一类酰胺衍生物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：一类酰胺衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化
合物、其制备方法及应用。
背景技术：
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类健康与生命的头号杀手，其发病率和死亡率 已超过肿瘤性疾病而跃居世界第一。心脑血管疾病最初只被认为是发达国家中慢性的成年 人健康问题。但是，最近的研究显示心脑血管疾病在近几十年也已经开始在发展中国家流 行。在我国，心脑血管病的发病率和死亡率均居各种疾病之首。据卫生部统计，我国每年约 有300万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40%。 虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的 治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心 脑血管病致残率毕竟高达30%。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注 和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、 血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在这 些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发 挥着重要的作用。目前临床治疗血栓最有效的是噻吩并吡啶类P2Y受体拮抗剂。其通过 与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白 原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白1Ib/IIIa受体，从而抑制由ADP及其他血小板激活 剂诱导的血小板聚集反应，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。噻氯匹啶 (Ticlopidine)为第一个噻吩并吡啶类药物，由法国Sanofi公司开发上市。由于其不仅抑 制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地应用。但噻 氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)等副作用。法国Sanofi公司于是研制开发了第二个噻吩并吡啶类药物——氯吡格 雷(Clopidogrel)。与噻氯匹啶相比，结构仅侧链上多了一个羧甲基，其作用强度和耐受性 均高于噻氯匹啶。该药1998年6月在美国、英国上市，2001年8月在我国上市。在多项大 规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面优于其他药物，ADR较噻氯匹啶少，安 全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格 雷治疗也出现了 TTP和溶血尿毒综合征(HUS)，有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。 同时，由于氯吡格雷为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐，其盐遇湿气不稳定，使游离 碱析出，在很大程度上降低了其制剂的稳定性。
乂噻氯匹啶
氯吡格雷 关于噻吩并吡啶类化合物、合成方法及综述可见于下列文献CN101284838 ; CN101260112 ;CN1683373 ;US4681888 ;US4529596 ;GB1501797 ;W002059128 ;US4174448 ; GB1561504 ;W02004094374 ;JP6135970 ;JP63264588。发明人在专利CN101284838中公开了 一类含噻吩并吡啶的哌嗪衍生物、其制备方法和用途，在后续研究中发现，由于酰胺键的位 置不同，本发明中涉及的化合物的生物活性有明显提高，且无明显的毒副作用。

发明内容
本发明的一个目的在于，公开了一类酰胺衍生物及其药用盐。 本发明的另一个目的在于，公开了一类酰胺衍生物及其药用盐的制备方法。 本发明的再一个目的在于，公开了以一类酰胺衍生物及其药用盐为主要活性成分
的药物组合物。 本发明还有一个目的在于，公开了一类酰胺衍生物及其药用盐，作为抗血小板药 物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心 肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。 本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐 m = 1，2 ; n = 0，l; p = 0，l，2; q = 0，l，2; X为碳，氮，氧； R、f为氢，甲基，乙基，羧基，羟基; R3(当X为氮、碳时，R3存在)为 (a)氢；C「(；烷基，C「Ce环烷基，该烷基或环烷基可被卤素、羟基、羧基、氨基、苯基
取代，其中苯基可被卣素、Q-q烷基、c「c;烷氧基、羟基、羧基、硝基取代； (b)CH2R5，R5为苯环或含0、S、N的五元、六元杂环，该苯环或五元、六元杂环可被卤 素、Q-Q烷基、羟基、羧基、硝基取代； (c) C0R6， R6为Q-Q烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基、苯基取代，其中苯基可被卤 素、Q-Q烷基、Q-Q烷氧基、羟基、羧基、硝基取代； R6亦为含0、S、N的五元、六元杂环，该五元、六元杂环可被卤素、C「Q烷基、卤代苯 基取代； (d) S02R7， R7为Q-Q烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基取代； R7亦为苯基，该苯基可被卤素、Q-Q烷基、Q-Q烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；
(I )
R7还为含0、S、N的五元、六元杂环，该五元、六元杂环可被卤素、C「(；烷基、卤代苯 基取代；
U) R10 其中R8、R9、R1Q为氢，C「C4烷基，被卣素、羟基、羧基、硝基、氨基取代的C「C4烷基， 卤素，羟基，羧基，硝基，氨基、C「C4烷氧基； 其中Z为0、 S、 N， (r = 0， 1) ， R11为卤素，C「C4烷基，C「Q烷氨基，C「C4取代烷氨 基，Q-Q 二烷基氨基，Q-Q取代二烷基氨基，卤代苯基。
W为氢，甲基，乙基。 本发明所述的CrQ烷基，C「Ce环烷基，代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、叔丁基、环戊基、环己基；取代烷基或环烷基代表三氟甲基、2-溴乙基、2-氯丙基、2， 3-二氯丁基、羟乙基、羧丙基、胺甲基、苯甲基、二苯甲基、二氯苯甲基、甲氧基苯基甲基、 2-苯乙基；取代苯基代表对_氯苯基、邻_氟苯基、间_乙基苯基、对_甲氧基苯基、邻-羟 基苯基、间-羧基苯基、邻-硝基苯基；d-C4烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丙氧基、 丁氧基、异丙氧基； 所述的含0、 S、 N的五元、六元杂环代表呋喃、噻吩、妣咯、噻唑、咪唑、妣唑、噁唑、 异噁唑、卩比啶、哌啶、妣喃、吡嗪、嘧啶、喷哚、喹啉、异喹啉、卟啉、蝶啶、吖啶、嘌呤、哒嗪、哌 嗪、吗啉、四氢呋喃；取代的含杂原子的五元，六元杂环代表N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌 啶_4-基、N-异丙基哌啶-4-基、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶_4_基、四氢噻吩_3_基、四氢呋 喃-4-基、四氢噻喃_4-基； 所述的d_C4烷氨基，Q-Q取代烷氨基，CrC4 二烷基氨基，CrC4取代二烷基氨基代 表乙氨基、丙氨基、丁氨基、羟乙氨基、羟丙氨基、羟丁氨基、氯乙氨基、氯丙氨基、氯丁氨基、 二羟乙氨基、二氯乙氨基、甲基乙基氨基、氯甲基乙基氨基。 本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指本发明化合物与 无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐；与衍生自氨或有机胺 的碱性化合物所成的盐。其中特别优选的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸 氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸 盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是 与常规碱形成的盐，例如碱金属(钠盐或钾盐)、碱土金属(钙盐与镁盐)，还包括与衍生自 氨或有机胺的碱性化合物所成的盐，如与三乙胺或吡啶所成的盐。
本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为
I-II-1 l-(吗啉基-1-基)-1-氧代_3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡 啶_5-基)丙烷； I-III-1 l-(四氢吡咯-1-基)-1-氧代_3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡 啶_6-基)丙烷；4，5，6，7_四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-III-3 1-(哌啶-1-基)-1-氧代_3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡 啶_6-基)丙烷； I-III-4 l-(3-羟基哌啶-l-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡
啶_5-基)乙烷； I-III-5 l-(3-羧基哌啶-l-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡 啶_6-基)丁烷； I-IV-1 l-((l-(4-氯苯基-苯基)甲基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四 氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5-基)丙烷； I-IV-2 1-(1_(3-甲氧基节基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-IV-3 l-(l-(四氢呋喃-2-基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[2，3-c]吡啶-6-基)丙烷； I-IV-4 (E)-l-(l-(苯乙烯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-V-l 1-(1-(呋喃_2-甲酰基)哌嗪_4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-5-基)丙烷； I-V-2 l-(l-(四氢呋喃_2-甲酰基)-3_甲基哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6， 7-四氢噻吩并[2， 3-c]吡啶-6-基)丙烷； I-VI-1 l-(l-(对甲基苯磺酰基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-VI-2 1-(1-对甲基苯磺酰基-2-羧基哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7_四 氢噻吩并[2， 3-c]吡啶-6-基)乙烷； I-VII-1 l-(l-苯基哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡 啶_6-基)丁烷； I-VII-2 l-(l-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7_四氢噻 吩并[3， 2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-VII-3 l-(l-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7_四氢噻 吩并[2，3-c]吡啶-6-基)丙烷； I-VII-4 l-(l-(2，4-二三氟甲基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7_四 氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5-基)丙烷； I-VII-5 l-(l-(4-氯苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2， 3-c]妣啶-6-基)乙烷； I-VII-6 l-(l-(3-氯苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]妣啶-5-基)乙烷； I-VII-7 l-(l-(2，3-二氯苯基)哌嗪_4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-5-基)丁烷； I-VII-8 l-(l-(2-氟苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)丙烷； I-VII-9 l-(l-(2，4-二氟苯基)哌嗪_4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-VII-10 l-(l-(4-硝基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并 [2， 3-c]妣啶-6-基)丙烷； I-VII-11 1-(1-(2_甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-5-基)乙烷； I-VIII-1 l-(l-(吡啶-2-基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙烷。
式I化合物的制备路线如下
Rl - R1
(CI>Br"fCH24~iH—H—N o R2
HN O
R2 :
厂"3
NCH—R3 r2 8
CICOR6
R1
厂K HN NH
R2
N-CH2R5 ，9
A 6 NN—COR6
、A R2 10
CIS02R7 厂'A
、N-S02R7
R212 Rio
r4 0
(CI)Br~fCH2")~CH—C—Br(CI)
6
I[
r4 o 厂|、
m r2
厂K
(CI)Br+CH2")"CH—C—N N—CH2R5
q MA

其中化合物2，按文献(EP0342118, EP0465358, JP62103088)可方便制得c 其中两种用反应式表示如下
〃 " "" 、11 ' (m=1,n=1)
,NH (m=2' n=0)
化合物2在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化
10钠等缚酸剂存在的情况下与4或互反应，分别得到化合物边或11。然后化合物Z 12与 酰卤系列化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠
存在下反应，得中间体n vni。中间体n vni与化合物^进行反应，得到目标化合 物i。 反应制得各种中间体或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或匿S0中滴加无机
酸、有机酸、碱金属、碱土金属的氧化物或氢氧化物或衍生自氨或有机胺的溶液，制成药学 上可接受的盐。 具体是将各种化合物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或匿S0中，于冰水浴下滴加盐酸 乙醇至pH = 2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于DMF、丙酮、甲醇、或乙醇中，加入等摩尔 马来酸，加热搅拌得其马来酸盐；也可将该化合物溶于DMF或乙醇中，滴加氢氧化钠的水溶 液，调pH二9，制得其钠盐等等。 此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化 合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药 途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。 本发明化合物的药物组合物制备方法如下使用标准和常规的技术，使本发明化 合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助 剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸 等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、 粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙 二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石 蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节。通常，活性化合物量的范围为组合物的0.05% 90% (重量)，另一优选的范围为 0. 05% -70%。 本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，对血小板聚集有明显的 抑制作用。 下面通过药理学实验进一步说明本发明化合物对血小板聚集抑制作用。
动静脉旁路丝线上血栓形成试验 药品及制剂本发明化合物(I-II-1 I-VIII-1)，以1% CMCNa配成混悬液供动 物给药用。 动物雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号津动物字第 001号。 试验方法雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予本发明化合物，剂量均 为100mg/kg，连续给药3次，末次给药后1小时麻醉(戊巴比妥钠，54mg/kg， ip)仰卧位固 定，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在聚四氟乙烯管的中段放入一根长6cm的丝线，以肝素 生理盐水溶液(50u/ml)充满聚四氟乙烯管。当聚四氟乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由 聚四氟乙烯管准确地注入50u/kg的肝素抗凝，然后再将聚四氟乙烯管的另一端插入右颈 总动脉。打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚四氟乙烯管内，返回左颈外静脉。开放血流流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓湿重。 将受试样品每4个分为一组，每个受试样品做8只动物的试验，每日做一个模型和
一个阳性药氯吡格雷。 结果为1/3能降低或增加血栓重量的加大试验样本1个，如能加重有效比例再进
一步加大样本，否则剔除；2/3能降低或增加血栓重量的加大试验样本3个。 结果以t-检验进行统计学比较，见下表。 动静脉旁路丝线上血栓形成
化合物样品动物数(只)抑制率(％)化合物样品动物数(只)抑制率(％)
i -n-1856. 6I -VII-1965. 1
i -m-i1053. 8I -VII-2862. 6
i _m-2951, 1I -VII-3967. 6
i -m-3952. 4I -VII-4963. 4
I -III-4846. 7I -VII-5968. 8
I -III-5856. 3I -VII-6867. 7
I -IV-1959. 0I -VII-7864. 1
I -IV-21059. 9I -VII-81069.4
I -IV-31150. 1I -VII-9865. 6
I -IV-41055. 3I -V1I-101064. 9
I -V-11052. 8i -vn-ii964, 3
I -V-2858. 6I -VIII-11175. 2
I -VI-1861. 9氯吡格雷1074. 1
I -VI-2958. 8 亚急性毒性初筛 试验材料 药物I-II-1 I-VIII-1，临用时配成所需浓度的1%羧甲基纤维素钠的混悬液。
仪器G&G电子称(DT-2000);电子称(MP120-1);血球记数仪(美国库尔特AcT3); 自动生化分析仪(日立7080型全自动生化仪)；显微镜(01ympusBH-2生物显微镜)；离心 机(LD5-2A型离心机，北京医用离心机厂制造)。 试验方法动物购来正常饲养适应2天后，按体重随机分组，对照、氯吡格雷和样 品I-II-1 I-VIII-1 (300mg/kg)组每组雌雄各4只，分盒饲养，每盒4只，每天上午9点 灌胃，每周称24小时摄食量和饮水量一次，以观察药物对大鼠进食和饮水的影响。此外，每 周称体重一次，对照组灌以等体积1%羧甲基纤维素钠，连续两周。于末次给药日各组动物 测定尿常规。
12
禁食16小时后股动脉取血，EDTA抗凝，测定临床血液学指标，包括红细胞(RBC)、 白细胞(WBC)、白细胞分类(淋巴细胞、中性粒细胞)、血色素(HGB)、红细胞压积(HCT)、 血小板(PLT)、凝血时间(PT)和纤维蛋白原(FIB HS)等9项指标；分离血清，测定血液生 化学指标，包括谷草转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酐(Cr)、尿素 氮(BUN)、白蛋白(ALB)、胆红素(BiL)、血糖(Glu)、胆固醇(CH0)、总蛋白(TP)、肌酸激酶 (CK)、钾、钠和氯等14项指标；此后将大鼠进行解剖，观察脏器表面病变，主要观察肠胃有 无溃疡，摘取主要脏器，包括心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、甲状腺、胸腺、子宫、卵巢、 睾丸、前列腺，并称重，计算每100克体重脏器重量的比值(脏器指数)，然后连同胰腺、胃、 十二指肠、空肠、回肠、垂体和膀胱等置于10%福尔马林溶液中固定，进行组织病理学检查。
试验结果 阳性药氯吡格雷和各试验药品都会不同程度地降低体重、进食和饮水量，但在第 二周基本上能够得到缓解和恢复。其他对血液学指标、血液生化学、脏器指数的影响与阳性
药氯吡格雷相比均无显著性差异。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进 行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱CHNMR，13C NMR)，质谱(MS)等更进 一步确证其结构。
参考实施例1 :
中间体10-1的制备
「,， HN NH + CI^_/< , -" HN ,N/A ,
,7」 \_/ 、0, \_/ ^!f^ 、0,
O O 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入哌嗪1. 86g，用10mL 二氯甲烷将其溶
解，搅拌下冷却至-20°C ，加入无水碳酸钾2. 8g。再将1. 3g呋喃-2-酰氯缓慢加入反应体
系，并于_201:下继续反应2h(板层显示反应完全)。过滤，取二氯甲烷层，减压蒸尽溶剂，
即得浅黄色油状产物(HPLC:99. 5%)。 Rf = 0. 56[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙
酯)=i : 3]。 参考实施例2 :
中间体10-2的制备
HN NH 参照参考实施例1的方法，用2-甲基哌嗪代替哌嗪，与四氢呋喃_2-酰氯反应，得 无色油状物(HPLC:99.3% )。 Rf = 0.60[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二 1:3]。 参考实施例3 :
中间体ll-l的制备
13<formula>formula see original document page 14</formula>
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入哌嗪2.86g，用15mL三氯甲烷将其 溶解，搅拌下冷却至_51:，加入三乙胺2. 8g。再将1. 9g对甲基苯磺酰氯缓慢加入反应体 系。于-5t:下继续反应1.5h(板层显示反应完全)。用3X10mL水洗涤反应液，分取三 氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得浅黄色油状产物(HPLC: 98.9% )。 Rf = 0.47[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)=1 : 3]。
参考实施例4 :<formula>formula see original document page 14</formula>
中间体ll-2的制备 <formula>formula see original document page 14</formula>
参照参考实施例3的方法，用2-羧基哌嗪代替哌嗪，与对甲基苯磺酰氯反应，得 无色油状物(HPLC:99.6% )。 Rf = 0.32[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二 1:3]。参考实施例5 :
中间体II-1的制备
<formula>formula see original document page 14</formula> 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入0. 87g吗啉，用6mL三氯甲烷将其溶 解，搅拌下加入三乙胺1. 8g。将1. 27g氯丙酰氯稀释于5mL三氯甲烷中，于-5t:冰浴下缓 慢滴加入反应体系。加完，继续冰浴下搅拌反应2. 5h(板层显示反应完全)。用3X15mL水 洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得近无 色油状产物(HPLC :98.8%)。 Rf = 0.65[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二
i:5]。
参考实施例6 :
中间体III-1
<formula>formula see original document page 14</formula> 参照参考实施例5的方法，用四氢吡咯代替吗啉，与氯丙酰溴反应，得浅黄色油状 物(HPLC:98.0%)。 Rf 二0.63[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二l : 5]。
参考实施例7 :
中间体III-2<formula>formula see original document page 14</formula>
参照参考实施例5的方法，用3，5-二甲基-哌啶代替吗啉，与氯乙酰溴反应，得浅 黄色油状物(HPLC :98.3%)。 Rf = 0.58[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二
i:5]。
参考实施例8 :
中间体III-3
:0126] 参照参考实施例5的方法，用哌啶代替吗啉，与溴丙酰溴反应，得黄色油状物 :HPLC :98.9% )。 Rf = 0.60[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二l : 5]。 :0127] 参考实施例9 : :0128] 中间体III-4 参照参考实施例5的方法，用3-羟基哌啶代替吗啉，与氯乙酰氯反应，得无色油状 物(HPLC:99.6%)。 Rf 二0.45[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二l : 5]。
参考实施例10 :
中间体III-5 参照参考实施例5的方法，用3-羧基哌啶代替吗啉，与a _溴丙酰溴反应，得浅黄 色油状物(HPLC :98.6% )。 Rf = 0.23[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二
l:5]。
参考实施例11 :
中间体IV-1的制备 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.87gl-(4-氯二苯甲基)哌嗪，用 15mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠0. 8g。将1. 27g氯丙酰氯稀释于10mL二氯甲 烷中，于-5t:冰浴下缓慢滴加入反应体系。加完，继续冰浴下搅拌反应3. 5h(板层显示反应 完全)。过滤，用3 X 25mL水洗涤滤液，并用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷， 即得浅黄色油状产物(HPLC:99. 2%)。 Rf = 0. 73[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯 甲烷)=1 : 5]。
参考实施例12 :
中间体IV-2的制备
<formula>formula see original document page 16</formula> 参照参考实施例11的方法，用1_(3-甲氧基节基)-哌嗪代替l-(4-氯二苯甲基) 哌嗪，与氯乙酰氯反应，得无色油状物(HPLC :99. 5% ) 。 Rf = 0. 62[单点，展开剂v(无水 甲醇)v(二氯甲烷)=1:5]。
参考实施例13 :
中间体IV-3的制备<formula>formula see original document page 16</formula>
参照参考实施例11的方法，用l-(四氢呋喃_2-基)-基)哌嗪，与氯丙酰溴反应，得无色油状物(HPLC :99. 3% ) 。 Rf = 水甲醇)v(二氯甲烷)=1 : 5]。
参考实施例14 :
中间体IV-4的制备<formula>formula see original document page 16</formula>
哌嗪代替l-(4-氯二苯甲 0. 66[单点，展开剂v(无 参照参考实施例11的方法，用1-苯乙烯基_哌嗪代替1_(4-氯二苯甲基)哌嗪， 与氯乙酰溴反应，得浅黄色油状物(HPLC:99.4% )。 Rf = 0. 70[单点，展开剂v(无水甲
醇)v(二氯甲烷)=1:5]。
参考实施例15 : 中间体V-1的制备
<formula>formula see original document page 16</formula>
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.80g中间体10-l，用10mL甲苯将其 溶解，搅拌下加入吡啶1. 58g。将1. 27g氯丙酰氯稀释于5mL甲苯中，于-15°〇冰盐浴下缓 慢滴加入反应体系。加完，继续冰盐浴下搅拌反应1. 5h (板层显示反应完全)。用3X 15mL 水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得白色固体产 物(HPLC:99.2%)。 Rf 二0.51[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二l : 5]。
参考实施例16 :
中间体V-2的制备
<formula>formula see original document page 16</formula>
参照参考实施例15的方法，用中间体10-2代替中间体IO-I，与氯丙酰溴反应，得
无色油状物(HPLC :99.5%)。 Rf = 0.48[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二1 : 5]
参考实施例17 :中间体VI-1的制备 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2. 40g中间体11-1，用10mL丙酮将其溶解，搅拌下加入氢氧化钾1. 12g。将1.57g氯乙酰溴稀释于10mL丙酮中，于-15t:冰盐浴下缓慢滴加入反应体系。加完，继续冰盐浴下搅拌反应2h(板层显示反应完全)。将溶剂丙酮蒸干，用3X15mL水洗涤反应液，并用二氯甲烷萃取，分取合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得淡黄色固体产物(HPLC :99. 4% ) 。 Rf =0.43[单点，展开剂v(无水甲醇)￥(二氯甲烷)=1 : 5]。
参考实施例18 :
中间体VI-2的制备
HOOC H00C.D \ n
Cl
Cl 参照参考实施例17的方法，用中间体11-2代替中间体ll-l，与氯乙酰氯反应，得淡黄色固体产物(HPLC:98.9% )。 Rf = 0. 21[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲
烷)=i : 5]。 参考实施例19 :
中间体VII-1的制备o 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 62g苯基哌嗪，用10mL甲苯将其溶解，搅拌下加入碳酸钠2. 21g。将2. 30ga -溴丙酰溴稀释于5mL甲苯中，于Ot:冰水浴下缓慢滴加入反应体系。加完，继续冰水浴下搅拌反应2h (板层显示反应完全)。过滤，用3X15mL水洗涤滤液，合并甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得无色油状产物(HPLC:99.8% )。 Rf = 0.44[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二
l:5]。
参考实施例20 :
中间体VII-2的制备<formula>formula see original document page 17</formula> 参照参考实施例18的方法，用2，4-二甲基苯基哌嗪代替苯基哌嗪，与氯乙酰溴反应，得浅黄色油状物(HPLC :98. 1% )。 Rf = 0.42[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)=1 : 5]。参考实施例21 : 中间体VII-3的制备
三氟甲基苯基-哌嗪代替苯基哌嗪，与氯丙酰氯 =0.48[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯
<formula>formula see original document page 18</formula> 参照参考实施例19的方法，用3-
反应，得无色油状物(HPLC :99. 4% ) 。 Rf
甲烷)=1 : 5]。 参考实施例22 : 中间体VII-4的制备<formula>formula see original document page 18</formula> 参照参考实施例19的方法，用2，4-二三氟甲基苯基-哌嗪代替苯基哌嗪，与 氯丙酰溴反应，得白色固体产物(HPLC :99.7% )。 Rf = 0.66[单点，展开剂v(无水甲 醇)v(二氯甲烷)=1:5]。
参考实施例23 :
中间体VII-5的制备 0 , 、
......、/
<formula>formula see original document page 18</formula> 参照参考实施例19的方法，用4-氯苯基-哌嗪代替苯基哌嗪，与氯乙酰溴反应， 得无色油状产物(HPLC:99. 5% )。 Rf = 0.63[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲
烷)=i : 5]。
参考实施例24 :
中间体VII-6的制备 0 <formula>formula see original document page 18</formula> 参照参考实施例19的方法，用3-氯苯基_哌嗪代替苯基哌嗪，与氯乙酰氯反应， 得白色固体产物(HPLC:99. 7% )。 Rf = 0.56[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲
烷)=i : 5]。
参考实施例25 :
中间体VII-7的制备 <formula>formula see original document page 18</formula> 参照参考实施例19的方法，用2，3-二氯苯基
丙酰溴反应，得浅黄色油状产物(HPLC :99. 1 % ) 。 Rf =
醇)v(二氯甲烷)=1:5]。 参考实施例26 :
-哌嗪代替苯基哌嗪，与a-溴 0. 70[单点，展开剂v(无水甲
中间体VII-8的制备 o
"vw z o 参照参考实施例19的方法，用2-氟苯基-哌嗪代替苯基哌嗪，与氯丙酰氯反应， 得无色油状产物(HPLC :99.9% )。 Rf = 0.65[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲
烷)=i : 5]。 参考实施例27 :
中间体VII-9的制备 参照参考实施例19的方法，用2，4-二氟苯基-哌嗪代替苯基哌嗪，与氯乙酰溴反 应，得淡粉色油状产物(HPLC:98. 2%)。 Rf = 0.62[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二 氯甲烷)=1:5]。
参考实施例28 :
中间体VII-10的制备 参照参考实施例19的方法，用4-硝基苯基_哌嗪代替苯基哌嗪，与氯丙酰溴反
0. 58[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯
哌嗪代替苯基哌嗪，与氯乙酰氯反 0.68[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯
应，得黄色固体产物(HPLC :99. 6% ) 。 Rf
甲烷)=1 : 5]。 参考实施例29 : 中间体VII-11的制备 参照参考实施例19的方法，用2 应，得白色固体产物(HPLC :99. 4% ) 。 Rf 甲烷)=1 : 5]。
参考实施例30 :
中间体VIII-1的制备 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 63g 1-(2_吡啶基)哌嗪，用15mL 无水乙醇将其稀释，搅拌下加入碳酸氢钾2. Og。将1. 57g氯乙酰溴稀释于15mL无水乙醇 中，于-15t:冰盐浴下缓慢滴加入反应体系。加完，继续冰浴下搅拌反应1. 5h(板层显示反 应完全)。过滤，将溶剂蒸干，15mL三氯甲烷溶解，并以3 X 20mL水洗涤滤液，合并三氯甲烷 层，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，即得无色油状产物(HPLC :99. 9% ) 。 Rf = 0.41[单点，展开剂v(无水甲醇)v(二氯甲烷)二l : 5]。
19
实施例1 : l-(吗啉基-l-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)丙 烷(化合物I-II-l)
+ CI 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 39g4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c] 吡啶，用10mL 二氯甲烷将其稀释，搅拌下加入无水碳酸钾2. 07g。将1. 78g中间体II_1分 批加入反应体系。加完，于回流温度下继续反应3h(板层显示反应完全)。过滤，用3X15mL 水洗涤滤液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白 固体产物(HPLC :99. 2 % ) 。 Rf = 0.44[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)= 1 : 3] H NMR (DMS0-d6， 400MHz) S :2. 483 2. 506 (t， 2H，-C_CH2-CO-) ， 2. 938 2. 946 (m， 4H， -C-CH2-N- ; = C-CH2-C_) ，3. 521 3. 538(m，4H， morpholine) ， 3. 648 3. 702(m，6H， morpholine， _CH2_N) ， 3. 718(s，2H， = C_CH2-N_) ，6. 809 6. 812 (d， 1H， _C = CH—C =)， 7. 296 7. 303 (d， 1H， _C = CH-S-) 。 MS， m/Z :280. 12。
实施例2 : l-(四氢吡咯-l-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基) 丙烷(化合物I-III-l)
n
,■ ____ 、 O 〈丫 ， + Cl' 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 39g4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[2， 3_c] 吡啶，用lOmL三氯甲烷将其稀释，搅拌下加入三乙胺3. 03g。将1. 62g中间体III-l分批加 入反应体系。加完，于回流温度下继续反应2.5h(板层显示反应完全)。用3X15mL水洗 涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得白固体 产物(HPLC :99.7%)。 Rf = 0.40 [单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二l : 3]。 MS， m/Z :264.13。
实施例3 : l-((3，5-二甲基)哌啶-l-基))-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡 啶-5-基)乙烷(化合物I-III-2)
o\ s- 参照实施例2的方法，用4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3，2_c]妣啶代替4，5，6，7-四氢 噻吩并[2，3-c]吡啶，与中间体III-2反应，得白色固体(HPLC :99. 0% ) 。 Rf = 0. 65[单
点，展开剂v(石油醚)^乙酸乙酯)=1 : 3]。 实施例4 : l-(哌啶-l-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)丙烷(化合物I-III-3)
+ Br 参照实施例2的方法，用4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶与中间体III_3反应， 得类白色固体(HPLC :98.3%)。 Rf = 0.70[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二 1:3]。 实施例5 : l-(3-羟基哌啶-l-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基) 乙烷(化合物I-III-4)
+ ci 参照实施例2的方法，用4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3，2_c]妣啶代替4，5，6，7-四氢 噻吩并[2，3-c]吡啶，与中间体III-4反应，得白色固体(HPLC :99. 6% ) 。 Rf = 0. 36[单
点，展开剂v(石油醚)^乙酸乙酯)=1 : 3]。 实施例6 : l-(3-羧基哌啶-l-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基) 丁烷(化合物I-III-5)
o ^X^nh屮^"1^"nC^ ~"
cooh 、
、 cooh 参照实施例2的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[2，3_c]吡啶与中间体III_5反
应，得白色固体(HPLC:99. 1% )。 Rf = 0. 13[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)
=1:3]。 实施例7 : l-((l-(4-氯苯基-苯基)甲基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7_四氢噻吩
并[3， 2-c]吡啶-5-基)丙烷(化合物I-IV-1)
pi ci 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.39 g4，5，6，7_四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶，用10mL丙酮将其稀释，搅拌下加入吡啶2. 37g。将3. 77g中间体IV_1分批加 入反应体系。加完，于回流温度下继续反应7h(板层显示反应完全)。将溶剂丙酮蒸干， 用3X 15mL水洗涤反应液，二氯甲烷萃取，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过 滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体产物(HPLC :99. 6% )。 Rf = 0.62[单点，展开剂
21v(石油醚)v(乙酸乙酯)=1 : 3]/H NMR (DMS0-d6， 400MHz) S :2. 486 2. 493 (t， 2H， -C-CH2-C0_) ， 2. 769 2. 771 (m，4H， -C_CH2-N- ; = C_CH2-C_) ， 3. 341 3. 350(m，4H， piperazine) ，3. 540 3. 552 (m， 6H， piperazine, _CH2_N) ， 3. 725 (s， 2H， = C_CH2-N_)， 6. 740 6. 752 (d， 1H， _C = CH—C = ) ， 7. 175 7. 188 (m， 3H， phenyl) ， 7. 262 7. 280 (m， 3H， -C = CH-S-， phenyl) ， 7. 426 7. 533 (m， 4H， phenyl) 。 MS， m/Z :480. 06。
实施例8 : 1-(1_(3-甲氧基节基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]
吡啶_5-基)乙烷(化合物I-IV-2)
OCH3
OCH3 参照实施例7的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]吡啶与中间体IV_2反应， 得白色固体(HPLC:99.3% )。 Rf = 0.68[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二 1:3]。 实施例9 : l-(l-(四氢呋喃_2-基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7_四氢噻吩并[2， 3-c]妣啶-6-基)丙烷(化合物I-IV-3)
o o 参照实施例7的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[2，3_c]吡啶与中间体IV_3反应， 得白色固体(HPLC:99.8% )。 Rf = 0.71[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二 1:3]。 实施例10 : (E)-l-(l-(苯乙烯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]
吡啶_5-基)乙烷(化合物I-IV-4) 参照实施例7的方法，用4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶与中间体IV_4反应， 得淡黄色固体(HPLC :99.1%)。 Rf = 0.54[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二 1:3]。
实施例11 : 1-(1-(呋喃_2-甲酰基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7_四氢噻吩并[3，
2-c]吡啶-5-基)丙烷(化合物I-V-l)
22, ___ u 、 ,, 、0"- 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 39g4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2_c] 吡啶，用10mL甲苯将其稀释，搅拌下加入氢氧化钾1. 12g。将2. 71g中间体V_l分批加入 反应体系。加完，于回流温度下继续反应5h(板层显示反应完全)。用3X15mL水洗涤反 应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得黄固体产物(HPLC: 98. 9%) 。Rf = 0. 56[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二l : 3] ，^ NMR(DMS0_d6， 400MHz) S :2.502 2.511(t，2H， -C_CH2-CO-) ， 2. 779 2.790(m，4H， -C_CH2-N-;= OCH2-C-) ， 3. 331 3. 343 (m， 4H， piperazine) ， 3. 547 3. 601 (m， 6H， piperazine， -CH2_N)， 3. 723 (s， 2H， = C-CH2-N_) ， 6. 745 6. 752 (d， 1H， _C = CH—C = ) ， 6. 839 6. 851 (t， 1H，= C-CH-C = ) ， 7. 258 7. 312 (m， 2H， _C = CH-S-， = C—CH—C = ) ， 8. 124 8. 131 (d， 1H，= C-CH-O)。 MS， m/Z :373.15。
实施例12 : l-(l-(四氢呋喃-2-甲酰基)_3-甲基哌嗪_4-基)-l-氧代-3-(4， 5， 6， 7-四氢 噻吩并[2， 3-c]吡啶-6-基)丙烷(化合物I-V-2)
0 6 oo 参照实施例11的方法，用4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶代替4， 5， 6， 7_四氢 噻吩并[3，2-c]吡啶与中间体V-2反应，得浅黄色固体(HPLC :98. 0% ) 。 Rf = 0. 58[单点， 展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)=1:3]。
实施例13 : l-(l-(对甲基苯磺酰基)哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7_四氢噻吩并[3，
2-c]妣啶-5-基)乙烷(化合物I-VI-1)
、NH
o 、s^\^ o 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 39g4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2_c] 吡啶，用10mL无水乙醇将其稀释，搅拌下加入无水碳酸钠2. 12g。将3. 17g中间体VI-l 分批加入反应体系。加完，于回流温度下继续反应5h(板层显示反应完全)。过滤，将溶 剂蒸干，加入20mL甲苯提取，用3X 15mL水洗涤甲苯层，分液，用无水硫酸钠充分干燥，过 滤，减压蒸尽甲苯，即得浅黄固体产物(HPLC :99. 4% )。 Rf = 0.61[单点，展开剂v(石油 醚)v(乙酸乙酯)二l : 3] ，NMR(DMS0-d6， 400MHz) S :2. 381 2. 386 (s， 3H， _CH3)，
2. 776 2. 789(m，4H， -C_CH2-N- ; = C_CH2-C_) ， 3. 330 3. 341 (m，4H， piperazine)，
3. 548 3. 603 (m， 6H， piperazine, _CH2_N) ， 3. 727 (s， 2H， = C_CH2-N_) ， 6. 743 6. 751 (d， 1H， -C = CH-C = ) ， 7. 258 7. 270 (d， 1H， -C = CH—S-) ， 7. 455 7. 461 (d， 1H， phenyl)， 7. 478 7. 483(d，1H， phenyl)。 MS， m/Z :419.13。
o=s=o
实施例14 ; 1- (1-对甲基苯磺酰基-3-羧基哌嗪-4-基)-1-氧代-2- (4， 5， 6， 7-四氢噻吩并 [2， 3-c]吡啶-6-基)乙烷(化合物I-VI-2)
HOOC HOOC
N N-
、S^k^KlH C广
。 u
参照实施例13的方法，用4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶代替4， 5， 6， 7_四氢 噻吩并[3，2-c]吡啶与中间体VI-2反应，得浅黄色固体(HPLC :98. 7% ) 。 Rf = 0. 30[单 点，展开剂v(石油醚)^乙酸乙酯)=1 : 3]。
实施例15 ; l-(l-苯基哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基) 丁烷(化合物I-VII-l)
S o O 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1. 39g4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[2， 3_c] 吡啶，用lOmL二氯甲烷将其稀释，搅拌下加入碳酸氢钾2. 02g。将3. llg中间体VII-1分批 加入反应体系。加完，于回流温度下继续反应4. 5h (板层显示反应完全)。用3 X 15mL水洗涤 反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体 产物(HPLC :99.7%)。 Rf = 0.68 [单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)二l : 3]，力 NMR(DMS0-d6， 400MHz) S :0. 958 0. 971 (t， 3H， _CH3) ， 2. 505 2. 513 (t， 2H， -C-CH2-C0_)，
2. 635 2. 644 (m， 2H， -C_CH2-C-) ， 2. 752 2. 767 (m， 4H， -C_CH2-N- ; = C_CH2-C_) ， 3. 431
3. 453 (m， 4H， piperazine) ， 3. 588 3. 613 (m， 6H， piperazine， _CH2_N) ， 6. 750 6. 752 (d， 1H， -C = CH-C = ) ， 6. 783 6. 804 (m， 1H， phenyl) ， 6. 943 6. 959 (m， 2H， phenyl) ， 7. 263 7. 270 (d， 2H， -C = CH-S-) ， 7. 456 7. 469 (m， 2H， phenyl) 。 MS， m/Z :369. 19。 实施例16 : l-(l-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7_四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5-基)乙烷(化合物I-VII-2) 参照实施例15的方法，用4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶代替4， 5， 6， 7_四氢 噻吩并[2，3-c]吡啶与中间体VII-2反应，得白色固体(HPLC :99. 6% ) 。 Rf = 0. 53[单点， 展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)=1:3]。
实施例17 : l-(l-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2， 3-c]妣啶-6-基)丙烷(化合物I-VII-3)
24ci、
N N
一N N~^ ,
N IS
一NN~^ , 《|| I+ v 丫—\_/— " 'S-
\SJ^NH " 1 参照实施例15的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[2，3_c]妣啶与中间体VII-3反
应，得白色固体(HPLC:99.0% )。 Rf = 0.60[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)
=1:3]。 实施例18 : l-(l-(2，4-二三氟甲基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7_四氢噻吩并妣啶-5-基)丙烷(化合物I-VII-4)
。 F3C" S^x^ o F3/"^ 参照实施例15的方法，用4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶代替4， 5， 6， 7_四氢 噻吩并[2，3-c]吡啶与中间体VII-4反应，得浅黄色固体(HPLC :99. 0% ) 。 Rf = 0. 58[单
点，展开剂v(石油醚)^乙酸乙酯)=1 : 3]。 实施例19 : l-(l-(4-氯苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7_四氢噻吩并[2，3_c]吡 啶_6-基)乙烷(化合物I-VII-5)
NH Cl、
.NH
cr
N N-
匿CI
S-v 。 参照实施例15的方法，用4:
应，得白色固体(HPLC :99. 2% ) 。 Rf
=1:3]。 实施例20 : 1- (1- (3-氯苯基)哌嗪-4-
啶_5-基)乙烷(化合物I-VII-6)
5， 6， 7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶与中间体VII-5反 =0.70[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)
基)-1-氧代-2_(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]吡 。
■NH
CI'
,N N
CI
CI 'S一
5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶与中间体VII-6反 =0.64[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯) 参照实施例15的方法，用4 应，得白色固体(HPLC :99. 5% ) 。 Rf =1:3]。
实施例21 : l-(l-(2，3-二氯苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c] 吡啶_5-基)丁烷(化合物I-VII-7)
■NH
Br
CI CI
O
.N N-
CI' 、CI 参照实施例15的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]吡啶与中间体VII-7反应，得白色固体(HPLC:99.8% )。 Rf 二0.65[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯)
=1:3]。 实施例22 : l-(l-(2-氟苯基)哌嗪_4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡 啶_6-基)丙烷(化合物I-VII-8)
ci、
,n n
■ nh
'n n-
0f 6 「 参照实施例15的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[2，3_c]妣啶与中间体VII-8反 应，得无色油状物(HPLC :99.6%)。 Rf = 0.68 [单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙酯) =1:3]。
实施例23 : l-(l-(2，4-二氟苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c] 妣啶_5-基)乙烷(化合物I-VII-9)
nh
ci' 参照实施例15的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]妣啶与中间体VII-9反 应，得淡粉色固体产物(HPLC:98.9% )。 Rf = 0.70[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸
乙酯)=i : 3]。 实施例24 : l-(l-(4-硝基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡
啶_6-基)丙烷(化合物I-VII-10)
nh
0 6
参照实施例15的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[2，3_c]吡啶与中间体VII-10反 应，得黄色固体产物(HPLC:99. 3% )。 Rf = 0.62[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙
酯)=i : 3]。 实施例25 : l-(l-(2_甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c] 吡啶_5-基)乙烷(化合物I-VII-11)
nh
cr
'n n
o h3co' 's- 参照实施例15的方法，用4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]妣啶与中间体VII-ll反 应，得白色固体产物(HPLC:99. 5% )。 Rf = 0. 55[单点，展开剂v(石油醚)v(乙酸乙
酯)=i : 3]。 实施例26 ; l-(l-(吡啶-2-基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡
26啶_5-基)乙烷(化合物I-VIII-1) 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.39g 4，5，6，7_四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶，用15mL甲苯将其稀释，搅拌下加入氢氧化钠1. 0g。将2. 40g中间体VIII-1分 批加入反应体系。加完，于8(TC下继续反应8h(板层显示反应完全)。过滤，用3X15mL水 洗涤滤液，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸尽甲苯，即得白色固体产物(HPLC:99.2% )。 Rf = 0. 54[单点，展开剂v(石油醚):v(乙酸乙酯)二l : 3]。 MS，m/Z :342. 14。
实施例27 : 化合物I-III-3成盐酸盐取I-III-3固体产物1. 39g，溶于10mL无水乙醇。冰 水浴冷却至0°C ，滴加11. 1 %盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约lh。过滤，得 白色固体。 实施例28 : 化合物I-VII-7成硫酸盐取I-VII-7白色固体产物2. 19g，溶于15mL丙酮。冰水 浴冷却至5°C ，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约2h。过滤，得黄色固体。
实施例29 : 化合物I-VIII-1成乳酸盐取I-VIII-1固体产物1.71g，溶于20mL无水甲醇。加 热至回流后加入等摩尔乳酸，继续于回流下搅拌反应约3h。反应完毕，于室温下静置24h。 过滤，得浅黄色固体。
实施例30 ; 化合物I-III-5成钾盐取I-III-5白色固体产物1.68g，溶于10mL无水乙醇。 冰水浴冷却至0°C ，搅拌下滴加30%的氢氧化钾水溶液至pH为10，继续于冰水浴下搅拌约 2h。于室温下静置24h。析出白色固体，过滤，真空干燥，得钾盐。
实施例31 : 化合物I-VI-2成钠盐取I-VI-2浅黄色固体产物3. 5g，溶于20mL丙酮。冰水浴 冷却至5°C ，搅拌下滴加25 %的氢氧化钠水溶液至pH为9，继续于冰水浴下搅拌约lh。于 室温下静置24h，析出白色结晶，过滤，真空干燥，得钠盐。 为了更充分地说明本发明的酰胺类衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施
例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合
物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1-31中所描述的化合物。 实施例32 : 用下述成分制备硬明胶胶囊 用量/囊 化合物I-IV-1 40mg 干淀粉 150mg 硬脂酸镁 20mg 制备工艺将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填 充入硬明胶胶囊中。
27







实施例33 :
用下述成分制备片剂
化合物I-III-3的盐酸盐 淀粉
羧甲基淀粉钠盐
硬脂酸镁
滑石粉 制备工艺将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将
原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20
目筛，在55t:通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压
片机上压片。 实施例34 : 注射液的制备 化合物I-III-5的钾盐 50mg
丙二酉享 100mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300ml 制备方法取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱
调节pH值至4 8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。 实施例35 : 注射用冻干粉的制备 化合物I-VII-7的硫酸盐 100mg 药用碱 0.1-7.0% 甘露醇 55-85% 制备方法取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加 入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装， 采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口 ，即得。
权利要求
具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐m＝1，2；n＝0，1；p＝0，1，2；q＝0，1，2；X为碳，氮，氧；R1，R2为氢，甲基，乙基，羧基，羟基；R3(当X为氮、碳时，R3存在)为(a)氢；C1-C4烷基，C5-C6环烷基，该烷基或环烷基可被卤素、羟基、羧基、氨基、苯基取代，其中苯基可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；(b)CH2R5，R5为苯环或含O、S、N的五元、六元杂环，该苯环或五元、六元杂环可被卤素、C1-C4烷基、羟基、羧基、硝基取代；(c)COR6，R6为C1-C4烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基、苯基取代，其中苯基可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；R6亦为含O、S、N的五元、六元杂环，该五元、六元杂环可被卤素、C1-C4烷基、卤代苯基取代；(d)SO2R7，R7为C1-C4烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基取代；R7亦为苯基，该苯基可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；R7还为含O、S、N的五元、六元杂环，该五元、六元杂环可被卤素、C1-C4烷基、卤代苯基取代；其中R8、R9、R10为氢，C1-C4烷基，被卤素、羟基、羧基、硝基、氨基取代的C1-C4烷基，卤素，羟基，羧基，硝基，氨基、C1-C4烷氧基；其中Z为O、S、N，(r＝0，1)，R11为卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氨基，C1-C4取代烷氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C4取代二烷基氨基，卤代苯基。R4为氢，甲基，乙基。F2009100711534C0000011.tif,F2009100711534C0000021.tif,F2009100711534C0000022.tif
2.如权利要求i所述的化合物，其中c「c;烷基，c「Ce环烷基，代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基；取代烷基或环烷基代表三氟甲基、2-溴乙基、 2-氯丙基、2，3-二氯丁基、羟乙基、羧丙基、胺甲基、苯甲基、二苯甲基、二氯苯甲基、甲氧基苯基甲基、2_苯乙基；取代苯基代表对_氯苯基、邻_氟苯基、间_乙基苯基、对_甲氧基苯基、邻-羟基苯基、间-羧基苯基、邻-硝基苯基；q-c;烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丙氧基、丁氧基、异丙氧基；其中含0、 S、N的五元、六元杂环代表呋喃、噻吩、妣咯、噻唑、咪唑、妣唑、噁唑、异噁唑、 吡啶、哌啶、吡喃、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、卟啉、蝶啶、吖啶、嘌呤、哒嗪、哌嗪、吗啉、 四氢呋喃；取代的含杂原子的五元，六元杂环代表N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、 N-异丙基哌啶-4-基、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-4-基、四氢噻吩_3_基、四氢呋喃_4_基、四 氢噻喃-4-基；其中C「q烷氨基，C「q取代烷氨基，C「q 二烷基氨基，C「q取代二烷基氨基代表乙 氨基、丙氨基、丁氨基、羟乙氨基、羟丙氨基、羟丁氨基、氯乙氨基、氯丙氨基、氯丁氨基、二羟 乙氨基、二氯乙氨基、甲基乙基氨基、氯甲基乙基氨基。
3. 如权利要求1和2所述的化合物，药学上可接受的盐，具体指本发明化合物与无机 酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐。
4. 如权利要求3中所述的药学上可接受的盐，其中特别优选的盐是盐酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲 苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。或与 常规碱形成的盐钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
5. 如权利要求1中所述的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，代表化合物如下I-II-1 l-(吗啉基-l-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基) 丙烷；HII-1 l-(四氢吡咯-1-基)-1-氧代_3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡 啶_6-基)丙烷；HII-2 l-((3，5-二甲基)哌啶-l-基))-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶_5-基)乙烷；I-III-3 1-(哌啶-1-基)-1-氧代_3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基) 丙烷；HII-4 l-(3-羟基哌啶-1-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡 啶-5-基)乙烷；HII-5 1-(3-羧基哌啶-1-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡 啶-6-基)丁烷；HV-1 l-((l-(4-氯苯基-苯基)甲基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻 吩并[3，2-c]吡啶-5-基)丙烷；HV-2 1-(1_(3-甲氧基苄基)哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2- c]妣啶-5-基)乙烷；I-IV-3 l-(l-(四氢呋喃-2-基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3- c]吡啶-6-基)丙烷；I-IV-4 (E)-l-(l-(苯乙烯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]妣啶-5-基)乙烷；I-V-l 1-(1-(呋喃_2-甲酰基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)丙烷；I-V-2 l-(l-(四氢呋喃_2-甲酰基)_3-甲基哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7-四 氢噻吩并[2， 3-c]吡啶-6-基)丙烷；I-VI-1 l-(l-(对甲基苯磺酰基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]妣啶-5-基)乙烷；I-VI-2 1- (1-对甲基苯磺酰基-2-羧基哌嗪-4-基)-1-氧代-2- (4， 5， 6， 7-四氢噻吩 并[2， 3-c]吡啶-6-基)乙烷;I-VII-1 1-(1-苯基哌嗪_4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2， 3-c]吡 啶-6-基)丁烷；I-VII-2 l-(l-(2，4-二甲基苯基)哌嗪_4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并 [3， 2-c]吡啶-5-基)乙烷；I-VII-3 l-(l-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并 [2， 3-c]妣啶-6-基)丙烷；I-VII-4 l-(l-(2，4-二三氟甲基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩 并[3， 2-c]吡啶-5-基)丙烷；I-VII-5 l-(l-(4-氯苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c] 吡啶_6-基)乙烷；I-VII-6 l-(l-(3-氯苯基)哌嗪_4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c] 吡啶_5-基)乙烷；I-VII-7 l-(l-(2，3-二氯苯基)哌嗪_4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]妣啶-5-基)丁烷；I-VII-8 l-(l-(2-氟苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶_6-基)丙烷；I-VII-9 l-(l-(2，4-二氟苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2- c]妣啶-5-基)乙烷；I-VII-10 l-(l-(4-硝基苯基)哌嗪-4-基)-1-氧代-3-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3- c]吡啶-6-基)丙烷；I-VII-ll l-(l-(2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-l-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]妣啶-5-基)乙烷；I-VIII-1 l-(l-(吡啶-2-基)哌嗪-4-基)-1-氧代-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5-基)乙烷。
6.权利要求1中式(I)化合物的制备方法，其特征在于取代的哌嗪类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠等缚酸剂存在的情况下与卤代酰卤系列化合物反应，得关键中间体n vni。中间体n vni与化合物2在溶 剂二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇或乙醇中，由三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢 钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠等缚酸剂催化下进行反应，得到目标化合物i。<formula>formula see original document page 5</formula>
7. —种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物或其盐及一种或 多种药用赋形剂。
8. 如权利要求1 5中式I化合物在制备抗血小板聚集药物方面的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，在制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心 肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。
全文摘要
本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式(I)结构的一类酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。其中X为碳，氮，氧；R1，R2为氢，甲基，乙基，羧基，羟基；R3为氢，C1-C4烷基，C5-C6环烷基，CH2R5，COR6，SO2R7，R8、R9、R10取代的苯基，R11取代的杂环基；R4为氢，甲基，乙基。其中R5～R11的定义同说明书中所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。
文档编号A61P7/02GK101701020SQ20091007115
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月4日 优先权日2009年11月4日
发明者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 刘默, 周云松, 张士俊, 王平保, 陈继方 申请人:天津药物研究院