一种雷公藤内酯醇透皮贴剂及其制备方法

专利名称：：一种雷公藤内酯醇透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种透皮贴剂，具体涉及一种含活性成分雷公藤内酯醇的透皮贴剂，属于药物制剂领域。
背景技术：
：雷公藤内酯醇又称雷公藤甲素，为一种白色晶体，不溶于水，溶于二甲基亚砜、丙酮、乙醇等有机溶剂，雷公藤内酯醇是从雷公藤属植物雷公藤中分离的二萜内酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，在体内化学性质稳定，生理活性强，其相关效价比雷公藤总苷高100-200倍，研究表明，雷公藤内酯醇具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制等作用，临床上用于治疗银屑病、类风湿性关节炎及白血病等，取得了较好的疗效。雷公藤内酯长期服用，在临床上可表现诸多不良反应，主要表现在消化系统、皮肤和粘膜、泌尿系统和生殖系统等，其中消化不良反应发生率可高达34%，雷公藤内酯醇制剂毒性实验证明，小鼠静脉注射的LD50=0.8mg/kg，腹腔注射的LD50=0.9mg/kg;亚急性毒性试验表明，犬，20ug/kg，分别每日注射一次，连续7天，则出现心脏、造血系统及胃肠道的可逆性毒性反应。由于雷公藤内酯的诸多毒副作用，因此在临床上的应用受到了较大的限制。雷公藤内酯醇由于其难溶性，制成透皮吸收制剂时，往往需要解决提高透皮吸收率的问题，以实现其理想的治疗效果。现有技术制剂中的雷公藤内酯醇软膏，旨在通过局部给药而降低体内毒副反应以达到更加直接的治疗效果，但由于其成分难溶于水，分子量也相对较大，制剂中的药物有效成分组织渗透性差，透皮吸收率低，从而影响治疗效果，且在应用的过程中，局部刺激性发生率较高，可达32.34%(上海市雷公藤内酯醇软膏治疗银屑病协作组.雷公藤内酯醇软膏治疗银屑病.中华皮肤科杂志[J],1988，21(6):381-382)。且由于这种制剂还是一种外用擦剂，其应用受多种因素限制，比如用后最好不与衣物接触、避免用药部位接触水、汗等，用时还存在诸多不便。中国专利CN100431547公开了一种关节腔内注射治疗骨关节炎的雷公藤内酯醇复方制剂，是将雷公藤内酯醇与透明质酸或壳聚糖制成一种关节腔内的制剂。这种制剂虽然能直接到达病灶，但其使用时需要在医护人员的帮助下注射，不便于患者自主随时使用。且雷公疼内酯注射也可一起一定的至炎反应，林建峰等(雷公藤内酯醇的局部刺激作用，中国临床药理学与治疗学，2000,5(2):131-133)研究表明，雷公藤内酯醇大鼠足跖皮下注射可引起明显的炎症反应，表现为大鼠足跖的红肿，还可引起疼痛反应，疼痛时间可维持10min。
发明内容本发明人为了解决上述问题，进行了广泛的研究，发现，将雷公藤内酯醇与聚乙烯吡咯烷酮和一定量的促渗吸收剂如薄荷脑或氮酮混合后，联合加入到一种压敏胶粘剂如丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶中，制成一种疏水型的透皮贴剂，其中雷公藤内酯醇在贴剂中为一种稳定的溶解状态。本发明制得的透皮贴剂较现有技术中的雷同疼内酯醇软膏相比，可表现出更加良好的释放性能和透皮吸收性能，并且具有持久的作用效果，贴于患处对皮肤的刺激性更小。本发明的目的在于提供一种透皮吸收率高、对皮肤局部刺激性小、贴敷方便的雷公藤内酯醇透皮贴剂。本发明的雷公藤内酯醇透皮贴剂，包括背衬层、含药的胶粘骨架层和仿粘层，其中含药的胶粘骨架层主要由重量百分比为0.1%~5%的活性成分雷公藤内酯醇、50%-90%的压敏胶、1%-10%的经皮吸收促进剂组成、5%-30%的增粘剂及1%-10%的聚乙烯吡咯垸酮，其中所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶，所述的增粘剂为松香树脂醇、多帖树脂或石油树脂，所述的经皮吸收促进剂为薄荷脑、氮酮、乙醇、丙二醇中的任意一种或两种。本发明中，增粘剂优选为松香树脂醇，特别优选已除去低沸部分并进行了氢化作用的松香树脂醇；透皮吸收促进剂优选为薄荷脑或氮酮。本发明中，还可任意地含有抗氧剂、保湿剂、增塑剂和适量的填充剂。如上所述，本发明所提供的雷公藤内酯醇透皮贴剂是一种疏水型的贴剂，基本上不含水。本发明的目的还在于提供一种制备本发明雷公藤内酯醇的方法，包括取处方量的压敏胶，以乙醇溶解，备用；另取处方量的聚乙烯吡咯垸酮、增粘剂、透皮吸收促进剂及药物雷公藤内酯，加入到上述压敏乙醇液中，充分搅拌均匀，制成含药凝胶液，超声脱气泡，然后按常规于涂布机上将其涂布于背衬层材料上，制备药物储库层，在60-9(TC条件下干燥2-5小时，使其干燥后，再盖上防粘层，最后冲切成贴剂。冲切的贴剂，可以根据需要调节尺寸大小。具体实施例下面通过实施例对本发明进行更详细的描述，所列举的实施例，不应理解为要将本发明限制于此。实施例1至3在每个实施例中，将处方量的压敏胶(丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶)，加入到无水乙醇中，充分搅拌使溶解；另取处方量的药物成分雷公藤内酯醇，以无水乙醇溶解，将处方量的增粘剂、透皮吸收促进剂(氮酮或薄荷脑)，加入到上述含药乙醇溶液中，搅拌使充分溶解，制成胶液，与上述压敏胶乙醇液混合，搅拌均匀，并超声30分脱气泡，此时，胶浆液应清澈透明。然后将胶桨液于涂布机上将其涂布于背衬层材料上，制备药物储库层，在6(^5'C条件下干燥2-3小时，使其干燥后，再盖上防粘层，最后冲切成所需大小的贴片，即得雷公藤内酯醇贴剂。表1实施例1-3处方(重量百分比％)实施例1实施例2实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*为在最后干燥时除去的部分固定雷公藤内酯醇含量为、丙烯酸压敏胶为、松香树脂醇为、聚乙烯吡咯烷酮的量，对于加入不同量(占总配方的重量百分含量)的促渗剂(氮酮0%、1%、3%、5%、7%),以确定加入促渗剂的最佳量。固定雷公藤内酯醇含量为、丙烯酸压敏胶为、松香树脂醇为、促渗剂氮酮的量，对于加入不同量(占总配方的重量百分含量)的聚乙烯吡咯烷酮(0%、3%、5%、7%、10%、12%)，以确定加入促渗剂的最佳量。通过对其24小时内经皮透过的雷公藤内酯百分含量进行测定，我们发现，当不聚乙烯吡咯院酮和促渗剂均不加入到透皮贴剂中时，制成的透皮贴剂中雷公藤内酯醇24小时内经皮透过率低；当加入促渗剂时，其经皮透过率增加，但当所加入的促渗剂高于5%后，24小时内的经皮透过率反倒降低，阻止了有效成分的进一步释放。加入聚乙烯吡咯垸酮的透皮贴剂，可使雷公藤内酯醇在贴剂中呈现出一种更为稳定的溶解状态，其加入量为药物活性成分的1~5倍为宜。实施例4药理毒理实施例以下从药理毒理试验来验证本发明的安全性及有效性。为了评价其安全性，为该药物的安全应用提供依据，我们对本发明提供的雷公藤内酯醇透皮贴片进行了有关毒性研究。一急性经皮毒性试验选用健康成年Wistar大鼠10只，雌雄各半，体重220-250g采用一次限量法，试验开始前24h，剪去动物躯干背部拟染毒区域的被毛，去毛是应非常小心，不能损伤皮肤以免影响皮肤的通透性，按100mg/kg剂量，剪取含药量大于10mg/贴的雷公藤内酯透皮贴剂，贴在动物背部脱毛区(范围3-4cm2)，用两层硫酸纸覆盖，用无刺激性胶布封闭固定24h，24h后取出受试物，观察动物中毒体征，观察期7天，第7天称重一次，试验结束处死动物并观察大体病理改变。结果表明，动物未出现中毒体征，观察期动物无死亡，雷公藤内酯醇透皮贴剂对大鼠皮肤急性毒性为实际无毒。二急性皮肤刺激性试验选用健康大白兔8只，雌雄不拘，分为两组，分别为本发明贴剂组和雷公藤内酯醇软膏组.(福建太平洋制药有限公司生产，国药准字H35021241)，试验前24小时将动物背部脊柱两侧毛剪掉，剪毛时不可损伤表皮，去毛范围左右各约2cmX3cm。试验时，取本发明雷公藤内酯醇透皮贴剂和雷公藤内酯醇软膏，约0.05mg(以雷公藤内酯醇的量计)贴在右侧脱毛区，然后用二层纱布(2.5cmX2.5cm)和一层硫酸纸覆盖，再用无刺激性胶布封闭、固定4h，左侧脱毛区为对照，去除本发明雷公藤内酯醇透皮贴剂后lh、24h、48h和72h观察受试侧皮肤反应。同样，取雷公藤内酯醇软膏(每只兔涂抹用量为含雷公藤内酯醇0.02mg)，观察方法酮贴剂组。结果表明去除雷公藤内酯醇透皮贴剂后，动物受试部位皮肤未出现红斑、水肿，24h、48h、72h最高积分均值为0级，本发明雷公藤内酯醇透皮贴剂对家兔急性皮肤刺激性为无刺激性；而雷公藤内酯醇软膏剂组可见，动物受试部位出现小部分红斑，并伴有小范围的水肿，最高积分均值为1级。从上结果可以看出本发明雷公藤内酯醇透皮贴剂在皮肤刺激性方面，要小于现有雷公藤内酯醇软膏。三、经皮渗透试验用戊巴比妥麻醉无毛大鼠(体重200g)，除去腹毛后，切下腹部皮肤样本，将每一种这样的皮肤样本置于一种Fmnz扩散池中(有效渗透面积2.83cm2，池容积16ml)，并将本发明雷公藤内酯醇透皮贴剂(面积2.5cm2，依次为含雷公藤内酯醇0.005mg、0.02mg、0.05mg，即实施例3、2、1的三种贴剂)贴在皮肤样本上；另取雷公藤内酯醇软膏(福建太平洋制药有限公司生产，国药准字H35021241)0.02mg(以有效成分雷公藤内酯醇的量计)置于供给室内，池内装接收液为50%的甲醇氯化钠溶液，注意排空池内气泡，使皮肤与接收液的接触间无气泡。随后，在37。C下恒温加热测定池的同时，通过一种电磁搅拌器搅拌此池中接受器的液体，以恒定的时间间隔(4、8、12、16、20、24h)，多次对接受器液体部分进行取样(0.5ml，同时补充相应体积的新鲜液体)，并测定此液体部分雷公藤内酯醇的含量。-结果见表2表2雷公藤内酯醇贴剂各时间点的经皮透过百分含量(％)不同时间累计透过量(h，ug"cm—0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从上表结果可以看出，在用量相同的情况下，雷公藤内酯醇透皮贴剂在各不同时间点累计头过量均明显多余雷公藤内酯醇软膏，有效成分利用率高于软膏制剂，贴剂的累计透过率随贴剂中成分含量增多而增多。四、对佐剂性关节炎的治疗作用动物SD大鼠，均为雄性，体重220-250g，购于沈阳药科大学试验动物中心。试剂卡介苗(中国生物制品鉴定中心)、羊毛脂(沈阳普瑞兴精细化工有限公司)、液体石蜡(沈阳化工股份有限公司产品)。佐剂的制备将液体石蜡和羊毛脂按2:1的比例于70。C下供热充分混匀，高压灭菌，然后每ml加入卡介苗6mg充分研磨混合均匀，制成完全佐剂。关节炎模型的建立每只大鼠右后足跖皮下注射上述佐剂0.1ml，诱导关节炎的发生，每隔一天观察一次，直至关节炎完全形成，注射佐剂一侧足跖从第一天起持续肿胀4天，而后开始消肿，于第8天起再次持续肿胀，第16天达到高峰，尾部、耳部继发性反应于第12天起发生，主要表现为注射佐剂对侧(左后肢)足跖肿胀，尾部、耳部及前肢关节也不同程度肿胀，按下列标准给各组大鼠左后肢病变程度评分0分无红肿；1分小趾关节肿胀；2分趾关节和足跖肿胀；3分踝关节一下的足爪肿胀；4分包括踝关节在内的全部足爪肿胀。分组及给药注射佐剂后第19天，关节炎大鼠继发性反应趋于稳定，全身病变也较明显。将上述大鼠随机分为5组，每组10只，第一组为基质对照组，贴敷不含药物的贴剂，第二组为雷公藤内酯醇软膏剂组，摸敷软膏，第3-5组为本发明贴剂组(实施例2的基质，贴敷剂量为5、20、50ug/kg)，每天涂敷或更换贴剂一次，连续7天，于第7天测量左后足跖厚度，结果见表3.表3雷公藤内酯透皮贴剂对佐剂性关节炎左后足肿胀的影响(；±"n=10)左后足跖厚度mm治疗前治疗后对照组软膏剂组本发明低剂量组本发明中剂量组本发明高剂量组剂量(Ug/kg)2020501.83±0.751.78±0.631.92±0.701.85±0.661.97±0,671.97±0.651.05±0.47*1.21±0.52*0.62±0.27**#0.47±0.35**#与对照组相比:*P<0.05，**P<0.01;与软膏剂组相比#P<0.05。上表结果表明，雷公藤内酯醇软膏剂和透皮贴剂对佐剂性关节炎左后足肿胀有明显的改善作用，差异具有显著性好(P<0.05)，其中本发明透皮贴剂中、高剂量组差异更为显著(P<0.01);本发明中、高剂量组与软膏剂组相比，其改善作用明显强于软膏剂组(P<0.05)。权利要求1、一种雷公藤内酯醇透皮贴剂，所述的贴剂包括背衬层、含药的胶粘骨架层和仿粘层，其特征是含药的胶粘骨架层主要由重量百分比为0.1％～5％的活性成分雷公藤内酯醇、50％-90％的压敏胶、1％-10％的经皮吸收促进剂组成、5％-30％的增粘剂及1％-10％的聚乙烯吡咯烷酮，其中所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶，所述的增粘剂为松香树脂醇、多帖树脂或石油树脂，所述的经皮吸收促进剂为薄荷脑、氮酮、乙醇、丙二醇中的任意一种或两种。2、根据权利要求1所述的雷公藤内酯醇贴剂，其特征在于所述的增粘剂为松香树脂醇，所述的经皮吸收促进剂为薄荷脑或氮酮。3、一种制备权利要求1或2所述雷公藤内酯醇透皮贴剂的方法，包括取处方量的压敏胶，以乙醇溶解，备用；另取处方量的聚乙烯吡咯烷酮、增粘齐U、透皮促进剂及药物雷公藤内酯，加入到上述压敏乙醇液中，充分搅拌均匀，制成含药凝胶液，超声脱气泡，然后按常规于涂布机上将其涂布于背衬层材料上，制备药物储库层，在60-90。C条件下干燥2-5小时，使其干燥后，再盖上防粘层，最后冲切成贴剂。全文摘要本发明涉及一种雷公藤内酯醇透皮贴剂，由治疗有效量的雷公藤内酯醇、聚乙烯吡咯烷酮、一定量的压敏胶、增粘剂、促渗剂制成，本发明雷公藤内酯醇透皮贴剂透皮吸收率高、对皮肤局部刺激性小，是一种较为理想的雷公藤内酯醇制剂。文档编号A61K9/70GK101618030SQ20091001302公开日2010年1月6日申请日期2009年8月10日优先权日2009年8月10日发明者屹关,冬闫申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹