专利名称：抗过敏药物及应用的制作方法
技术领域：
本发明属拟肾上腺皮质激素类药物领域，涉及了具有抗炎、抗过敏、保肝和抗病毒 的抗过敏药物及应用
背景技术：
现代研究证实，甘草酸(glyCyrrhizic acid, GA)是甘草中最重要的有效成分之 一，具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糠皮质激素样药 理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎。支气管炎和艾滋病，还具 有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入，甘草酸类的其他作 用也正得到逐步开发。抗炎是甘草酸类最主要的药理作用，对甘草酸抗炎机理的研究一直 被人们所关注，也取得了一些进展。多数报道认为，抗炎机理与抑制前列腺素(PGs)等介质 的作用有关。一般认为，甘草酸可能通过对AA水解所需的磷脂酶地抑制作用来抑制P^的 合成与释放。另外，一些体外实验证实，甘草酸可增强Mv。产生NO的能力。Yi等发现甘 草酸即增加与干扰素Y共同培养的M。产生NO的能力，也增加与ConA共同培养的Mv产 生NO的能力，黄能慧等报道，甘草酸单按盐腹腔注射给药，对小鼠化学性耳廓红肿、腹腔毛 细血管通透性增高具有显著抑制作用，可明显减轻急性炎性反应时的红、肿、热症状。同时 对大鼠棉球肉芽肿也具有明显抑制作用，抗炎效果与地塞米松接近。陈剑雄等观察了甘草 酸单铵盐对豚鼠细菌性支气管炎的预防作用，采用腹腔注射给药4天后，可明显抑制豚鼠 支气管哮喘的发生，表现为对引喘细菌内毒素反应的降低，引喘时间明显延长。抗病毒作用是甘草酸类的主要药理作用之一。近年来，有关甘草酸、甘草甜素(GL) 对肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和应用，取得了较好的效果，甘草甜素具有高 甜度、低热量、起泡性和溶血作用很低、安全无毒和医疗保作用较强等优良特性，甘草甜素 片已正式在临床上用于治疗乙肝病人。对肝炎病毒的作用肝炎是危害人类健康的严重疾病 之一，尤其是慢性肝炎可引起肝硬化、肝癌等后果，目前仍缺乏治愈率高、疗效稳定的药物。 近年来国内外应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎已取得良好的疗效。日本学者考察了甘草酸 在体外对乙肝表面抗原(HBsAg)向细胞外分泌的影响，其结果是乙肝病毒(HBV)感染细胞 HBSiVg分泌受到抑制，可能抑制肝细胞的破坏，从而改善了慢性乙肝患者肝功能障碍，最终 改善了对HBV的免疫状况。可以认为，甘草酸有直接的HBV作用及对肝功能障碍的改善作 用。近年来，应用于临床的甘草酸类新品种甘草酸二铵，经随机配对治疗研究显示，其 降低慢性病毒性肝炎病人的谷氨酰转肽酶(ALT)效果显著。静脉给药后，85%以上的病人 ALT效果显著。静脉给药后，85%以上的病人ALT可恢复正常。甘草酸二铵药物活性更强， 具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种肝毒剂致肝脏损伤有防治作用， 并有剂量依赖性。实践表明，甘草酸二铵能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳等引起的血清ALT 增高，肝组织损害也相应改善。对复合致病因子引起的小鼠慢性肝损害，能明显提高成活率 及改善肝功能。宋星宏作了甘草甜素治疗慢性乙肝疗效观察，表明甘草甜素在降低ALT、乙肝病毒等指标有明显的疗效。据有关研究证实，甘草酸可明显减轻肝细胞脂肪变及坏死，减 轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生以及促进肝细胞再生等，且该药副作用少，是 一种治疗乙型肝炎值得重视与推广的药物。对艾滋病(AIDQ病毒的作用80年代日本学者首次报道了甘草甜素抗艾滋病病毒 HIV的作用，曾引起轰动。艾滋病病毒HIV感染者的治疗原则是阻止病毒增殖和增强机体免 疫力。实验证明GL可明显抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。1. 23 μ g/ml的GL对HIV 增殖抑制率达50 %，但GL抑制HIV感染的有效浓度高，范围狭窄，若要维持其在血液中的 有效浓度，须持续大量给药。Watanhe等给小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后，观察SNMC 治疗效果，发现SNMC治疗后的小鼠存活期明显延长，并且这些小鼠脾、淋巴结肿大被明显 抑制，对肝细胞、脾细胞和淋巴细胞进行培养后，发现他们的增殖能力增强。SNMC临床用于 治疗艾滋病患者也收到一定效果，但还有待于进一步观察。甘草酸类药物除具有防治病毒性肝类、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的 功效。在应用甘草酸防治黄曲霉素B和二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌前病变的实验中证 实甘草酸对癌前病变的发生均有明显抑制作用，对病变过程中DNA损伤修复有明显的保护 作用，使DNA修复功能接近正常水平，从而降低了 DNA的致癌性。对SNMC防治慢性丙肝患 者肝细胞癌变的长期效果进行研究。453名患者共服用SNMC 2-16年，结果发生癌变者为 7%;而对照组109名患者仅短期使用SNMC或改用干扰素治疗，发生癌变者占12%，而未使 用SNMC者为25%，表明SNMC可明显降低慢性丙肝患者长期治疗的癌变率。甘草次酸能抑 制巴豆油(其成分TDA为强促癌剂)诱发的小鼠耳肿胀和马氨酸脱按酶活性，对强致癌剂 苯丙芘诱发的DNA损伤有一定的保护作用。甘草酸类具有非特异性免疫调节作用，其主要是增强细胞免疫作用，可增强M Ψ 吞噬功能，消除抑制性M Ψ的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和 活性。近年来有研究发现，甘草酸能诱导小鼠肝微粒体氧化酶，使其含量及活性增加。刁 亚英等研究小鼠对甘草酸的代谢自诱导作用，以及该作用与不同给药途径的关系。实验结 果表明，甘草酸确能诱导其自身代谢，但该作用与甘草酸的给药途径有关，甘草酸灌胃能产 生自诱导作用，腹腔注射无效。甘草酸口服给药时在消化道经细菌及消化酶作用，水解成葡 萄糖醛酸和甘草次酸，然后吸收入门静脉。因此，口服甘草酸与注射给药不同，最终进入血 液的是甘草次酸，提示可能甘草次酸才是Ρ-450诱导剂。经研究表明，许多肝胆疾病的发生、发展和预后与肝细胞调亡有密切关系。所以从 肝细胞调亡的角度考察保肝药物的作用及作用机制有着重要意义和临床实用价值。李平等 应用在体模型研究了地塞米松(DM)及GL对小鼠肝细胞调亡的影响。实验结果表明，腹腔 注射常用量DM能阻断撤除苯巴比妥销(PB)后引起的小鼠肝体重比及肝脏DNA含量回落， 而在同条件下，非中毒剂量的GL对其无阻断作用。表明DM能抑制小鼠肝细胞凋亡，GL对 其无影响。李东鸿等采用PB为模型，探讨了柴胡(RP)及甘草酸注射液对小鼠肝细胞调亡 的影响，实践结果表明，腹腔注射RB，能阻断撤除PB后引起的小鼠肝体重比及肝脏DNA含量 回落化，TUND反应阳性；而PB组及对照组极少见到小鼠肝细胞组织上的变化，说明RB能抑 制小鼠肝细胞凋亡，CL对其无影响。甘草酸具有降血脂与抗动脉粥样硬化作用，阻止动脉粥样硬化的形成，近年药理4实验发现，甘草次酸对家兔或大鼠实验性动脉粥样硬化有极显著的降低血中胆固醇、脂 蛋白及甘油三酯的作用，且其强度超过抗动脉硬化药。通过动物模型证实，甘草酸灌胃对 实验性小鼠、大鼠血脂增高均有明显抑制作用，对高脂饮食诱发的家鸽血清胆固醇升高也 有明显抑制作用。另有实验表明，甘草酸可明显提高缺血性犬脑ATP醇和LDH的活性，改善 脑细胞能量代谢，减轻脑水肿，促进脑功能恢复。研究小鼠对不同剂量甘草酸的代谢能力， 以及甘草酸与人血浆蛋白结合率。甘草酸与人血浆蛋白结合率高达95%以上，最大结合分 子数为9. 64，说明血浆中甘草酸绝大部分呈结合状态存在，游离药物浓度很低，所以肝脏疾 病，尤其是伴低蛋白血症的病人，长期大量使用甘草酸或合并使用其它高血浆蛋白结合率 药物时，应注意甘草酸游离药量增加引起的不良反应。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，寻找活性更好，理化性 质更适合制剂的化合物。本发明的另一个目的是提供了 Ν[(3_对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草 次酰胺。作为保肝和抗病毒等药物方面的应用。本发明所述Ν[ (3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺作为有效成 分在肾上腺皮质激素替代药物中应用，如抗炎、抗过敏等等，还可以作为保肝和抗病毒等药 物方面的应用。N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺可以一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂制备成各种药物组合物，包括各种固体口服制剂、液体口服制 剂、注射剂等。当口服给药时，组合物可配制成片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、溶液剂或 胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常 以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如， 可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合 物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥 颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本发明的系列化合物还可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症 状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射制剂。本发明的化合物 在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0. lmg-500mg 的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在lmg/kg-50mg/kg，一次或几次服用。实际服 用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态， 选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述 剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。在此，为了表明目标化合物的实用性，下面 给出本发明几个具有较高抗炎活性的典型实施例的药理实验数据。仪器电子天平北京赛德利斯仪器系统有限公司产品。紫外分光光度仪岛津生 产。动物健康ICR种小鼠，雌雄各半，体重18 20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，北京市实验动物质量合格证编号0050625。健康昆明种小鼠，雌雄兼用，体 重18 20g，由中国医学科学院试验动物研究所繁育场提供，北京市实验动物质量合格证 编号 SCXK 京 2004-0001。小鼠耳肿模型将甘草次酸酰胺衍生物用的CMCNa溶液配制成2mg/mL的浓度， 给药容量为0. 4mg/20g的体重，相当于40mg/Kg，阳性药氢化可的松(服腔注射给药)，将健 康小鼠雌雄兼用，按体重随机分组，分别为模型组、阳性药组、实验组，模型组给予相同容量 的常水。根据体重灌胃给药，给药30min后向小鼠右耳滴加50uL的二甲苯溶液，30min后脱 颈椎处死小鼠，迅速剪下小鼠双耳，用直径0. 6cm的打孔器取下相同部位的耳片称重，同一 小鼠的肿胀耳与正常耳的比值作为肿胀的指标。用t检验法进行生物统计学处理。小鼠腹膜炎模型健康昆明种小鼠，18_22g，雌雄兼用，按体重随机分组，每组8-10 只。分别为模型组、不同结构甘草次酸衍生物40mg/kg组；模型对照组给予同容量的常水对 照。根据体重灌胃给药，给药40min后尾静脉注射伊文思兰0. lml/10g体重，随即腹腔 注射0. 6%醋酸，0. 2ml/只，20min后动物脱颈椎处死，用2ml生理盐水洗涤腹腔，合并洗涤 液，用生理盐水稀释至6ml后离心，上清液在590nm测定吸收值，吸收值直接作为炎性渗出 的指标。用t检验法进行生物统计学处理。
具体实施例方式以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列 出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。实施例1将N[ (3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺25g，加乳糖43g，微晶 纤维素16g，混合均勻，加入适量10%羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉 钠5. 3g，硬脂酸镁1. 5g，混勻，压片。实施例2N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺25g，加入IOOg熔融的聚 乙二醇4000中，熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒温条件 下，滴入液体石蜡(5 10°C )中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。实施例3N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺lOOmg，微晶纤维素55mg， 淀粉45mg，羟甲纤维素％ig，羧甲基淀粉钠盐5mg，硬脂酸镁lmg，滑石粉lmg，取适量各成分， 将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将羟甲纤维素溶液与上述的粉混合，过筛，制 得湿颗粒于50-60°C干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上 述的颗粒中压片。
权利要求
1.N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺在制备治疗用于抗炎、抗过 敏药物方面的应用。
2.权利要求1所定义的N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺在制 备治疗用于保肝和抗病毒药物方面的应用。
3.—种药物组合物，含有N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺以及 适当的载体或赋形剂。
4.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述的组合物包括各种固体口服制剂、液体 口服制剂、注射剂。
全文摘要
本发明涉及具有防止和治疗炎症、过敏、感染等疾病的药物化合物及其制备方法和用途。本发明同时公开了包含作为拟肾上腺皮质激素的活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。
文档编号A61K31/58GK102048741SQ20091007117
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月5日 优先权日2009年11月5日
发明者宋德成 申请人:天津太平洋制药有限公司