4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途的制作方法

专利名称：4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途的制作方法
4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途
本发明涉及一种4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途，该化合物能与ATP竞争性的和表皮 生长因子受体酪氨酸激酶结合，具有抗癌活性。
蛋白酪氦酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸 基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信 号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化 过程。目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。与肿瘤的发生发展最 为密切的受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(Epidermal growth factor rec印tor, EGFR)家族、血管内皮细胞生长因子受体(Vascular endothelial growth factor rec印tor， VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 家族、成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor rec印tor， FGFR)家族、胰岛 素受体(Insulin rec印tor， InsR)家族、肝细胞生长因子受体(H印atocyte growth factor rec印tor， HGFR)家族、Tie家族等。 .
EGFR家族是表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)是蛋白酪氨酸激酶中最早被发现的。 EGFR的分子结构包括三部分糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪 氨酸激酶催化结构域(含ATP结合位点)及调控序列，不同受体酪氨酸激酶之间的差异主要 在于胞外配体结合区，其胞内的酪氨酸激酶结构域间具有较高的同源性。配体与相应的受体 酪氨酸激酶结合，将导致受体发生二聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发 生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的三种信号传导通路Ras/Raf/MAPK途径， PI3K/AKT途径，c-Srx/STAT途径，进而调控细胞增殖、分化、存活和凋亡等生理功能。
EGFR的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。研究表明，超过50% 的原癌基因和癌基因产物都具有EGFR活性，EGFR家族成员及其配体通过自分泌循环在多种 肿瘤中表达或过度表达，如胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和肾癌些外， EGFR的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的新生血管生成，肿瘤的放化疗抗性密切相关。 因此，有效抑制EGFR可以达到治疗肿瘤的目的。
根据和EGFR的结合位点，EGFR抑制剂可分为两类 一是竞争性和胞外受体区相结合的 单克隆抗体、双特异性抗体、单链Fv抗体、免疫毒素共轭物等，通过和内源性配体竞争性结 合膜外受体区，直接阻止EGFR的二聚化，从而阻断下游信号传导。二是和胞内酪氨酸激酶区 相结合的小分子化合物，同ATP竞争性结合受体酶，抑制酶的催化活性和酪氨酸的自磷酸化， 阻止下游的信号传导，从而达到治疗肿瘤的目的。目前ATP竞争性抑制剂的研究非常活跃，在高通量筛选中，Parke-Davis小组研制出了 喹唑啉类化合物PD 0153035,其为ATP竞争性EGFR的可逆抑制剂，体外试验的ICs。值为29nM。 尽管该化合物的溶解性很差，不溶于一般溶剂，限制了其药用价值，但该化合tl对于喹唑啉 衍生物的构效关系的研究和建立，起到了至关重要的作用。
<formula>formula see original document page 6</formula>
以PD 0153035为先导化合物，人们进行了大量卓有成效的工作，并取得可喜的进展，目 前已有几个喹唑啉胺类化合物上市，用于癌症的治疗，目前已经上市的包括吉非替尼 (Gefitinib)、埃罗替尼 (Erlotinib)、坦度替尼(Tandutinib)、拉帕替尼(L邻atinib) 等，结构如下
目前尚有许多新型化合物正处于临床前、I、 II和III临床研究中。 研究发现，喹唑啉环并非EGFR抑制剂所必需的，如已上市的阿西替尼(Axitinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、伊马替尼(Imatinib)、达沙替尼(Dasatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)
等分子中并不含喹唑啉环，他们和上述的喹唑啉类化合物形成了一大类"替尼"药物。
许多五元环或六元环和嘧啶环稠和后仍然有较好的药理活性，如RewcastleG. W. et al
(J. Med. Chem. 1996， 39: 1823-1835.)报道了具有EGFR抑制作用的吡啶并[2， 3-d]嘧淀
类、吡啶并[3，2-d嘧啶类、吡啶并[4, 3-J]嘧啶类、吡啶并[3，4-oO嘧啶类化合物，Rewcastle
G. W. et al (J. Med. Chem. 1997， 40, 1820-1824.)及NuijenB. et al (Int. J. Pharm.
2000， 194， 261-267.)报道了嘧啶并[5， 4-o0嘧啶类化合物，也就是在喹唑啉环的5， 6， 7， 8-
位都可以氮杂，且都有活性。另外五元环也可和嘧啶环稠和，如Traxler P. M.等(J. Med.
Chem. 1996， 39: 2285-2292)报道了吡咯并[2， 3-1/]嘧啶类；Traxler P. M.等(J. Med. Chem.
1997， 40: 3601-3616.)报道了吡唑并[3， 4-t/]嘧啶类也有较好的前景。
生物电子等排体理论在这里得到了充分证明，因为这些五元环或六元环都可看作是苯环
的生物电子等排体。吡嗪并[2,3-《嘧啶是蝶啶的基本骨架。最早是由英国科学家Hopkins于
1896年从菜粉蝶的翅部获得的，因此被称为蝶啶，蝶啶环可看做是喹唑啉环中的苯环被吡嗪
环代替的产物，因此也满足EGFR的构效关系。
本发明涉及一种新化合物或其盐(以下称之为化合物(I)),其特征在于该化合物在下式
的基本骨架为蝶啶环，在其4位为取代苯胺。在6或/和7位上连有H或烷氧(氨)基。 l.在上述I的化合物中，R'和R2为H或下述A、 B、 C、 D、 E中的任一基团
<formula>formula see original document page 7</formula>其中W为含l-6个碳原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基、或含N或O的杂 环；X为CH2、 0、 N、 S; m为l-6的整数；基团D、 E为可被取代的5或7元杂环；Re为含l-6 个碳原子的烃基或含N或O的杂环。R'和R2可以相同，也可不同。R'和R2优选下列基团甲
氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙氨基、异丙氨基、甲氧乙氧基、乙氧乙氧基、 吗啉乙氧基、吗啉丙氧基、氨、甲氧乙氨基、乙氧乙氨基、吗啉乙氨基、吗啉丙氨基、丙烯
酰胺基、2-丁烯酰胺基、3-苯基丙烯酰胺基、哌啶基、4-甲基哌嗪基。
2. 在上述I的化合物中，R3为H或可选被取代的烃基、取代芳基或杂环基团。可选被取 代的烃基为含1-6个C原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基。取代芳基或杂环 基团是指含有1-6个C原子的饱和或不饱和烃基、卤素、含1-6个C原子的饱和或不饱和烷 氧基、含1-6个C原子的饱和或不饱和烷氨基、硝基取代的苯环、含1-3个杂原子的5-6元 芳香环，其中杂原子可选N、 0、 S。
3. 在上述I的化合物中，R4为H、卤素、硝基、烃基或烷氧基或含芳杂环的侧链。 有关蝶啶的合成，根据其结构归纳起来，有两种主要的路线应用于蝶啶环系的合成Isay
合成法和Taylor合成法。
Isay合成法是将吡嗪环稠并于预先准备的4， 5-二氨基嘧啶环上。首先从嘧啶环开始 合成，用二氨基或取代二氨基嘧啶和a-二酮或a-二醛作用，得到相应的蝶啶类化合物。该 法的缺点是当二羰基化合物为不对称时，常得到两个取代蝶啶异构体的混合物。
Taylor合成法是将嘧啶环稠并于预先准备的吡嗪环上。首先从吡嗪环开始合成，用3-氨基吡嗪-2-甲酰胺或取代的3-氨基吡嗪-2-甲酰胺和原甲酸三乙酯在醋酐作用下环合，或用 取代的2-氰基-3-氮基吡嗪和胍或胍的盐酸盐在碱性条件下环合，得到相应的蝶啶衍生物。 Taylor合成法成功地克服了 Isay合成法的缺点，不会产生异构体，现在已被广泛应用。
本发明采用Taylor合成法，或通过活性内酯的氨解来合成相应的蝶啶环。
在上述I的化合物中，当Rl不为H， R2为H时，为6取代-4-蝶啶氨，可由下式II和 III表示
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Y=NH
0; S。 X， m， R3， R4， R5的含义与上述定义相同。
本品的合成可由反应步骤一和反应步骤二表示:反应步骤一用于制备6-取代烷氧(氨)基-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于 1.反应步骤一中化合物4的6-位C上的溴由于受3-位氨基的影响，变的不活泼，不能
和亲核试剂R5-X-(CH2)m-YH 反应。
2.反应步骤一中化合物4经环合后，得到化合物5，由于改变了分子的电性结构，使得
6-位上的溴的活性增高，可以顺利和亲核试剂 R5-X-(CH2)m-YH
发生反应。 反应步骤一
n画，(n Co, (ry鸣 Br2 ，
^N人NH,H2S04 N式NH2 ^ NH2 CH3COOH
3. 反应步骤一中化合物6可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进fi^氯化；本反
应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、
氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0.5%，优选1%-0.1%。反应温度在50-ll(TC，优选60-90°C，更优选为70-80°C。反应时 间为1-12小时。
4. 反应步骤一中化合物II的制备中，由于中间体7的4-位上的氯具有较高的活性，可 和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、 丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、服S0、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂 甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N，N-二甲基苯胺， 三乙胺、三丙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三 乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至IO(TC，优选60-90°C。 2-24小时，优选8-12小时。"I
反应步骤二可制备6- a ， e -不饱和酰胺-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于
1. 反应步骤二中由中间体5制备中间体8的反应中，氨气的来源可为氨水，氨气饱和 的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨 气饱和的三氧甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液。反应温度可选室温至IOO'C，优选60-90 °C。反应压力可选1-5个大气压，优选1-2个大气压，反应时间可选1-10小时，.优选1-5小 时。
2. 反应步骤二中化合物9可用氯化亚砜在催化剂量的N,N二甲级甲酰胺进行氯化；本
反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、
氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0. 5%,优选1%-0. W。反应温度在50-ll(TC，优选60-90°C，更优选为70-80°C。反应时 间为1-12小时。
4.反应步骤二中化合物III的制备中，由于中间体10的4-位上的氯具有较高的活性， 可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶 剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N，N-二甲基苯 胺，三乙胺、三丙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至10(TC，优选60-9(TC。 2-24小时，优选8-12小时。 在上述I的化合物中，当R'， R2均不为H时，可用下述IV和V式表示<formula>formula see original document page 11</formula>其中Q,Y=NH; 0; S; X，Hl， R3， R4， R5的含义与上述定义相同;n的定义和tTl相同; R6的定义与R5相同。
本品的合成可由反应步骤三和反应步骤四表示
CragoeEJ. Jr等(■/ MM CVw. 1967, 10: 66—75.)报道了 3-氨基吡嗪-2-甲酸酯的氯化方 法，日本专利JP58085872 (1983年)公开了 3-氨基吡嗪-2-甲酸酯用氯气进行氯化的方法， 因此由3-氨基吡嗪-2-甲酸酯可方便的得到3-氨基5，6-二氯吡嗪-2-甲酸酯，由此，我们设计了
反应步骤三。
反应步骤三的特征在于
1.反应步骤三的中间体11的5-位和6-位上的两个氯原子由于受3-位上的氨基的影响， 活性有差异，5-位氯比6-位氯更活泼，因此当受亲核试剂进攻时，只生成5-位取代的中间体 12。
反应步骤三
<formula>formula see original document page 11</formula>2. 反应步骤三的中间体12的酯基不活泼，不能直接与氨反应生成酰胺，但可通过水解 成酸，进一步生成活性内酯的方式与氨反应，生成相应的蝶啶酮15。
中间体12的水解可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选 水或水与质子性溶剂的混合溶剂，如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与 质子性溶剂的比例可选l: 10，优选l: 2-4;反应温度可选室温至IO(TC，优选70-90°C。
活性内酯可用相应的酸13与相应的酸酐在100-12(TC的条件下反应得到，相应的酸酐可 兼作溶剂；或用以下溶剂THF、 DMF、 DMS0、苯、甲苯、氯仿。
活性内酯14的氨解反应中，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙 醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优 选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-5(TC，优选25-4(TC。
3. 反应步骤三的环合后的中间体15的6-位氯的活性增强，可与亲核试剂作用，生成6， 7-双取代的蝶啶酮16，亲核试剂可做成相应的碱金属盐，常用的碱为金属钠、金属钾、氢化钠、 二异丙胺基锂。
'4.反应步骤三的中间体16经氯代和取代芳胺取代，得到2-位取代的化合物IV。
反应步骤三中化合物16可用氯化亚砜在催化剂量的N， N 二甲级甲酰胺进行氯化；本反应 可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲垸、氯 仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N, N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5%-0. 5%， 优选1%-0. 1°/。。反应温度在50-1KTC，优选60-9(TC，更优选为'70-80°C。反应时间为1-12 小时。
4. 反应步骤三中化合物IV的制备中，由于中间体17的4-位上的氯具有较高的活性， 可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶 剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N，N-二甲基苯 胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸 钾。反应温度为室温至IO(TC，优选60-9(TC。 2-24小时，优选8-12小时。反应步骤四-
<formula>formula see original document page 13</formula>
反应步骤四是制备脱2-位取代基的蝶啶类化合物，其特征在于-
1. 反应步骤四的中间体16在碱性条件下开环得到相应的酰胺，所用的碱可选碱金属的 氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水，反应温度可选室温至100°C， 优选80-100°C。
2. 反应步骤四中化合物19可用氯化亚砜在催化剂畺的N， N 二甲级甲酰胺进行氯化；本 反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N，N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0.5%,优选1%-0. 1%。反应温度在50-H(TC，优选60-90°C，更优选为70-80°C。反应时 间为1-12小时。
3. 反应步骤四中化合物IV的制备中，由于中间体20的4-位上的氯具有较高的活性， 可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、腿SO、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶 剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N，N-二甲基苯 胺，三乙胺、耽啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺 和碳酸钾。反应温度为室温至100'C，优选60-90°C。 2-24小时'优选8-12小时-。
反应步骤五是制备6-位含有a ， e-不饱和酰胺的方法，其特征在于 1.反应步骤五的中间体15在碱性条件下开环得到相应的酰胺，所用的碱可选碱金属的 氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂， 如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1: 10，优 选i: 1-1.5;反应温度可选室温至IO(TC ，优选80-IO(TC。反应步骤五:<formula>formula see original document page 14</formula>2. 反应步骤五中化合物22的6-位氯可被氨取代，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲 醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙H溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，.氨气饱 和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液。庶应温度可选室温至10(TC，优选60-90°C。 反应压力可选1-5个大气压，优选l-2个大气压，反应时间可选1-IO小时，优选1-5小时。
3. 反应步骤五中中间体23中的氨基可和取代的a， 0-不饱和酰氯反应生成相应的酰 胺，可选溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反应温度可选0-50 °C，优选IO-20°C;反应时间可选0.5-5小时，优选0.5-l小时。
4. 反应步骤五中化合物24可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本 反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。 N，N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0.5°/。，优选1%-0. 1%。反应温度在50-ll(TC，优选60-90°C，更优选为70-8CTC。反应时 间为1-12小时。
5. 反应步骤五中化合物V的制备中，由于中间体25的4-位上的氯具有较高的活性，可
和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、
丙酮、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、而SO、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂
甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N,N-二甲基苯胺，
三乙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至IO(TC，优选60-9CTC。 2-24小时，优选8-12小时。
在上述I的化合物中，当R'为H， R2不为H时，为7-取代-4-蝶啶氨，可由下式VI和VII
表不
或脱除2-位取代基:
<formula>formula see original document page 15</formula>VII
反应步骤六可制备7-取代烷氧(氨)基_4-蝶啶氨，其特征在于
1.反应步骤六的中间体12可在催化氢化下脱氯，催化剂可选5°/。Pd/C、 10%Pd/C、兰尼
镍、Pt/C;溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、'乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四
氯化碳、苯、甲苯，优选甲醇、乙醇；压力可选1至5大气压，优选常压；温度可选0-5(TC， 优选20-30°C 。 .
反应步骤六<formula>formula see original document page 15</formula>2. 反应步骤六的中间体26可在碱性条件下水解成相应的酸27，所有的碱可选碱金属的
氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂， 如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1: 10，优
选l: 2-4;反应温度可选室温至100°C，优选70-90°C。
3. 反应步骤六的中间体27可与相应的酸酐在100-12(TC的条件下反应得到相应的活性 内酯28，相应的酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂THF、 DMF、 DMSO、苯、甲苯、氯仿；反应 时间可选2-10小时，优选5-8小时。
4. 反应步骤六的中间体28可与氨反应生成相应的蝶啶酮29，氨气的来源可为氨水，氨 气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶 液，氨气饱和的三氯甲垸溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-5(TC，优选25-40 。C;反应时间可选6-20小时，优选10-12小时。
5. 反应步骤六的中间体29可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本 反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲垸、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0. 5%，优选1%-0. 1%。反应温度在50-ll(TC，优选60-90°C，更优选为70-8(TC。反应时 间为1-12小时。 '
6. 反应步骤六中化合物VI的制备中，由于中间体30的4-位上的氯具有较高的活性， 可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶 剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N，N-二甲基苯
胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸 钾。反应温度为室温至IO(TC，优选60-90°C。 2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤七可制备7-取代a , P -不饱和酰胺-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于 1.反应步骤七中的中间体11可和氨作用生成3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酸酯，氨气的 来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气 饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选 10-60。C，优选40-5(TC;反应时间可选6-20小时，优选10-12小时。
1反应步骤七-<formula>formula see original document page 17</formula>
2. 反应步骤七的中间体31可在催化氢化下脱氯，催化剂可选5。/。Pd/C、 10%Pd/C、兰尼 镍、Pt/C;溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、苯、甲苯，优选甲醇、乙醇；压力可选1至5大气压，优选常压；温度可选0-50°C， 优选20-30°C。
3. 反应步骤七的中间体32可在碱性条件下水解成相应的酸33，所有的碱可选碱金属的 氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂， 如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1: 10，优 选l: 2-4;反应温度可选室温至IO(TC，优选70-90°C。
4. 反应步骤七的中间体33可与醋酸酐在100-12(TC的条件下反应得到相应的活性内酯 34，醋酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂THF、 DMF、 DMS0、苯、甲苯、氯仿；反应时间可选 2-10小时，优选5-8小时。
5. 反应步骤七的中间体34可与氨反应生成相应的蝶啶酮35，氨气的来源可为氨水，氨 气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲垸溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-50°C，优选25-40 °C;反应时间可选6-20小时，优选IO-12小时。
6. 反应步骤七的中间体35在碱性条件下开环得到相应的酰胺36，所用的碱可选碱金属 的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂， 如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1: 10，优
选l: 1-1.5;反应温度可选室温至100°C，优选80-IO(TC。
7. 反应步骤七的中间体36可与原甲酸三乙酯在醋酐中环合得到蝶啶酮37。
8. 反应步骤七的中间体37可在酸性条件下水解得到38，所用的酸可选盐酸、氢溴酸、 硫酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸；酸的浓度可选1%-50%，优选5-10%;温度可选40-100°C,优 选60-90°C。
9. 反应步骤七的中间体38可和取代的a, 0-不饱和酰氯反应生成相应的酰胺39,可选 溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反应温度可选0-50°C，优 选10-20°C;反应时间可选0. 5-5小时，优选0. 5-1小时。
10. 反应步骤七的中间体39可用氯化亚砜在催化剂量的N, N 二甲级甲酰胺进行氯化；本 反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂:四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、:苯、甲苯、DMSO。 N，N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0. 5%，优选1%-0. 1%。反应温度在50-ll(TC，优选60-9(TC，更优选为70-8CTC。反应时 间为1-12小时。'
11. 反应步骤七中化合物VII的制备中，由于中间体40的4-位上的氯具有较高的活性， 可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋 喃、丙酮、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或选用下述质子性溶剂作溶 剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N,N-二甲基苯 胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸 钾。反应温度为室温至10(TC，优选60-9(TC。 2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤八可制备7-取代ci， 不饱和酰胺-2-取代-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于 1.反应步骤八的中间体33可与相应的酸酐在100-12(TC的条件下反应得到相应的活性
内酯41，相应的酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂THF、 DMF、 DMSO、苯、甲苯、氯仿；反应
时间可选2-IO小时，优选5-8小时。反应步骤八-
<formula>formula see original document page 19</formula>
2. 反应步骤八的中间体41可与氨反应生成相应的蝶啶酮42，氨气的来源可为氨水，氨 气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲垸溶 液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-50°C，优选25-40
°C;反应吋间可选6-加小时，优选10-12小时。
3. 反/k步骤八的中间体42可在酸性条件下水解得到43,所用的酸可选盐酸、氢溴酸、 硫酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸；酸的浓度可选1%-50%，优选5-10°/。；温度可选40-IO(TC，优 选60-90°C.。
4. 反应步骤八的中间体43可和取代的a , P -不饱和酰氯反应生成相应的酰胺44，可选 溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反应温度可选0-50'C，优 选10-2CTC;反应时间可选0. 5-5小时，优选0. 5-1小时。
5. 反应步骤八的中间体44可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本 反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的 5%-0.5%,优选1%_0. 1%。反应温度在50-ll(TC，优选60-90°C,更优选为70_80°C。反应时 间为1-12小时。
6. 反应步骤八中化合物VII的制备中，由于中间体45的4-位上的氯具有较高的活性， 可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂四氢呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0、函F，或选用下述质子性溶剂作溶 剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂N,N-二甲基苯 胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至IO(TC，优选60-9CTC。 2-24小时，优选8-12小时。 实例
通过下列参考例、实施例和制剂例对本发明进行洋细的描述，不过这些实例仅限于说明 本发明的实施方式，并不限制本发明。只要不背离本发明的精神和范围，本发明可作各种修 改和改变。
下列参考例和实施例中，"室温" 一般指20-3(TC的温度，除非另有说明，"％"为重量百 分比。
本发明所用各种縮写定义如下-s:单峰 d:双重峰 t:三重峰 q:四重峰 m:多重峰 J:偶合常数 Hz:赫兹 :CDC13:氘代氯仿 D6-DMS0:六気代二甲亚砜 TLC, thin layer chromatography ， 薄层层析 TEA ，triethylamine ， 三乙胺； THF, tetrahydrofuran，四氢呋喃； NCS, N-bromosuccinimide, N-氯代丁二酰亚胺； DMF, N,N-dimethylformamide, N,N-二甲基甲酰胺。 TMS， tetramethylsilane,四甲基硅烷； 实例l 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯的制备
在装有机械搅拌，回流冷凝器，温度计和恒压滴液漏斗的500ml四颈瓶中加入55g(0.4mo1) 3-氨基吡嗪-2-羧酸，280ml无水甲醇，在冰水浴冷却及搅拌下，通过恒压滴液漏斗滴加80ml 浓硫酸，控制温度在10-15。C之间，加完后，于25-30。C下搅拌48小时。
将反应混合物倒入1000 ml冰水混合物中，搅拌下用固体NaHC03调pH至7-8,约需170g 固体NaHC03，析出棕色固体，过滤，水洗，80。C烘干，得3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯粗品。
将粗品用热水溶解后，加入活性炭脱色回流脱色30分钟，热滤，滤液中析出浅黄色固体，
过滤，水洗，干燥，得45g3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯。收率:74.4%。
m.p. 171-173°C。实例2 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺的制备
将20g(0.13mo1) 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯加入到装有机械搅拌和回流冷凝器的250ml四颈 瓶中，加入150ml浓氨7jC,于室温搅拌12小时，过滤，水洗，干燥，得16.6g淡黄色3-氨基吡 嗪-2-甲酰胺。收率:92%; m.p.238-239°C.
实例3 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺的制备
在装有机械搅拌，回流冷凝器，温度计和恒压滴液漏斗的100ml四颈瓶中加入2.76g (0.02mol) 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺和30ml冰醋酸，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加由lml(0.02mo1, 3.2g)溴素溶于10ml冰醋酸的溶液，水浴控制温度不超过20。C，加完后，在25。C搅拌反应20 分钟，然后将反应混合物倒入150ml水中，冰箱中放置冷却，过滤，冷水洗涤，得粗品。 用水重结晶，得4.15g淡黄色3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，收率:96%， m.p.214-216。C。 实例4 6-溴-4(3//)蝶啶酮的制备
在装有机械搅拌，回流冷凝器和温度计的500ml四颈瓶中，加入21.7g(0.1mo1) 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，lOOml醋酸酐和100ml原甲酸三乙酯，搅拌下加热回流3小时，开始回流时 温度约135。C，然后逐渐降至95。C。停止加热，冷却至室温，过滤，水洗，得粗品。 ，
将粗品用约500ml异丙醇和水(异丙醇:水=1:1)的混合溶液加热溶解后，加入3g活性炭脱 色30分钟，热虑，水洗。滤液冷却析晶，过滤，水洗,60。C烘干，得类白色粉末即为6-溴-4-(3//) 蝶啶酮，共计20.5g收率:卯.3%; m.p.237-238。C (dec.)。
实例5 6-甲氧基-4(3fl)蝶啶酮的制备
在装有机械搅拌，回流冷凝器(带千燥管)和温度计的250ml四颈瓶中，将1.2g(0.052mo1) 金属钠溶于100ml甲醇中，制成甲醇钠溶液，加入4.54g (0.02md) 6-溴-4(^)-蝶啶酮，混合物 加热回流6小时，冷却。
将反应混合物倒入150ml水中，用盐酸酸化至pH为3-4，过滤，水洗，得粗品.
用异丙醇水(异丙醇:水=1:1)的混合溶液重结品，得3.1g6-甲氧基-4(^/)-蝶啶酮。白色粉 末；收率:91.2%; m.p. 278-281。C; NMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 8.69 (s, 1H)， 8.24(s， 1H)， 4.02(s, 3H); 13C画R(300MHz, DMSO-d6) S: 160.6, 158.4, 151.3, 146.6, 143.5, 130.4， 54.7; ESI-MS w/2: 179.07 [M+H]+. Anal, calcd for C7H6N402: C 47.19, H 3.39， N 31.45; found C 47.23, H3.35,N31.39.
实例6 6-乙氧基-4(3H)蝶啶酮的制备
方法同实例5的制备。白色粉末；收率89.7%; m.p. 260-261°C; NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 8.66(s, 1H), 8.22 (s, 1H)， 4.46(q, J=7.2Hz， 2H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.6, 158.0， 151.2, 146.5, 143.5， 130.4, 63.3， 14.6; ESI-MS附/:193.08 [M+H] . Anal, calcd for QH8N402: C 50.00， H 4.20, N 29.15; found C 49.96， H 4.22， N 29.09.
实例7 6-甲氧乙氧基-4(3//)蝶啶酮的制备
在装有机械搅拌，回流冷凝器(带干燥管)和温度计的250ml四颈瓶中,加入100ml干燥THF 和3.5g(0.046mol)乙二醇单甲醚，搅拌下，加入1.8g(0.046mo1) 60%的氢化钠，室温搅拌30分 钟，得到乙二醇单甲醚的钠盐。
加入4.54g (0.02mol) 6-溴-4CLW)-蝶啶酮，混合物加热回流6小时，冷却。减压蒸干溶剂， 剩余物中加入约10ml水溶解固体，用4N的盐酸调pH至3-4，析出类白色固体，过滤，水洗， 60°C烘干,得到3.9g类白色粉末为6-甲氧乙氧基-4(3/f)蝶啶酮，收率87.6%. m.p. 236.5-237°C. !H画R(300MHz, DMSO-d6) S: 8.71(s, 1H), 8.24(s, 1H), 4.55-4.52(m， 2H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.33(s， 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.5, 157.9， 151.3, 146.6, 143.5, 130.3, 70.2, 66.4, 58.6; ESI-MS w/z: 222.12 [M+H]+. Anal, calcd for C9H10N4O2: C 48.65, H 4.54, N 25.21; found C 48.59, H 4.58， N 25.24.
实例8 6-甲氧基-4-氯蝶啶的制备
取3.0g(16.8mmol)6-甲氧基-4C 幼-蝶啶酮置于50ml单颈瓶中，加入20ml氯化亚砜和2 滴DMF，电磁搅拌下加热回流5小时。然后改回流为蒸馏装置,减压蒸除氯化亚砜,得棕黄色固 体。
加入30ml乙酸乙酯，溶解上述固体，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁 干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2.9g 6-甲氧基-4-氯蝶啶，为浅黄色粉末，收率87.9%。无 需精制可直接用于下步反应。
取少许样品用乙酸乙酯重结晶得分析用样品。m.p. 140.2-]41.5°C. ]H NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 8.71(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.04 (s， 3H); 13C N魔(300MHz， DMSO-d6) S: 160.2,158.6， 149.8, 147.1, 143.5, 130.3, 54.8; ESI-MS m/z: 197.2 [M(35Cl)+H]+， 199.1 [M(37Cl)+H]+。 Anal, calcd for C7H5C1N40: C 42.77, H 2.56, N 28.50; found C 42.83, H 2.51, N 28.47.
用类似的方法可制备化合物15b和15c。 实例9 6-乙氧基-4-氯蝶啶的制备；
用类似实例8的方法。
浅黄色粉末，收率86.5%。 m.p. 156墨157。C.'HNMR(300MHz, DMSO-d6)S: 9.16(s， 1H)， 9.03 (s, 1H), 4.60 (q, J^7.2Hz, 2H), 1.47(t,声7.2Hz, 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.4, 158.7, 150.2, 147.2, 143.5, 129.9, 64.4， 14.6; ESI-MS附/z: 21U [M(35C1)+H]+, 213.1 [M(37Cl)+H]+。
Anal, calcd for C8H7C1N40: C 45.62, H 3.35, N 26.60; found C 45.57, H 3.38， N26.64.
实例IO 6-甲氧乙氧基-4-氯蝶啶的制备
用类似实例8的方法。
浅黄色粉末，收率85.8%. m.p. 97.5-98°C. NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 8.73 (s， 1H), 8.65 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.75 (t, </= 4.5Hz, 2H)， 3.34(s, 3H); 13C NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 159.0, 157.7, 149.5, 148.2, 143.2, 128.8, 69.6, 66.1, 58.0; ESI-MS w/z: 241.1 [M(35C1)+H]+, 243.1 [M("Cl)+H]+。 Anal, calcd for C9H9C1N402: C 44.92, H 3.77, N 23.28; found C 44.87， H 3.83， N 23.31.
实例ll 6-甲氧基-4-(哌啶-1-基)蝶啶的制备
在50ml单颈瓶中加入0.5g (2.54mmoi) 6-甲氧基-4-氯蝶啶，0.28g (3.3mmol)无水哌啶和 0.3g(3.0mmo1)三乙胺，加入25ml异丙醇，电磁搅拌下加热回流12小时，TLC检测原料消 失，反应完毕。
将反应物降至室温后倒入50ml水中，用乙酸乙酯提取(50mlx3),将提取液用无水硫酸镁 干燥，过滤，减压蒸干，得到粗品。
将粗品用少量氯仿溶解，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯石油醚=1: 1)，得到0.51g棕褐色 的6-甲氧基-4-(哌啶-l-基)蝶啶。收率82.3%. m.p. 103-106°C. NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.24(s, 4H), 3.98(s, 3H), 1.71 (s, 6H); 13C丽R(300MHz, DMSO-d6) S: 159.3, 155.1， 154.9, 151.7, 144.2, 123.4, 54.6, 49.0, 26.5, 24.6 ; ESI-MS w/z: 246.2 [M+H]+， 290.4 [2M]+. Anal, calcd for CuH15N50: C 58.76, H 6.16, N 28.55; fo皿d C 58.72, H 6.19， N 28.61.
实例12 6-甲氧基-4-吗啉基蝶啶的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率- 85.4%. m.p. 179-181°C. 'HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5:8.79(s， 1H), 8.60(s， 1H), 4.32(s， 4H), 3.98(s, 3H), 3.79(t, J=4.8Hz, 4H); 13C NMR(300MHz， DMSO-d6) 5: 159.4, 155.3, 154.5， 151.3, 144.8, 123.4, 66.8, 54.9, 48.3; ESI-MS w/z: 248.4 [M+H]+. Anal, calcd for CuH13N502: C 53.43, H 5.30, N 28.32; found C 53.38, H 5.36, N 28.35. 实例13 6-甲氧基-N-(4-甲氧苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率81.6%. m.p. 161.5-162.5。C. 'H窗R(300MHz, CDC13) S: 8.76(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71-7.67(t, 2H), 6.97-6.94(d, ./:9.0Hz, 2H), 4.14 (s, 3H)， 3.82 (s， 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.5,157.4,156.7, 156.0,149.8,145.2,130.7,122.8,121.6， 114.3, 55.5, 54.6; ESI-MS m/z: 283.2 [M+H〗+, 563.7 [2M]+. Anal, calcd for C14H13N502: C 59.36, H 4.63, N24.72; found C 59.41, H 4.58, N 24.70.
实例14 6-甲氧基-N-对甲苯基-4氨基蝶锭的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率83.2%. m.p. 180-181。C. ^ NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 8.85(s, 1H)， 8.67 (s， 1H), 7.78(d， /:8.4Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H)， 5.76 (s, 1H)， 4.20 (s, 3H), 2.33 (s， 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 158.3, 157.9, 155.1, 149.01, 145.9, 136,0, 134.1, 129.5, 122.9, 122.1, 55.5, 21.0; ESI画MS w/z: 269.3 [M+H]+, 535.3[2M]+. Anal, calcd for C14H13N50: C 62.91, H 4.90, N 26.20; found C 62.85, H 4.94, N 26.27.
实例15 6-甲氧基-N-苯基-4氨基蝶啶的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率79.5%. m.p. 148.5-150.5°C. NMR(300MHz, CDC13) S: S.82(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49(s, IH)， 7.86(t， 2H), 7.42 (t, 2H), 7.17(t, 1H), 4.15(s， 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.5， 157.3, 155.9, 149.9, 145.5， 137.9, 129.2, 124.5, 121.6， 120.7, 54.6; ESI-MS Wz: 254.2 [M+H]+, 506.6[2M]— Anal, calcd for CbHuNsO: C 61.65, H 4.38, N 27.65; found C 61.57, H 4.42, N 27.61.
实例16 6-甲氧基-N-(4-氟苯基)-4-氨基蝶啶的制备
用类似实例ll的方法制备。
黄色粉末，收率81.7%. m.p. 176-177°C.NMR(300MHz, CDC13) 5: 8,79(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.14-7.09(m, 2H)， 4.15(s, 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.9， 157.4, 155.9, 150.0, 145.6, 133.9, 122.7， 121.6, 116.0, 115.7, 54.6; ESI-MS附/z: 272.4 [M+H]+. Anal, calcd for C14H14N60: C 57.56， H 3.72, N 25.82; found C 57.49, H 3.85, N 25.90.' 实例17 6-甲氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶腔的制备
用类似实例ll的方法制备。
黄色粉末，收率84.6%. m.p. 163-165。C. ^ NMR(300MHz, CDC13) 5: 8'82(s， 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.86-7.82(m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 4.17(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.6， 157.1, 155.7, 149.9, 145.7, 136.5, 129.4， 129.2， 121.8, 121.5， 54.6; ESI-MS附/z: 288.2 [M(35C1)+H]+, 230.4 [M(37C1)+H]+, 574.2[2M]+. Anal, calcd for C13H10ClN5O: C 54.27, H 3.50, N 24.34; found C 54.35, H 3.53, N 24.28.
实例18 6-甲氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。 ' 黄色粉末，收率86.2%. m.p. 170.5-172.5。C. 'H NMR(300MHz, CDC13) S: 8.84 (s, 1H), 8.75(s, IH), 8.43(s, IH), 8.10-8.07(m, IH), 7.71-7.66(m, IH), 7.27-7.16 (m, IH), 4.17 (s, 3H); "C 丽R(300顧z， CDC13) S: 157.6， 157.1, 155.7， 150.0, 145.9， 134.6, 130.9, 122.7， 121.5, 120.3, 116.9, 54.7; ESI-MS Wz: 306.1 [M(35C1)+H]+, 308.1 [M(37Cl)+H]+， 610.4[2M]+.. Anal, calcd for C13H9C,0: C 51.08, H 2.97, N 22.91; found C 50.98, H 3.04， N 22.85. 实例19 6-甲氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备-用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率83.6%. m.p. 151匿153。C. 'H丽R(300MHz, CDC13) S: 8.85(s, IH), 8.74(s, IH)， 8.48(s, IH)， 8,03(t, IH), 7.72-7.69(m, IH), 7.36-7.27 (m， IH), 7.14-7.11 (m, IH), 4.17 (s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.6, 157.0， 155.7, 150.0,145.8， 139.1, 134.8, 130.1, 124.2, 121.5，
120.4, 118.4, 54.7; ESI-MS w/z: 288.1 [M(35C1)+H]+, 290.2 [M(37C1)+H]+, 574.2[2M]+. Anal, calcd for C13H10ClN5O: C 54.27， H 3.50, N 24.34; found C 54.32, H 3.47， N 24.29. a
实例20 6-甲氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶淀的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率85.1%. m.p. 160.5-161.5。C. !HNMR(300MHz, CDC!3) S: 8.85(s, IH), 8.73 (s, IH), 8.48(s, IH), 8.15(s， IH)， 7.80-7.76(m, IH), 7.28-7.26 (m, 2H), 4.17 (s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.6， 157.0, 155.7, 149.9, 145.8， 139.2， 130.4， 127.1, 123.2, 122.7,
121.5, 118.9, 54.7; ESI-MS m/z: 332.0 [M(79Br)+H]+, 334.1 [M(81Br)+H]+， 662.4[2M]+. Anal, calcd for C13H10BrN5O: C 47.01, H 3.03, N 21.08; found C 46.95, H 3.10, N 20.99.
实例21 6-乙氧基-N-(4-硝基苯基)-4氨基蝶啶的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率79.4%. m.p. 146-146.5°C. 'HNMR(300MHz, CDC13) S: 8.82(s, 1H)， S.71(s， IH), 8.52 (s, IH), 7.85匿7.81(m, 2H), 7.44-7.66(m, 2H), 4.57 (q,J=7.2Hz, 2H), 1.56(t, J=7.2Hz， 3H); 13C NMR(300MHz, CDCi3) 5: 157.4, 157.1, 155.8， 149.8， 145.9, 141.7, 127.7， 126.9, 121.8, 121.6, 63.7， 14.2; ESI-MS m/z: 313.4 [M+H]+， 624.1[2M]+. Anal, calcd for C14H12N603: C 53.85, H 3.87, N 26.91; found C 53.78, H 3.94, N 26.83.
实例22 6-乙氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率84.3%. m.p. 172-174°C. 'H NMR(300MHz, CDCi3) S: 8.8I(s, IH), 8.71(s, IH), 8.45(s, IH), 7.85-7.80(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 4.56 (q， J=7.2Hz, 2H)， L55(t， J=7.2Hz， 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) 5: 157.2, 157.1, 155.6, 149.8, 145.9， 136.5, 129.3, 129.1, 121.8, 12'1.5, 63.6， 14.2; ESI-MS m/z: 302.8 [M(35C1)+H]+, 304.6 [M(37C1)+H]+, 603.2[2M]+. Anal, calcd forC14Hi2ClN50: C 55.73， H 4.01， N 23.21; found C 55.68, H 4.07, N 23.26. 实例23 6-乙氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率82.6%, m.p. 161-163°C. ^ NMR(300MHz, CDC13) S: 8.85 (s, IH), 8.72(s, IH), 8.47(s, IH), 8.03-8.017(m, IH), 7J2-7.69(m, IH), 7.36-7.27(m， IH), 7.14-7.11 (m， IH), 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.3, 157.0, 155.6, 149.8,
146.0, 139.1, 134.8, 130.1, 124.2, 121.5, 120.3, 118.3, 63.7, 14.1; ESI-MS zw/z: 302.6 [M(35C1)+H]+, 304.7 [M(37C1)+H]+, 603.4[2M]+. Anal, calcd for C14H12C1N50: C 55.73, H 4.01, N 23.21; found C 55.72, H 3.97, N 23.17.
实例24 6-乙氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率85.2%. m.p. 154-156°C. NMR(300MHz, CDC13) S: 8.84(s, IH), 8.71(s, IH), 8.45 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7,80-7.76(m, IH), 7.28-7.26(m, 2H), 4.57(q, J=7.2Hz, 2H), 1.55(t, J=7.2Hz, 3H); i3C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.3, 157.0, 155.5, 149.8， 146.0, 139.3, 130.4, 127.0,
123.1, 122.7, 121,5, 118.8, 63.7， 14.2; ESI-MS附/z: 346.4 [M(79Br)+H]+, 348.3 [M(8'Br)+ft]+, Anal, calcd for C14H12BrN50: C 48.57, H 3.49, N 20.23; found C 48.59, H 3.45, N 20.19.
实例25 6-乙氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率83.8%. m.p. 192.5-194.5。C. NMR(300MHz, CDC13) S: 8.83 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.41(s， IH), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.71陽7.67(m, IH), 7.22-7.16(m， IH), 4.57 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.55 (t, J=6.9Hz, 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.3, 157.0, 155.5, 149.8, 146.1， 134.6，
122.8, 121.4， 120.3, 120.2, 116.9， 116.6， 63.7, 14.2; ESI-MS倂/z: 320.0 [M(35Cl)+H]+， 322.1 [M(37C1)+H]+, 638.1[2M]+. Anal, calcd for CwHuClFNsO: C 52.59, H 3.47, N 21.90; found C 52.53,H3.51,N21,88.
实例26 6-甲氧乙氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备 用类似实例ll的方法制备。
黄色粉末，收率86.1%. m.p. 131-131.5。C HNMR(300MHz, CDC13) S: 8.85 (s, 1H), 8.7各(s， 1H), 8.46 (s, IH), 8.03-8.02(m, 1H)， 7.72-7.68 (m, IH), 7.36-7.28(m, IH), 7.14-7.11 (m, IH), 4.67(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(s， 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.0, 157.0, 155.8, 150.0,
145.9, 139.1, 134.8, 130.1， 124.2, 121.3, 120.4, 118.4, 70.2， 66.8, 59.3; ESI-MS m/z: 332.4 [M(35C1)+H]+, 334.3 [M(37C1)+H]+. Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25, N21.ll; foundC 54.27, H 4.28, N 21.06.
实例27 6-甲氧乙氧基-N-(4-氯苯萄-4氨基蝶啶的制备 用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率81.7%. m.p. 145-146。C. & NMR(300MHz, CDC13) S: 8.82(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 4.66(q, 2H), 3.87(q, 2H), 3.49(s, 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.1, 157.0, 155.8, 150.0, 145.8, 136.5, 129.3, 129,1, 121.8, 121.4, 70.2, 66.7, 59.3; ESI-MS w/z: 332.3 [M(35C1)+H]+, 334.1 [M(37C1)+H]+. Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25， N21.ll; found C 54.34, H 4.22, N 21.16.
实例28 6-甲氧乙氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率83.6%. m.p. 136.5-137.5。C. 'HNMR(300MHz, CDC13) S: 8.85(s, IH), 8.79(s, IH), 8.45(s, IH), 8.14(s, IH), 7.80-7.76 (m, IH), 7.28-7.26(m, 2H), 4.66(q, 2H), 3.88(q, 2H), 3.5'0(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.0， 157.0, 155.8, 150.0, 145.9, 139.2, 130.4, 127.1, 123.2, 122.7, 121.3, 118.9, 70.2， 66.8， 59.3; ESI-MS /n/z: 376.4 [M(79Br)+H]+, 378.1 [M(81Br)+H]+. Anal, calcd for C15H14BrN502: C 47.89, H 3.75, N 18.62; found C 47.81, H 3.83, N 18.67. 实例29 6-甲氧乙氧基-N-(4-氟苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率82.9%. m.p. 120-121。C. & NMR(300MHz, CDC13) S: 8.80(s, IH), 8乂8(s, IH), 8.42(s, IH), 7,83-7.78(m, 2H), 7.16-7.10(m, 2H), 4.66(t, J=4.8Hz, 2H), 3.87(t, J=4.8Hz, 2H), 3.50(s, 3H); 13C固R(300MHz， CDC13) S: 157.9, 157.0, 155.9, 150.0, 145.7, 133.8, 122.7, 121.3, 116.9, 116.6, 70.2, 66,8， 59.3; ESI-MS w/z: 316.2 [M+H]+. Anal, calcd for C15Hi4FN502: C 57,14, H 4.48, N 22.21; found C 57.21, H 4.42， N 22.17.
实例30 6-甲氧乙氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备
用类似实例11的方法制备。
黄色粉水，收率84.4%. m.p. 138-140.5°C. NMR(300MHz, CDC13) S: 8.85(s, IH), 8.80(s, IH), 8.40(s, IH), 8.09-8.06(m, IH), 7.72-7.66(m, IH), 7.23-7.17(m, IH), 4.67(q, 2H), 3.87(q, 2H)， 3.50(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.1， 157.0, 155.8, 153.1, 150.1, 146.0, 134.6， 122.7， 121.3, 120.3， 116.9, 116.6, 70.2, 66.8, 59.3; ESI-MS w/z: 350.1 [M(35C1)+H]+, 352.1 [M(37C1)+'H]+, 698.2 [2M]+. Anal, calcd for C15HBC1FN502: C 51.51， H 3.75, N 20.02; found C 51.47, H 3.80, N 19.96.
实例30 3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯的制备在装有机械搅拌，回流冷凝器，温度计和入气导管的500ml四颈瓶中，将10.0g(0.065mo1) 3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯溶于250ml乙腈中，升温至50 6(TC，保持此温度通入氯气(氯气由浓 盐酸和高锰酸钾反应制得，中间经过盛有水的洗气瓶和盛有浓硫酸的干燥瓶)。其间有大霉淡 黄色固体析出，并注意保持入气导管的通畅。TLC检测反应进程，通气直至原料消失，反应 毕。
过滤析出的固体，并用氯仿重结晶，得到11.2g淡黄色3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯；
m.p.232—234。C，收率77.2%。 'H NMR(300MHz， CD3C1) 5: 3.99(s, 3H); IR(KBr)v: 3449.33,
3336.65， 1706.23, 1595.40, 1511.69, 1377.27, 804.74cm"。 实例31 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的制备 将l.Og (0.043mol)金属钠溶于30ml无水甲醇中，做成甲醇钠溶液，备用。 在装有机械搅拌、回流冷凝器(带干燥管)和温度计的500ml四颈瓶中,加入5.0g(0.023mo1)
的3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯和300ml无水甲醇，加热回流30min，稍冷至5(TC, —次性
倒入上述甲醇钠溶液，继续加热回流8小时，冷却，冰箱中放置过夜，过滤析出的晶体，水)先,
80'C烘干，得到4.5g 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯粗品。
将粗品用乙腈重结晶，得到纯品。收率91.8%，熔点257-259。C 。 & NMR(300MHz, CD3,C1)
S: 4.02(s， 3H)， 3.94(s， 3H); IR(KBr) v :3456:8, 3346.3, 3008.2， 2954.7, 1687.3, 16丄4, 1523.2,
1365.9,1241.7,1116.1。
实例32 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸的制备
将1.0g(0.025mol)氢氧化钠溶于20ml水中，加入120ml甲醇和4.0g (0.018mol) 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，加热回流1小时，冷却，用旋转蒸发仪减压蒸干溶剂，剩余物用 20ml水溶解，用10。/o的盐酸调pH值至3-4，析出白色固体，过滤，冷水洗涤，8(TC烘干，得 3.62g 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸，收率96.7%,熔点:222-224'C(dec.); ^NMR(300Mttz, DMSO-d6) 5:3.97(s, 3H), 7.63(s, 2H), 12.75(s, 1H); I3C丽R(300MHz, DMSO-d6) 5:167.5， 157.0, 155.6, 120.6, 114.3, 55.3; IR(KBr)v:3466.09, 3354.66, 1667.26,薩.35, 1513.73, 1382.21, 1220.43; ESI-MS m/z:204.2 [M(35C1)+H]+, 206.1 [M(37Cl)+H]+。
实例33 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4Jy-吡嗪[2，3-rf]并[l，3]杂氧嗪-4-酮的制备 在装有电磁搅拌、回流冷凝器和温度计的100ml四颈瓶中加入5.0g (0.025mol) 5-甲氧基 -6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸和30ml醋酸酐,搅拌下加热至100-105"反应2小时，改回流为蒸馏， 减压蒸干溶剂，冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯溶解，加入lg活性炭加热脱色30min,热 虑，滤液减压蒸干，得4.85g6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4H-吡嗪[2,3-d]并[l，3]杂氧嗪-4-酮，收率 86.7%,熔点152-154 。C 。
NMR(300MHz, DMSO-d6) S:4.05(s, 3H), 2.33(s, 3H); 。13CNMR(300MHz,DMSO-d6) S:170.0, 166.6， 156.2, 146.2， 127.6, 122.5， 56.2， 25.5。 实例34 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3^)蝶啶酮的制备
取5.0g(0.022mo1) 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4//-吡嗪[2,3-(1]并[1,3]杂氧嗪-4-酮，加入100ml 氨气饱和的无水乙醇溶液，室温搅拌5小时，过滤，水洗，80'C烘干，得4.78g 6-氯-7-甲氧 基一2-甲基-4(3H)蝶啶酉同，收率96.0%,熔点:236.5-238。C. & NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 4.08(s, 3H); 2.40(s, 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.1, 159.8， 158.2, 154.4, 135.4, 125.4, 56.1, 22.1; IR(KBr)v: 3550.16, 2933.64, 1686.18, 1615.38, 1545.05， 1382.43, 1353.65, 1283:48, 1105.21 ;ESI-MS w/z: 227.3 [M(35C1)+H〗+, 229.3 [M(37C1)+H]+, 249.2 [M(35CI)+Na]+, 251.2 [M(37Cl)+Na]+。
实例35 6，7-二甲氧基-2-甲基-4(3用蝶啶酮的制备
将1.17g(0.05mol)金属钠溶于100ml无水甲醇中，做成甲醇钠溶液，然后加入5.0g (0.022mol)6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3^)蝶啶酮，搅拌下加热回流3小时，减压蒸干溶剂，剩余 物中加入20ml水，使其溶解，用浓盐酸凋pH至4-5，析出白色固体，过滤，水洗，60'C烘 干，得4.05g 6，7 二甲氧基-2-甲基-4(3//)蝶啶酮，收率82.7%。熔点:250.5-252°C; NMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 12.54(s, 1H)， 4.02(s, 3H) ， 3.99(s, 3H) ， 2.35(s, 3H); 13C NMR(300MHz， DMSO-d6) 5: 160.5， 156.1, 153.6, 150.8, 149.0, 122.1， 55.0, 54.7， 21.7。 实例36 4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基蝶啶的制备
取4.0g(0.018mo1) 6,7-二甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮，加入20ml氯化亚砜和2滴DMF, 然后搅拌下加热回流8小时，改回流装置为蒸馏装置，减压蒸除氯化亚砜，剩余物中加入3dml 乙酸乙酯，使剩余物全部溶解，然后用水洗涤(10mlx2) ,10ml饱和碳酸氢钠溶^S洗涤一次， 合并水洗液和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取(20mlX2)，合并乙酸乙酯溶液，无水硫酸镁 干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得到的剩余物为4-氯-6,7二甲氧基-2-甲基蝶啶粗品。
用桂胶柱层析分离(乙酸乙酯石油醚=1: 2)，得3.7g4-氯-6,7二甲氧基-2-甲基蝶啶， 收率85.0%。熔点206-207。C(dec.)。 NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 4.12(s, 3H), 4.11(s, 3H), 2.70(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 164.2, 157.6, 156.6, 153.8, 151.7, 125.0, 55.9, 5,.8, 25.7。
实例37 N-(4-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备
在50ml单颈瓶中加入0.2g(0.83mmo1) 4-氯-6,7 二甲氧基-2-甲基蝶啶，0.16g(l .25mmol)对 氯苯胺，0.13g(1.25mmol)三乙胺，O.lg Kl和30ml异丙醇。将反应混合物电磁搅拌下加热回 流24小时，TLC检测原料消失。
将反应混合物减压蒸干，加入30ml氯仿和20ml水，搅拌，分出氯仿层，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓縮至剩余约5ml，用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯石油醚=1: 1),4导 到0.25g N-(4-氯苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶。为浅黄色粉末；收率92.4%, m.p.l92-193 。C。力NMR(300MHz， CDC13) S: 8.16(s， 1H); 7.84-7.87(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 4.23(s， 3H), 4.19(s, 3H), 2.73(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 165.8, 155.8, 154.9， 156.1， 149.3， 137.2, 129.0， 128.5， 121.2, 114.7， 55.6, 54.8, 26.5; ESI-MS Wz: 332.4 [M(35C1)+H]+, 334.3 [M(37C1)+H]+; Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25, N21.ll; found C 54.36, H 4.18, N 21.09。
实例38 N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备
用类似实例37的方法制备。
为浅黄色粉末；收率90.3%, m.p.l96-197.5。C。 'H NMR(300MHz， CDC13) S: 8.11(s, 、H); 8.06-8.09(m, 1H), 7.68-7.74(m, 1H), 7.14 -7.19(t, lH),4.23(s, 3H), 4.19(s, 3H), 2.73(s, 3H); 13C 聖R(300MHz, CDC13) S: 165.8, 155.9, 155.0， 152.7, 150.1, 149.3, 135.3， 122.0, 121.2, 119.7,
116.8, 114.6, 55.6， 54.8, 26.5; ESI-MS w/z: 350.4 [M(35C1)+H]+, 352.3 [M(37C1)+H]+; Anal, calcd for C15H13C1FN502: C 51.51, H 3.75, N 20.02; found C 51.43, H 3.82， N 20.21 。
实例39 N-(3-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备 用类似实例37的方法制备。 .
为浅黄色粉末；收率92.8%, m.p.201-202°C。 & NMR(300MHz, CDC13) S: 8.19(s, 1H); 8.03(t， 1H); 7.74-7.78(m, IH)， 7.30-7.35(t, IH)， 7.08-7.1 l(m, 1H), 4.23(s, 3H), 4.20(s, 3H)， 2.75(s， 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 165.8, 155.7, 154.9, 150.1, 149.3, 139.8, 134.7, 130.0， 123.4,
119.9, 117.9, 114.7, 55,6, 54.9， 26.6; ESI-MS Wz: 332.3 [M(35C1)+H]+, 334.1 [M(37C1)+H]+; Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25, N21.ll; found C 54.25, H 4.26, N 21.23 。
实例40 N-(3-溴苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备
用类似实例37的方法制备。 为浅黄色粉末；收率90.5°/。， m.p.l98-199。C。 & NMR(300MHz, CDC13) S: S.17(s, 1H); 8.15(s, 1H);7.83-7.87(m， 1H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.23-7.25(m， lH),4.24(s, 3H), 4.20(s, 3H), 2.75(s, 3H); l3C NMR(300MHz, CDC13) 5: 165.9,155.7,155.0, 150.2,149.3， 140.0, 130.3, 126.374， 122.7, 122.7, 118.4, 114.8, 55.6， 54.9, 26.6; ESI-MS附/z: 376.1 [M(79Br)+H]+, 378.2 [M(81Br)+H〗+; Anal, calcd for C15H14BrN502: C 47.89, H 3.75, N 18.62; found C 47.78, H 3.83, N 18.70。
实例41 N-(4-甲基苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备
用类似实例37的方法制备。
为浅黄色粉末;收率93.2%, m.p.204-205.5°C。 'H NMR(300MHz, CDC13) S: 8.12(s， 1H);7.75(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.1Hz， 2H), 4.22(s, 3H), 4.18(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.36(s， 3H); l3C NMR(300MHz, CDC13) S: 166.0, 156.1, 154.7, 150.0, 149.1, 136.0, 133.3， 129.5， 120.2, 114.8, 55.5, 54.8, 26.6, 20.9; ESI-MS附/z: 312,3 [M+H]+, 334.5 [M+Na]+; Anal, calcd for Ci6H17N502: C 61.72, H 5.50, N 22.49; found C 61.64, H 5.61， N 22.54。
制剂例1
(1) 实例19所得化合物 1 OO.Og
(2) 乳糖 30.0g
(3) 玉米淀粉 50.0g
(4) 微晶纤维素 70.0g
(5) 3%羟丙甲纤维素水溶液 适量
(6) 硬脂酸镁 3.6g
将由100.0g实例19所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀； 用适量的3%轻丙甲纤维素水溶液做黏合剂进行造粒，通过20-24目筛，干燥，并整粒。所得 颗粒与3.6g硬脂酸镁混合均匀，压片。
制剂例2
(1) 实例28所得化合物 1 OO.Og
(2) 乳糖 20.0g
(3) 玉米淀粉 50.0g
(4) 羟丙纤维素 30.0g
(5) 50%乙醇 适量
(6) 硬脂酸镁 2.0g
将由100.0g实例28所得化合物、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素混合均匀；用适量的5% 乙醇水溶液做润湿剂进行造粒，通过20-24目筛，干燥，并整粒。所得颗粒与2.0g硬脂酸镁
混合均匀，压片。 制剂例3
(1) 实例23所得化合物 100.0g
(2) 乳糖 30.0g
(3) 玉米淀粉 70.0g
(4) 微晶纤维素 40.0g
(5) 15%聚维酮水溶液 适量
(6) 羧甲基淀粉钠 12.0g(7)硬脂酸镁 2.5g
将由lOO.Og实例23所得化合物、和乳塘、玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀；用适量的 15%聚维酮水溶液黏合剂进行造粒，通过20-24目筛，干燥，并整粒。外加羧甲基淀粉邻、
硬脂酸镁混合均匀，压片。 制剂例4
(1) 实例38所得化合物 100.0g
(2) 预焦化淀粉 30.0g
(3) 微晶纤维素(101) 20.0g
(4) 2%羟丙甲纤维素水溶液 适量
(5) 微粉硅胶 3.0g
(6) 滑石粉 3.0g
将由100.0g实例38所得化合物、预焦化淀粉、微晶纤维素(101)混合均匀，用2%轻 丙甲纤维素水溶液适量进行造粒，通过24目筛，然后干燥并再次过筛。所得颗粒与微粉硅胶 滑石粉混合，装胶囊。
权利要求
1. 下式化合物
2. 如权利l要求的化合物，其中R'，R2为H或可选被取代的垸氧基、烷氨基或杂环基团；Ri和R2可以相同，也可不同。
3. 如权利l要求的化合物，其中R3为H或可选被取代的烃基、取代芳基或杂环 基团。
4. 如权利l要求的化合物，其中R4为H、卤素、硝基、烃基或烷氧基或含芳杂 环的侧链。
5. 如权利2的要求，可选被取代的烷氧基是指含下式的基团R5-X-(CH2)m-〇-其中R5为含1-6个碳原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基、或含N 或0的杂环；X为Cft、 0、 N、 S; m为l-6的整数。
6. 如权利2的要求，可选被取代的烷氨基是指含下式的基团R5-X-(CH2)m-NH- 或 R5隱CH二CH-CO曙NH画其中R5、 X和m的定义同权利要求5。
7. 如权利2的要求，可选被取代的杂环是指含下式的基团该基团为可被取代的5或7元杂环，X为0、 N或S。 W为含1-6个碳原子的烃基 或含N或0的杂环。
8. 如权利3的要求，可选被取代的烃基为含1-6个C原子的饱和直链烃基、饱 和支链烃基，不饱和烃基。
9. 如权利3的要求，取代芳基或杂环基团是指含有取代基的苯环或芳香杂环。
10. 如权利9的要求，取代基是指含1-6个C原子的饱和或不饱和烃基，含1-6 个C原子的饱和或不饱和烷氧基，含1-6个C原子的饱和或不饱和烷氨基，卤 素，硝基。
11. 如权利9的要求，苯环或芳香杂环是指苯环、含1-3个杂原子的5-6元芳 香环，其中杂原子是指N、 0、 S。
12. 如权利1-11中要求的化合物的合成方法。
13. 如权利12的要求，合成方法是指用3-氨基吡嗪-2-甲酸为起始原料，经酯 化、氨解、溴化、环合，得到6-溴蝶啶酮，和相应的醇钠或氨作用，得到6-烷 氧(氨)基取代蝶啶酮，再氯化和芳胺取代得到6-取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。
14. 如权利12的要求，合成方法也包括3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经氯化、垸氧(氨)基化、水解、内酯化、氨解、烷氧(氨)基亲核取代、氯化和芳胺取代 得到含2-位取代的6，7双烷氧(氨)基取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。或将上述 垸氧基亲核取代产物水解开环、环合、氯化和芳胺取代得到6，7双烷氧(氨) 基取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。或将上述内酯化的氨解产物氨化、水解开环、环合、酰胺化、氯化和芳胺取代得到6-垸氨基-7-垸氧基取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。
15. 如权利12的要求，合成方法还包括3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经氯化，烷氧 (氨)基化、还原脱氯、再经水解、内酯化、氨解、水解、环合、氯化和芳胺取代得到7-取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。
16. —种含有如权利要求1-11的化合物的药物组合物。
17. 如权利要求16的组合物，该组合物具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶ATP 竞争性抑制作用。
18. 如权利要求17的组合物，该组合物具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
19. 如权利要求18的组合物，该组合物具有抗癌作用。
全文摘要
4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途。本发明提供了一种右式化合物，其中R¹，R²为H或可选被取代的烷氧基、烷氨基或杂环基团；R³为H或可选被取代的烃基、芳基或杂环基团；R⁴为H、卤素、烃基或烷氧基，以及其制备方法、制备中间体及其药物组合物。
文档编号A61K31/519GK101544642SQ20091001479
公开日2009年9月30日 申请日期2009年3月12日 优先权日2009年3月12日
发明者宋海波, 张兰英, 朱荣秀, 段崇刚, 王建武 申请人:山东省医药工业研究所