专利名称：：氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦复方制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物领域，具体涉及氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦复方降压制剂。二
背景技术：
：高血压是目前最为流行的心血管疾病，同时它也是导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭和肾功能障碍的最主要因素，发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病并跃居第一，高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。最近的研究表明，在15岁以上的人群高血压病的发生率为18.8%，我国的高血压病人达1.6亿。高血压的直接并发症有脑血管意外、肾功能衰竭、心力衰竭等。并有大量证据表明，高血压患者容易并发冠心病。这些并发症，大多可致死、致残。总体上讲，高血压人群的平均寿命较正常人群縮短1520年。恶性高血压如不经治疗，可在一年内死亡。国外的一些大规模研究表明，高血压病人的收縮压每降低10-14mmHg和舒张压每降低5-6mmHg，可使脑卒中减少2/5，使冠心病减少1/6，使人群总的主要心血管事件减少1/3。我国几项临床研究表明，收縮压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg，可使脑卒中减少36%，冠心病减少3%，人群总的主要心血管事件减少34%。当前，世界各国都在大力研究高血压病，研制抗高血压药物。多年来，阶梯疗法一直是高血压治疗中广泛应用的方法，之后有人提出个体化治疗使用单一药物从最低有效剂量开始，但单一药物只能使40%50%的病人血压得到控制，于是不得不增加剂量，或换用它药，或采取联合用药。现在治疗高血压的一个用药趋势是联合治疗，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，有助于干预各种主要血压维持机制，消除由于个体遗传差异而引起的对药物的不同反应，添加或补充药理作用，中和不同药物引起的不良反应，从而防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率。其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。所以，联合治疗具有安全有效降压，减少不良反应，更好保护靶器官等优点。三
发明内容本发明公开的新型降血压复方制剂是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的盐和甲磺酸依普罗沙坦为活性成份组成的药物组合物。本发明所述的氨氯地平生理上可接受的盐包括氨氯地平苯磺酸盐、马来酸盐或其它盐。所述的药物组合物为根据临床应用的不同将活性成份与药用辅料制成各种医学上可接受的口服制剂，包括片剂、胶囊剂或颗粒剂等。本发明将氨氯地平(amlodipine，Ami)与甲磺酸依普罗沙坦(印rosartanmesylate,Epr)组合成复方制剂。经实验研究，确定在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.55mg，甲磺酸依普罗沙坦(以依普罗沙坦计)在200800mg范围内，两者的含量为i:4001600，最佳比例为i:iooo。该新型复方降压制剂充分利用了钙离子拮抗剂和血管紧张素II受体拮抗剂药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点作用达到协同降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。动物实验证明，这种组合不仅在主要药效学方面(降压)有很强的协同作用，在稳定血压(降低血压波动性)和器官保护方面也有很好的协同作用，因而可用于制备新型的复方抗高血压药物。本发明药物适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害患者的治疗。苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收縮依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者(舒张压105-114mmHg)的疗效比轻度高血压者(舒张压90-104mmHg)高，血压正常者服药后没有明显作用。甲磺酸依普罗沙坦的化学式为(E)2-丁基-1-(对羧基苯基)-2-噻吩基-5-丙烯酸_磺酸盐，其分子量为520.36，分子式为C23H24N204S.CH403S，是唯一的临床上可用的非二苯、非四唑类血管紧张素II受体的竞争拮抗剂，并且对ATI受体亚型具有高度的选择性。甲磺酸依普罗沙坦可有效的应用于患不同程度高血压的病人而与年龄、性别或种族无关。而且，甲磺酸依普罗沙坦的耐受性曲线与安慰剂的类似，没有出现临床上相关药物之间的相互作用。临床研究表明，甲磺酸依普罗沙坦对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收縮压和心脏舒张压两方面都有疗效，且具有良好的安全性及耐药性。作为一种高效选择性的血管紧张素亚型1受体拮抗剂，甲磺酸依普罗沙坦通过阻断血管紧縮素II受体而起到抗高血压的作用。本发明氨氯地平与甲磺酸依普罗沙坦复方制剂符合高血压联合用药的治疗原则。首先，从药理学上来说，该二药合用，甲磺酸依普罗沙坦作用于肾素一血管紧张素升压系统中的终末作用环节，阻断血管紧张素II(AngII)的直接升压作用并降低在血压调节过程中具有重要作用的交感神经系统的张力；而氨氯地平则作用于血压调节过程中各种神经体液因素的靶器官，二者可以从药理学作用机制上进行互补，加强二者的降压作用。其次，合用后可降低各药的相对用量，降低药物不良反应的发生，提高患者的用药依从性，达到提高高血压控制率的目标；再次，二药的药代动力学特征基本相似，均可一日用药一次即可维持24小时降压作用，有药代动力学相适配的特征；此外，二者对轻、中度高血压病人的降压总有效率均在85%95%之间，合用可能提高总有效率；最后，这二类药物合用对慢性肾衰所致高血压效果较好，二药合用后可延缓肾脏疾病的进展，且这种药物作用能以积极有效4的降血压作用来解释，而如果肾脏损害明显的话，更应该应用二药合用以保护肾功能。合用后除可用于无任何合并症的轻、中度高血压病人外，还特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者的治疗。本发明组合物可以任何形式给药，当然口服给药容易接受。用于口服给药的药物组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。本发明组合物还可以是控释剂型如缓释或者速释制剂的形式给药，这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。用于胃肠外给药可以制成溶液，或者无菌水溶液，所用的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所用的无菌水溶液可以按照本领域技术人员公知的方法制备。具体实施例方式下面将通过动物药效学实验说明本发明药物组合物对高血压、高脂血的治疗作用。实验动物SD大鼠实验方法以两肾-夹型法手术造模，饲喂以高糖饲料(标准饲料+25%蔗糖)三周后测大鼠平均动脉压，血压上升20mmHg，大于115mmHg认为高血压造模成功。实验分组采用随机法分成8组，包括A组模型组(每天灌服生理盐水)；B组氨氯地平0.5mg/kg体重与依普罗沙坦5mg/kg体重；C组氨氯地平0.5mg/kg体重与依普罗沙坦20mg/kg体重；D组氨氯地平5mg/kg体重与依普罗沙坦5mg/kg体重；E组氨氯地平5mg/kg体重与依普罗沙坦20mg/kg体重；F组氨氯地平5mg/kg体重；G组依普罗沙坦20mg/kg体重；H组假手术组(手术时不对肾动脉进行结扎)。对前7组继续饲以高糖饲料(标准饲料+25%蔗糖)，H组饲以标准饲料。按上述剂量每日灌胃l次，连续服3天后，开始测定血压，各组连续灌胃4周。每日9:00AM用HX-II型大鼠血压计测定血压，计算平均值。最后一次给药后取血测定甘油三脂和胆固醇的含量。实验结果(1)对血压的影响结果显示(见表1)，除了A组、G组、H组之外，每组均有不同程度的降压，且效果明显，B组、C组、D组、E组、F组降压率依次为32.4%、33.8%、35.3%、36.9%、25.7%。表1:对血压的影响(mmHg)S±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与降压前效果比较，*P<0.05**P<0.01。(2)对大鼠胆固醇、甘油三酯的影响实验结果(见表2)，与H组比较，A组与F组有明显差异，说明造模成功与模型组比较，除了F组外，其他各组均有明显差异。表2:对大鼠胆固醇、甘油三酯的影响(mmo1/1J土s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与模型组比较，氺P<0.05**P<0.01;与假手术组比较AP<0.05AAP<0.01综上实验可知，氨氯地平与甲磺酸依普罗沙坦合用比单独使用氨氯地平和甲磺酸依普罗沙坦的效果明显。氨氯地平与甲磺酸依普罗沙坦复方制剂制备工艺具体实施例方式实施例1:片剂制备<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>将原料、辅料分别过80目筛，将聚维酮K30以纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，除硬脂酸镁外将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，再用配制好的粘合剂制软材，6065t:干燥充分，整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混合，压制成片，片重为292mg。实施例2:片剂的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例3:[O(HO]硬胶囊制备成分配比(mg)苯磺酸氨氯地平0.69(相当于氨氯地平0.50)甲磺酸依普罗沙坦245.24(相当于依普罗沙坦200.00)微晶纤维素27.00交联羧甲基纤维素钠8.02乳糖11.30聚维酮K302.50硬脂酸镁1.25总重(mg)296.00将原料、辅料分别过80目筛，将聚维酮K30以纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，除微粉硅胶外将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，再用配制好的粘合剂制软材，6065t:干燥充分，整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混合，分别填充2号胶囊(每粒装100mg)和1号胶囊(每粒装200mg)。实施例4:颗粒剂制备成分配比(mg)苯磺酸氨氯地平0.69(相当于氨氯地平0.50)甲磺酸依普罗沙坦980.96(相当于依普罗沙坦800.00)羟丙甲纤维素16.66阿司帕坦11.00蔗糖897.69总重(mg)1907.00原料、辅料分别过80目筛，将羟丙甲纤维素用纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，将处方量的阿司帕坦溶于其中，同时将剩余原料、辅料混合均匀，用配制好的粘合剂制粒，6065t:干燥，整粒、过筛，每袋装l.OOOg。尽管本发明参考其具体实施方案进行描述，但是显而易见，在不背离本文所公开的本发明构思的条件下可以进行很多更改、改进和变通。因此，本发明意欲包括所有这类涵盖于所附权利要求书的精神和范围内的更改、改进和变通。权利要求一种复方降压制剂，其特征在于每个制剂内含有氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦，所述的氨氯地平为苯磺酸盐、马来酸盐、药学上可接受的其它盐类或其混合物。2.根据权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于含有甲磺酸依普罗沙坦。3.根据权利要求l所述的复方制剂，其特征在于其中活性成份氨氯地平(以氨氯地平计)和甲磺酸依普罗沙坦(以依普罗沙坦计)的含量比组成为1:4001600。4.根据权利要求1所述的复方降压制剂，在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平0.55mg(以氨氯地平计)，甲磺酸依普罗沙坦(以依普罗沙坦计)在200800mg范围内。5.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)与甲磺酸依普罗沙坦(以依普罗沙坦计)的含量最佳比为1:1000。6.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于其中所述的药物组合物为各种医学上可接受的口服制剂。全文摘要本发明提供了一种新型复方降压制剂，它含有氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦以及药学上可接受的载体，所述的氨氯地平包括苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可接受的其它盐类，或其混合物。在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.5～5mg，甲磺酸依普罗沙坦在200～800mg(以依普罗沙坦计)范围内，优选的重量比组成为氨氯地平∶依普罗沙坦＝1∶400～1600。该复方制剂可明显增强降压效应，延长降压持续时间，减少副作用，改善患者的顺应性。特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害患者的治疗。文档编号A61K31/4422GK101766610SQ20091000184公开日2010年7月7日申请日期2009年1月5日优先权日2009年1月5日发明者刘均洪,刘海洲,吴汝林,张媛媛,王繁业申请人:青岛科技大学