苯溶液(4. 2mL)，并在80°C下搅拌4小时。在冰浴冷却下，向反应溶液中加入1M 氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将残余物溶 解于氯仿(10mL)中，加入氯甲酸苄酯(1.5g)、以及饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并在室温 下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氨水(4mL)，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干 燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=1 1-0 1)纯 化残余物，从而得到制备例90的化合物(361mg)，其为无色油状物。制备例91在冰浴冷却下，向制备例90的化合物(180mg)的N，N- 二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入55%的油性氢化钠(45mg)，并在冰浴冷却下搅拌30分钟。向其中加入碘甲烷 (0. 06mL)，在同一温度下进一步搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。 将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸 乙酯=4 1)纯化残余物，从而得到制备例91的化合物(167mg)，其为无色油状物。制备例93向(4&1 ，％1 )-2-氧代-1，2，3，4，5，913-六氢-4311-茚并[l，2_b]吡啶 _4a_ 羧 酸甲酯(200mg)的四氢呋喃溶液(4mL)中，加入1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(4mL)，并在 室温下搅拌2天。加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减 压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=10 1)纯化残余物，从而得到制 备例92的化合物(102mg)，其为无色无定形物。制备例94向(4&1 ，％1 )-2-氧代-1，2，3，4，5，％-六氢-4311-茚并[l，2_b]吡啶_4a_羧酸 甲酯(2.0g)的甲醇(10mL)溶液中，加入5M氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌2小时。在 冰浴冷却下，加入浓盐酸(12mL)后，进一步搅拌30分钟，过滤收集所生成的沉淀，从而得到 制备例94的化合物(1. 68g)，其为灰白色粉末。制备例95向制备例94的化合物(400mg)的N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，依次加 入N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(497mg)、l-羟基苯并三唑 (233mg)、哌啶(295mg)、以及三乙胺(350mg)。将反应液在室温下搅拌6小时后，加入饱和 碳酸氢钠水溶液，过滤收集所生成的沉淀，从而得到制备例95的化合物(388mg)，其为无色 粉末。制备例99向制备例38的化合物(510mg)、以及碘甲烷(0. 24mL)的N，N-二甲基甲酰胺 (10mL)溶液中，加入55%的油性氢化钠(133mg)，并在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入 饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶 柱色谱法(氯仿甲醇=30 1)纯化残余物，从而得到制备例99的化合物(536mg)，其为 无色粘性固体。制备例100向制备例40的化合物(650mg)和三乙胺(363mL)在甲醇(50mL)中形成的溶液 中，加入含50%水的负载有10%的钯的碳(500mg)，并在常压下于氢气气氛中、在室温下搅 拌22小时。用硅藻土(Celite)过滤除去不溶物，将滤液用水以及醋酸乙酯进行分液后，用 饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到制备例100的化合 物(395mg)，其为无色固体。制备例101向3_(2_甲氧基苯基)_3_氧代丙酸甲酯(5.08g)和碳酸钾(5. 0g)在四氢呋喃 (50mL)中形成的悬浮液中，加入碘甲烷(2. 5mL)，并在80°C下搅拌13小时。向反应混合物中 加入水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶 剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯)纯化残余物，从而得到制备例101 的化合物(4. 51g)，其为淡黄色油状物。
制备例102在冰浴冷却下，向制备例101的化合物(4. 51g)在四氢呋喃(40mL)、叔丁醇 (20mL)中所形成的混合溶液中，加入叔丁醇钾(500mg)、丙烯腈(1. 8mL)，在同一温度下搅 拌1小时，并在室温下进一步搅拌5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸 乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，并通过 硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯)纯化残余物，从而得到制备例102的化合物 (4. 37g)，其为无色油状物。制备例103将制备例102的化合物(4. 36g)、氯化锂(2. 0g)在二甲基亚砜(40mL)中所形成的 溶液在150°C下搅拌3小时后，加入氯化锂(2. 0g)，并在同一温度下搅拌3小时。将反应溶 液冷却后，加入1M盐酸并稍微搅拌一段时间，用醋酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水 洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸 乙酯)纯化残余物，从而得到制备例103的化合物(3. lg)，其为淡黄色油状物。制备例104在冰浴冷却下，向制备例103的化合物(3. lg)的氯仿溶液(50mL)中，加入1. 0M 三溴化硼的二氯甲烷溶液(15mL)，并在同一温度下搅拌1小时。向反应溶液中，加入水以 及饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取后，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，并通过 硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯)纯化残余物，从而得到制备例104的化合物 (1.52g)，其为淡黄色油状物。制备例105在冰浴冷却下，向制备例104的化合物(1. 51g)和吡啶(5mL)在二氯甲烷(30mL) 中所形成的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(0. 15mL)，在同一温度下搅拌1小时，并在室温下进 一步搅拌19小时。在冰浴冷却下，向反应溶液中，加入水以及1M盐酸后，用氯仿萃取，将有 机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙 酯)纯化残余物，从而得到制备例105的化合物(2. 37g)，其为无色油状物。制备例106向制备例105的化合物(1. 24g)的N，N- 二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，加入1， 8_ 二氮杂双环[5. 4. 0] i^一烯(1.6mL)，并在80°C下搅拌2小时。将反应冷却后，加入水以 及1M盐酸，用醋酸乙酯萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减 压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯)纯化残余物，从而得到制 备例106的化合物(350mg)，其为淡黄色固体。制备例107向4-溴苯硫酚(5. 0g)和2-溴丙酸乙酯(4. OmL)在N, N- 二甲基甲酰胺(50mL) 中所形成的溶液中，加入碳酸钾(4. 4g)，并在60°C下加热搅拌4小时。将反应冷却后，加水， 用醋酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从 而得到制备例107的化合物(8. 2g)，其为黄色油状物。制备例108向制备例107的化合物(5. 15g)的乙醇(25mL)_四氢呋喃(25mL)混合溶液中，加 入1M氢氧化钠水溶液(70mL)，并在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入1M盐酸(100mL)后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，从而 得到制备例108的化合物(4. 24g)，其为无色固体。制备例109向制备例108的化合物(2. 17g)中加入三氟甲磺酸(50g)，并在80°C下搅拌30分 钟。将反应冷却后，注入到冰水中，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后， 用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇)纯化残余 物，从而得到制备例109的化合物(715mg)，其为红褐色油状物。实施例1向制备例39的化合物(879mg)的四氢呋喃溶液(15mL)中，加入氢化铝锂 (400mg)，并在60°C下加热搅拌3小时。反应结束后，在冰浴冷却下，依次加入水(0. 4mL)、 15%的氢氧化钠水溶液(0. 4mL)、水(1. 2mL)后，将混合物在室温下搅拌1小时。加入无水 硫酸镁并搅拌后，用硅藻土(Celite)过滤。减压浓缩滤液，从而得到(4aRS，9bRS)-4a-乙 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶(817mg)，其为无色油状物。将其通过常 规方法形成为盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并过滤收集，从而得到(4aRS，9bRS)-4a-乙基-2， 3，4，4￡1，5，％-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶盐酸盐的无色粉末。实施例13向制备例100的化合物(472mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中，加入1. 02M硼烷四氢 呋喃络合物的四氢呋喃溶液(6. 6mL)，在80°C下搅拌2小时后，冷却至室温。向反应混合 物中加入哌啶(2. OmL)，在60°C下搅拌2小时后，加水，并用醋酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢 钠水溶液、水、以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，从而得到(4aRS， %1 )-4￡1-甲基-1，2，3，4，4￡1，％-六氢[1]苯并噻吩[3,2-b]吡啶(396mg)，其为油状 物。将其通过常规方法形成为盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并过滤收集，从而得到(4aRS， 9bRS)-4a-甲基-1，2，3，4，4a，9b-六氢[1]苯并噻吩[3,2-b]吡啶盐酸盐的无色粉末。实施例22在冰浴冷却下，向制备例38的化合物(42. 5g)的甲苯(600mL)混合物中，缓慢地 滴加70%的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液(182g)。滴加结束后，在60°C下 加热搅拌4小时。反应结束后，在冰浴冷却下，缓慢地滴加1M氢氧化钠水溶液。将混合物 用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将残余物溶解于醋酸乙酯中， 并用2M盐酸(150mL)萃取2次。用氢氧化钠使水层呈碱性后，用甲苯萃取，用无水硫酸镁 干燥，减压蒸除溶剂，从而得到(4aRS, 9bRS) -4a-甲基-2，3，4，4a, 5,9b-六氢_1H_茚并[1， 2-b]吡啶(34g)，其为油状物。将其通过常规方法形成为盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行 过滤收集，从而得到(4aRS，9bRS)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b_六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶 盐酸盐的无色粉末。实施例26-1、实施例26-2将制备例95的化合物(388mg)悬浮于四氢呋喃(5mL)中，并加入1M硼烷四氢呋喃 络合物的四氢呋喃溶液(2mL)。在60°C下搅拌5小时后，在冰浴冷却下，加入10%的氯化氢 的甲醇溶液，并在60°C下进一步搅拌1小时。在冰浴冷却下，加入1M氢氧化钠水溶液后，用 氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，并通过碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己 烷醋酸乙酯=10 1-4 1)纯化残余物，从而分别得到(4aRS，9bSR)-4a-(哌啶-1-基甲基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶(66mg)、以及(4aRS，9bRS)_4a_(哌 啶-1-基羰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶(182mg)。将其分别通过 常规方法形成为盐酸盐后，用2-丙醇/醋酸乙酯洗涤并过滤收集，从而分别得到(4aRS， %5幻-4￡1-(哌啶-1-基甲基)-2，3，4，4￡1，5，％-六氢-111-茚并[l，2_b]吡啶盐酸盐[实施 例 26-1]、以及(4aRS,9bRS) -4a-(哌啶-1-基羰基)-2，3，4，4a, 5,9b-六氢-1H-茚并[1， 2-b]吡啶盐酸盐[实施例26-2]，均为无色粉末。实施例30在冰浴冷却下，向制备例63-2的化合物(135mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入 氢化铝锂(lOOmg)，并在室温下搅拌6小时。向反应溶液中依次加入水(0. lmL)、15%的氢 氧化钠水溶液(0. lmL)、以及水(0. 3mL)，并将混合物在室温下搅拌3天。加入无水硫酸镁 后，用硅藻土(Celite)过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱 和氨水=20 1 0. 1)纯化残余物，从而得到无色油状物(34mg)。将其通过常规方法形 成为盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(3aRS，8bSR) -3a-苯基-1，2，3， 3a，4，8b-六氢茚并[l，2-b]吡咯盐酸盐(30mg)，其为无色粉末。实施例31向用水充分洗涤后的雷尼镍在水(20mL)/甲醇(45mL)中所形成的混合悬浮液中， 加入制备例2的化合物(1.77g)的甲醇(45mL)溶液，并在常压下于氢气气氛中、室温下搅 拌过夜。用硅藻土(Celite)过滤反应悬浮液并减压浓缩滤液后，通过硅胶柱色谱法(洗脱 液；氯仿甲醇饱和氨水=10 1 0. 1)纯化残余物，从而得到油状物(415mg)。将其 溶解于1，2_二氯乙烷(40mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg)，并在室温下搅拌2天。 向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶 剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液 ’氯仿甲醇饱和氨水=20 1 0. 1-10 1 0. 1) 纯化残余物，从而得到(4aRS，9bSR)-4a-乙基_2，3，4，4a，5，9b_六氢-1H-茚并[l，2_b]吡 啶(183mg)，其为油状物。将其通过常规方法形成为盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤 收集，从而得到(4aRS，9bSR)-4a-乙基_2，3，4，4a，5，9b_六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶盐酸 盐的无色粉末。实施例34-1、实施例34-2向制备例59的化合物(240mg)的1，2_ 二氯乙烷(4mL)溶液中，加入三正丁基膦 (190mg)，并在室温下搅拌1小时。加入醋酸(0. 27mL)、以及三乙酰氧基硼氢化钠(299mg)， 并在50°C下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后， 进行减压浓缩。通过碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=4 1-2 1)纯化残 余物，从而得到(3&1 ，7&51 ，1让1 )-2，3，4，5，6，7，7&，1113-八氢-111-芴并[9，8a_b]吡咯 (24mg)、以及(3aRS，7aSR，llbRS)_l_ 乙基-2，3，4，5，6，7，7a，lib-八氢-1H-芴并[9，8a_b] 吡咯(52mg)。将其分别通过常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从 而分别得到(3&1 ，7&51 ，1让1 )-2，3，4，5，6，7，7&，1113-八氢-111-芴并[9，8a_b]吡咯盐 酸盐(8mg)[实施例 34-1]、以及(3aRS，7aSR，llbRS)-l-乙基-2，3，4，5，6，7，7a，lib-八 氢-1H-芴并[9，8a-b]吡咯盐酸盐(39mg)[实施例34_2]，均为无色粉末。实施例36在室温下，向制备例60的化合物(475mg)的二乙醚(5mL)溶液中，加入三正丁基膦(0. 545mL)后，在同一温度下搅拌1小时。在冰浴冷却下，向其中加入三氟化硼二乙醚络 合物(0. 559mL)和1M甲基锂在二乙醚中形成的溶液(6. 62mL)，并在同一温度下搅拌3小 时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除 溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=4 1-2 1)纯化残余物，从而 得到(3&1 ，8卜510-3&，813-二甲基-1，2，3，3&，4，813-六氢茚并[l，2_b]吡咯，其为无色油状 物。将其通过常规方法形成盐酸盐后，用正己烷/醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到 (3&1 ，8卜510-3&，813-二甲基-1，2，3，3&，4，813-六氢茚并[l，2_b]吡咯盐酸盐(80mg)的无 色粉末。实施例37用水充分洗涤雷尼镍悬浮液(2mL)，向其中加入制备例1的化合物(1. 99g)的甲醇 溶液(50mL)。将混合物在氢气气氛中、室温下搅拌2天后，用硅藻土(Celite)过滤，并减 压浓缩滤液。将残余物溶解于二乙醚(50mL)中，在冰浴冷却下，加入三氟化硼二乙醚络合 物(1.85g)。在同一温度下，进一步加入1M甲基锂的二乙醚溶液(30mL)，并在室温下搅拌 3小时。加入1M氢氧化钠水溶液后，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。通 过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=20 1 0. 1)纯化残余物，接着通过 碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=10 1-2 1)纯化，从而得到(4aRS， 9bSR)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[l，2_b]吡啶(746mg)，其为无色油 状物。将其通过常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(4aRS， 9bSR)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[l，2_b]吡啶盐酸盐的无色粉末。实施例38-1、实施例38-2将制备例65的化合物(404mg)溶解于1，2_ 二氯乙烷(20mL)中，加入四异丙醇钛 (528mg)，并在60°C下搅拌3小时。冷却至室温后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(788mg)，并在 室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液后，用硅藻土(Celite)过滤，用氯仿萃取滤液，用 无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水= 10 1 0.1)纯化残余物，从而得到(5&1 ，1(^1 )-53-甲基-1，2，3，4，5，53，6，1013-八氢
茚并[1,2-b]氮杂革(27mg)、以及(5aRS，10bSR)-5a-甲基-1，2，3，4，5，5a，6，10b-八氢茚
并[l，2-b]氮杂革(185mg)。将其分别通过常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进 行过滤收集，从而分别得到((5aRS,10bRS)-5a-甲基-1，2，3，4，5，5a，6，10b-八氢茚并[1， 2-b]氮杂蕈盐酸盐[实施例 38-1]、以及(5aRS，lObSR) -5a-甲基-1，2，3，4，5，5a，6，10b-八
氢茚并[l，2-b]氮杂革盐酸盐[实施例38-2]，均为无色粉末。实施例39将制备例71的化合物(552mg)溶解于醋酸(10mL)中，加入浓盐酸(2. 5mL)后进 行加热回流。向反应混合物中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并用醋酸乙酯萃 取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物溶解于甲醇中，在 冰浴冷却下，加入硼氢化钠，并在同一温度下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液使反 应停止后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶 剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=10 1-2 1)纯化残余物，从而得 到(4aRS，9bSR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶(164mg)的油状物。将其通过常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(4aRS， 9bSR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶盐酸盐的无色粉末。实施例40-1、实施例40-2在冰浴冷却下，向制备例57的化合物(1. 27g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入1M 三溴化硼的二氯甲烷溶液(12. 4mL)，并在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用醋酸 乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在室温下加入叠氮化钠(809mg)并搅拌3天。向反 应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥， 并减压蒸除溶剂。将残余物进一步溶解于甲醇(20mL)中，加入三正丁基膦(2. 3mL)后搅拌 过夜。减压浓缩反应溶液，将残余物溶解于醋酸乙酯中，用1M盐酸(20mL)萃取2次。向水 层中加入1M氢氧化钠水溶液使之呈碱性后，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸除 溶剂。随后，将残余物溶解于1，2_ 二氯乙烷(20mL)中，加入醋酸(1.78mL)，在室温下搅拌 30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2. 64g)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液， 将残余物溶解于醋酸乙酯中，用1M盐酸(20mL)萃取2次。向水层中加入1M氢氧化钠水溶 液使之呈碱性后，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。通过碱性硅胶柱色谱 法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=2:1-1: 1)纯化残余物，从而得到(3aRS，8bSR)-3a-甲 基-l，2，3，3a，4，8b-六氢茚并[l，2_b]吡咯(172mg)的无色油状物、或者氨基酮的混合物 (242mg)的油状物。将氨基酮的混合物进一步溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)中，加入醋酸 (0. 36mL)，在80°C下加热搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2. 64g)，并在同一温度 下加热搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，将残余物溶解于醋酸乙酯中，并用1M盐酸(20mL) 萃取2次。向水层中加入1M氢氧化钠水溶液使之呈碱性后，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干 燥，并减压蒸除溶剂。通过碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=2 1-1 1) 纯化残余物，从而得到(3aRS, 8bSR)-1-乙基-3a-甲基-1，2，3，3a，4，8b-六氢茚并[1，2_b] 吡咯(99mg)的无色油状物。将所获得的生成物分别通过常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙 酯洗涤并进行过滤收集，从而分别得到(3aRS，8bSR)-3a-甲基-1，2，3，3a，4，8b_六氢茚并 [1,2-b]吡咯盐酸盐[实施例 40-2]、以及(3aRS，8bSR)-l-乙基 _3a_ 甲基-1，2，3，3a，4， 8b-六氢茚并[l，2-b]吡咯盐酸盐[实施例40-1]，均为无色粉末。实施例41在-20°C下，向制备例99的化合物(229mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中，加入四氯化 钛(201mg)，在同一温度下搅拌30分钟后，滴加1. 4M甲基溴化镁在四氢呋喃/甲苯中形成 的溶液。用2小时的时间使反应液升温至室温后，在60°C下加热搅拌过夜。向反应混合物中 加入30%的氢氧化钠水溶液后，用硅藻土(Celite)过滤混合物，用二氯甲烷萃取滤液。将 有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇 饱和氨水=10 1 0.1)纯化残余物，从而得到(如1 ，沘1 )-1，2，2，乜-四甲基-2，3，4， 如，5，％-六氢-111-茚并[l，2-b]吡啶(19mg)的油状物。将其与等量的甲磺酸通过常规 方法形成盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(4aRS，9bRS)-l，2，2，4a-四甲 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶甲磺酸盐(15mg)的灰白色粉末。实施例42向(4aRS，9bRS)-4a_ 甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶(140mg)的四氢呋喃溶液(3mL)中，加入35%的甲醛溶液(0. 55mL)、甲酸(0. 3mL)，将混合物在80°C 下搅拌1小时。加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液进行中和后，用氯仿萃取，将有机层用无 水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，从而得到油状物(150mg)。将其与等量的甲磺酸通过常规方 法形成甲磺酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(4aRS，9bRS)-l，4a-二甲 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶甲磺酸盐(193mg)的无色粉末。实施例59向(4aRS，9bRS)-4a_ 甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[l，2_b]吡啶(140mg) 和丙酮(217mg)在1，2_ 二氯乙烷中所形成的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(792mg)， 并在室温下搅拌3天。加入1M氢氧化钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁 干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到(4aRS，9bRS)-l-异丙基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b_六 氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶(138mg)的油状物。将其与等量的甲磺酸通过常规方法形成盐 后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(4aRS，9bRS)-l-异丙基-4a-甲基-2，3，4， 4￡1，5，％-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶甲磺酸盐(95mg)的无色粉末。实施例62向(4aRS，9bRS)-4a_ 甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶(140mg) 的1，2_ 二氯乙烷(3mL)溶液中，加入醋酸(0. 214mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1. lg)，并在 70°C下加热搅拌3小时。向反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液使之呈碱性后，用氯仿萃取， 用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，从而得到(4aRS，9bRS)-l-乙基_4a_甲基-2，3，4，4a， 5，9b-六氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶(105mg)的油状物。将其通过常规方法形成盐酸盐后， 用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而得到(4aRS，9bRS)-l-乙基-4a_甲基-2，3，4，4a，5， 9b-六氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶盐酸盐(108mg)的无色粉末。实施例63向制备例70-1的化合物(1. 97g)的甲醇溶液(30mL)中，加入负载有10%的钯的 碳(300mg)，并在常压下于氢气气氛中、室温下搅拌4小时。用硅藻土(Celite)过滤后，浓 缩滤液，从而得到(4aRS, 9bRS) -4a, 9b_ 二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢 _1H_ 茚并[1,2-b] 吡啶(1. 17g)的油状物。将其通过常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收 集，从而得到(4&1 ，％1 )-4&，％-二甲基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶 盐酸盐的无色粉末。实施例73向制备例83的化合物(40mg)的醋酸乙酯(3mL)溶液中，加入4M氯化氢的醋酸乙 酯溶液(lmL)并搅拌3天。用水萃取反应溶液，加入碳酸钾使之呈碱性后，用醋酸乙酯萃取。 用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到(4aRS，9bRS)-4a-乙 基-8-(甲氧基甲基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶(23mg)的油状物。将 其与等量的富马酸通过常规方法形成富马酸盐后，用乙腈洗涤并进行过滤收集，从而得到 (4aRS，9bRS)-4a-乙基 _8_(甲氧基甲基)-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶盐 酸盐的无色粉末。实施例78-1、实施例78-2使用(4aRS，9bRS)-4a-甲基_2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶和等 量的(+)_ 二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物形成盐后，用丙酮重结晶3次，由此进行光学拆
38分后，通过常规方法形成游离体，从而得到(-)-(4aR,9bR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b_六 氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶[实施例78-1]的无色油状物(93% e. e.)。同样，使用(-)_ 二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物进行光学拆分，从而得到作为 实施例78-1的化合物的对映异构体的(+) - (4aS, 9bS) -4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六 氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶[实施例 78-2] (97% e. e.)。光学纯度是在以下条件下用HPLC测定的。[柱子CHIRALCEL 0D_RH(4. 6xl5(kim)，洗脱液乙腈 /0. 1MKPF6 水溶液=35/65， 流速0. 5mL/分钟，UV波长:210nm,保留时间7. 6分钟((+)体)、8. 7分钟(㈠体)]实施例79-1、实施例79-2使用(4aRS，9bRS)-4a-乙基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶和等 量的(+)_ 二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物形成盐后，用醋酸乙酯重结晶3次，由此进行光 学拆分后，通过常规方法形成游离体，从而得到0-(4#，％10-如-乙基-2，3，4，如，5， 9b-六氢-1H-茚并[l，2-b]吡啶[实施例79-1]的无色油状物(96% e. e.)。同样，使用(-)_ 二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物进行光学拆分，从而得到作为 实施例79-1的化合物的对映异构体的(+)-(4aR*，9bR*)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六 氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶[实施例 79-2] (97% e. e.)。光学纯度是在以下条件下用HPLC测定的。[柱子CHIRALCEL 0D_RH(4. 6xl5(kim)，洗脱液乙腈 /0. 1MKPF6 水溶液=35/65， 流速0. 5mL/分钟，UV波长:210nm,保留时间9. 46分钟((+)体)、12. 29分钟((-)体)]实施例80-1、实施例80-2使用(4aRS，9bRS)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡 啶和等量的(-)_ 二对甲苯酰基-L-酒石酸形成盐后，将其用醋酸乙酯重结晶、接着进一 步用甲醇重结晶，由此进行光学拆分后，通过常规方法形成游离体，从而得到(-)-(4aR*， 9bR*)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[1,2-b]吡啶[实施例 80-1]的无 色油状物(98% e.e.)。同样，使用(+)_ 二对甲苯酰基-D-酒石酸进行光学拆分，从而得到作为实施 例80-1的化合物的对映异构体的(+) - (4aR*, 9bR*) _4a，9b_ 二甲基-2，3，4，4a，5，9b_六 氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶[实施例 80-2] (98% e. e.)。光学纯度是在以下条件下用HPLC测定的。[柱子CHIRALCEL 0D_RH(4. 6xl5(kim)，洗脱液乙腈 /0. 1MKPF6 水溶液=35/65， 流速0. 5mL/分钟，UV波长:210nm,保留时间7. 92分钟((+)体)、9. 72分钟(㈠体)]实施例81将(-)-(4aR，9bR)_4a-甲基_2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶通过 常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯/乙醇重结晶，从而得到(4aR，9bR)-4a-甲基_2，3，4， 4￡1，5，％-六氢-111-茚并[l，2-b]吡啶盐酸盐的无色结晶。实施例82将(+)-(4aR，9bR)_4a-甲基_2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶通过 常规方法形成盐酸盐后，用醋酸乙酯/乙醇重结晶，从而得到(4aS，9bS)-4a-甲基_2，3，4， 4￡1，5，％-六氢-111-茚并[l，2-b]吡啶盐酸盐的无色结晶。
实施例83-1、实施例83-2将(-)-(4aR*，9bR*)_4a-乙基-2，3，4，4&，5，913-六氢-111-茚并[l，2_b]吡啶和 (+) - (4aR*，9bR*) -4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1，2_b]吡啶通过常规方法 分别形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而分别得到(4aR*，9blO-4a-乙 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶盐酸盐及其对映异构体的无色粉末。实施例84-1、实施例84-2将(-)-(4aR*，9bR*)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶 和(+)-(4&1 *，沘10-4&，％-二甲基-2，3，4，4&，5，％-六氢-111-茚并[l，2_b]吡啶通过常规 方法分别形成盐酸盐后，用醋酸乙酯洗涤并进行过滤收集，从而分别得到(4aR*，9blO-4a， 9b-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[l，2_b]吡啶盐酸盐及其对映异构体的无色粉末。制备例化合物的化学结构式示于下表4 表12中。此外，实施例化合物的化学结 构式示于下表13 表25中。另外，制备例化合物的制备方法和物理学数据示于下表26 表29中。此外，实施 例化合物的制备方法和物理学数据示于下表30 表38中。[表 4] [表 6]
[表 7] [表 9] [表 11]
[表12] [表 13] [表 15]
[表 16]
[表 17]
[表 18]
[表 19] [表 23]
[表 24]
[表 25][表27] [表 28] [表 29]表37
工业实用性本发明涉及的化合物具有NMDA受体抑制作用，其可用作以下疾病的治疗剂和/或 预防剂，所述的疾病为阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难 治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、 自闭症、过食症、或者药物依赖症等。
权利要求
式(I)所示的化合物或其可药用的盐，(式中，环A表示苯环或噻吩环，R1表示可被选自由-OH、-O-C1-6烷基、可被一个或两个C1-6烷基取代的氨基、以及氧代所构成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；-O-C1-6烷基；卤素；氰基；或者环状氨基，当环A表示苯环时，n表示0至4的整数；当环A表示噻吩环时，n表示0至2的整数，R2表示-H或者C1-6烷基，R3表示可被苯基取代的C1-6烷基、环烷基或者-H，R4表示可被选自由-OH、-O-C1-6烷基、可被一个或两个C1-6烷基取代的氨基、氧代、以及环状氨基所构成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；环烷基；芳基；或者-OH，X1表示-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-或者-CH(R0)-，X2表示-C(RA)(RB)-或者-O-，X3表示-C(RC)(RD)-，m表示1至3的整数，R0表示-H、或者与R4形成一体而表示C3-5亚烷基，RA、RB、RC和RD相同或不同，表示-H或C1-6烷基，另外，当m表示2或3时，各个RC和各个RD可以分别相同或不同，但是，不包括以下化合物1-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1，2-b]吡啶、4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-茚并[1，2-b]吡啶、以及2-(1，2，3，4，5，9b-六氢-4aH-茚并[1，2-b]吡啶-4a-基)-N，N-二甲基乙胺)。FPA00001141843600011.tif
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中环A为苯环。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中环A为噻吩环。
4.权利要求2或3任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中X1为-CH2-,X2 为-CH2-, X3 为-CH2-, m 为 2。
5.权利要求4所述的化合物或其可药用的盐，其中R4为可被选自由-OM-Ch烷基、 可被一个或两个Cp6烷基取代的氨基、氧代、以及环状氨基所构成的组中的一个以上的基团 取代的Cp6烷基。
6.权利要求5所述的化合物或其可药用的盐，其中R4为甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
7.权利要求6所述的化合物或其可药用的盐，其中R3为-H、甲基、或乙基。
8.权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其中R2为-H、或甲基。
9.权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中η为0。
10.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物或者其可药用的盐(4aRS，9bRS)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、 (4&1 ，％1 )-1，4&-二甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-1!1-茚并[l，2_b]吡啶、 (4aRS，9bRS)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、 (4aR，9bR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、 (4aS，9bS)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、 (4&1 ，％510-4&-异丙基-2，3，4，4&，5，913-六氢-1!1-茚并[l，2_b]吡啶、 (4aR，9bR)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、 (4aS，9bS)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、 (4aRS，9bRS)-8-甲氧基-1，4a_ 二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]批啶、(4&1 ，％1 )-4&，913-二甲基-2，3，4，4&，5，913-六氢-1!1-茚并[l，2_b]吡啶、 (4&1 ，％1 )-43-(乙氧基甲基)-2，3，4，43，5，％-六氢-1!1-茚并[l，2_b]吡啶、 (3匕1 ，7&1 )-2，7&-二甲基-4 ，5，6，7，7&，8-六氢-3油-噻吩并[2'，3' :4，5]环戊 烷并[l，2-b]吡啶、(4aRS，9bRS)-4a-(甲氧基甲基)_9b_ 甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b] 吡啶、(4aRS，IObSR)-4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，IOb-八氢苯并[h]喹啉、 (5aRS，IObSR)-5a-甲基-1，2，3，4，5，5a，6，IOb-八氢茚并[l，2_b]氮杂革、 [(4aRS，9bRS)-4a-乙基 _2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-IH-茚并[l，2_b]批啶 _8_ 基]甲醇、 (4aRS，9bRS)-4a-甲基-1，2，3，4，4a，9b-六氢[1]苯并噻吩并[3，2_b]吡啶、 (4aR，9bR)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶、或者 (4aS，9bS)-4a，9b-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶。
11.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物或者其可药用的盐 (4aRS，9bRS)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-IH-茚并[l，2_b]批啶、(4aR,9bR)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]批啶、(4aS，9bS)-4a-甲基-2， 3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]批啶、(4aRS，9bRS) _4a_ 乙基-2，3，4，4a，5，9b_ 六 氢-IH-茚并[1,2-b]批啶、(4&札沘1 )-4&-乙基-2，3，4，4&，5，913-六氢-1!1-茚并[1， 2-b]批啶、(4aS，9bS)-4a-乙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[1,2-b]批啶、(4aRS, 9bRS) -4a, 9b_ 二甲基-2，3，4，4a，5，9b_ 六氢-IH-茚并[1,2-b]批啶、(4aR, 9bR) -4a, 9b-二 甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[1,2-b]吡啶、或者(4aS，9bS) _4a，9b_ 二甲基-2，3， 4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[1,2-b]吡啶。
12.—种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、以及可药用的 赋形剂。
13.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、或者4a-苯 基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂， 其用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁 症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过 食症、或者药物依赖症。
14.权利要求13所述的药物组合物，其是用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、难治性忧郁症、注意力不集中-多动症、或者偏头痛的药物组合物。
15.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、或者4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六 氢-IH-茚并[l，2-b]吡啶或其可药用的盐在制造用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆 症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中-多动症、偏头痛、精神分 裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症的药物组合物中的用 途。
16.权利要求15所述的用途，其中所述的用于治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕 金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、 广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭症、过食症、或者药物依赖症的药物组合物为用于治疗 阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、或者偏 头痛的药物组合物。
17.一种治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛、难治性 忧郁症、注意力不集中_多动症、偏头痛、精神分裂症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、自闭 症、过食症、或者药物依赖症的方法，包括给患者施用有效量的权利要求1所述的化合物或 其可药用的盐、或者4a-苯基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-茚并[l，2_b]吡啶或其可药用的盐 ο
18.权利要求17所述的治疗方法，其是治疗阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森 病、难治性忧郁症、注意力不集中_多动症、或者偏头痛的方法。
全文摘要
本发明提供一种可用作NMDA受体拮抗剂的化合物。本发明人对具有NMDA受体拮抗作用的化合物进行了研究，结果发现，本发明涉及的稠合茚满化合物具有优异的NMDA受体拮抗作用，从而完成本发明。本发明涉及的稠合茚满化合物对NMDA受体具有优异的拮抗作用，其可用作以下疾病的治疗剂和/或预防剂的有效成分，所述疾病为阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、难治性忧郁症、注意力不集中-多动症、偏头痛等。
文档编号A61K31/435GK101878201SQ20088011800
公开日2010年11月3日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月28日
发明者山崎真五, 户部贵彦, 星井博昭, 林边敏, 白石宜之 申请人:安斯泰来制药株式会社