吲哚甲酰胺衍生物及其用图
【专利说明】吲哚甲酰胺衍生物及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及吲哚甲酰胺衍生物、其药物制剂以及它们用于治疗结核病，特别地是 多重耐药性（MDR)和广泛耐药性（XDR)结核病。
[0002] 背景
[0003] 在结核病在全世界范围内得以控制之前，它将继续为不发达国家的一个主要 杀手以及大多数发达国家的一个持续威胁。已报道，20亿人受潜伏感染，且十分之一的 潜伏感染将进展为活动性疾病。结核病（TB)的病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis)感染全世界三分之一的人口，导致活动性TB的800-900万个新病例以及每 年 200 万的死亡(Kremer等人，EroertOpin.Investig.Drugs,11, 1033-1049 (2002);和 Frieden,T.R.等人，TheLancet,362, 887-99 (2003)jPDiacon,AndreasH.等人，NEng.T Med. 360 (23). 2397-2405 (2009)) 〇TB目前用四种药物的组合（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、 乙胺丁醇）治疗，该治疗施以漫长的6-9月疗程，经常处于保健服务提供者的直接观察之下 (Davies,等人，ExpertOpin.Investig.Drugs, 12, 1297-1312 (2003)) 〇 该方案的主要缺点 是治疗时间长（多达2年）和失效率高，其使患者顺从性和适当实现受到挑战。三分之二 以上的TB患者不接受完整和适合的TB治疗，这导致高复发率和出现耐药性。
[0004] 全世界约4%的TB病例为多重耐药性（MDR)，例如对异烟肼和利福平两者均有耐 药性。XDR-TB--广泛耐药性结核病（TB)的简称--是一种对至少四种核心抗TB药物有 耐药性的TB形式。除了对任何氟喹诺酮（如氧氟沙星或莫西沙星）以及对三种可注射二 线药物（阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素）中的至少一种的耐药性之外，XDR-TB还具有对 两种最强效的抗TB药物--异烟肼和利福平（MDR-TB)的耐药性。尽管XDR-TB更罕见，但 是全世界77个国家到2011年底已报道至少一个病例。世界卫生组织（WHO)估计，全世界 在任何时候都有约650, 000个MDR-TB病例。MDR结核病的病例数在全世界范围内惊人地 增加，其中在高达35%新诊断出的病例以及在76. 5%先前已治疗过结核病的患者中检测 出MDR。在14%MDR患者中鉴定出XDR结核病，其中不到35岁的患者显示患有MDR结核 病的几率为年龄超过35岁的个体的2倍。参见Uhlin，M.等人，TInfectDis,205 (SuddI 2)，S325-334(2012)。
[0005] MDR-TB和XDR-TB所需的治疗时间均比普通（药物敏感性）TB长得多，并且需要使 用二线抗TB药物，而二线抗TB药物比用于药物敏感性TB的一线药物更昂贵且具有更大的 副作用。治疗是复杂的并且需要使用更昂贵的、不太有效的毒性抗结核药物更长时间，从而 导致较高的患病率和死亡率。
[0006] 在两种标准TB疗法以及MDR/XDR抗性疗法中仍存在需要解决的数个问题。例如， 需要缩短标准TB疗法的持续时间，这可增加顺从性，由此减少抗性。对于MDR/XDR抗性TB， 仍需要发现对MDR和XDRTB有活性并且增强治愈率、减少不良反应、缩短治疗时间以及改 善患者顺从性（这将减少抵抗）的新型化学实体（chemotype)。
[0007] 概述
[0008] 已显示本文所述的化合物可用于治疗结核病，特别地是多重耐药性（MDR)和广泛 耐药性（XDR)结核病。
[0009] 本发明的一方面提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐
[0010]
[0011] 其中
【主权项】
1. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐
其中 Ri为H或甲基； R2为H、甲基、面代、氯基、S氣甲基或甲氧基； R3为H、甲基或甲氧基； R4为H、甲基、面代、氯基、S氣甲基、甲氧基、-(0(邸2)。)。-吗咐基、嗽晚基、（(C1-C4)烧 基）NH-或（苯基）NH-，其中m为1或2且n为0或1 ;或 R3和R 4与它们所链接的芳族碳原子一起形成稠合的1，3-间二氧杂环戊締并基团； R5为H或面代； 前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氨； R6为 (i) (C4-Ce)烧基，其中所述（C4-Ce)烧基任选地被苯基取代，所述苯基任选地被一个至 两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自（C1-C4)烧基、氣取代的（C1-C4)烧基、甲氧基、 哲基（C1-C4)烧基、甲氧基（C1-C4)烧基、己诀基、氯基、面代或哲基； 扣）（C5-C7)环烧基或-邸2-咕-(：7)环烧基，其中所述（C5-C7)环烧基任选地被一个至 两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自（C1-C4)烧基、氣取代的（C1-C4)烧基、甲氧基、 哲基（C1-C4)烧基、甲氧基（C1-C4)烧基、己诀基、氯基、面代或哲基，前提条件是当R 2和R4都 为甲基时，R6不是未被取代的环己基； (iii) 螺（Cs-Cii)环烧基；或 (iv) 苯基，其中所述苯基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选 自（C1-C4)烧基、氣取代的（C1-C4)烧基、甲氧基、哲基（C1-C4)烧基、甲氧基（C1-C4)烧基、己 诀基、氯基、面代或哲基，前提条件是当R 2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的苯基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ri 为 H; R2为H、甲基、S氣甲基、甲氧基、氯、漠、氣或氯基； R3为H或甲氧基； R4为H、甲基、S氣甲基、甲氧基、氯、漠、氣、氯基、-(0畑2)2)-吗咐基、（(C1-C4)烧基） NH-或（苯基）NH-;或 R3和R4与它们所连接的芳族碳原子一起形成稠合的1，3-间二氧杂环戊締并基团； R5为H或氯；
前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氨； R6为 Q) Cg烧基； 扣）（C5-C7)环烧基、或-邸2-(环己基），其中所述（C5-C7)环烧基任选地被一个至两个 取代基取代，所述取代基各自独立地选自面代、甲基、异丙基、氣取代的甲基、甲氧基（C1-C4) 烧基、己诀基或氯基，前提条件是当R 2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基； (iii) 螺[2.引辛-e-基；或 (iv) 被面代或甲基取代的苯基。
3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ri 为 H; R2为H、甲基、S氣甲基、氯、漠、氣或氯基； R3为 H; R4为H、甲基、S氣甲基、氯、漠、氣、氯基或（苯基）NH-; R5为H或氯； 前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氨； R6为（C5-C7)环烧基或-邸2-(环己基），其中所述（C5-C7)环烧基任选地被一个至两个 取代基取代，所述取代基各自独立地选自面代、甲基、异丙基、氣取代的甲基或己诀基，前提 条件是当R2和R 4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基。
4. 化合物，选自下组： N-环庚基-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； 4-漠-N-环庚基-6-( S氣甲基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； 4.6- 二甲基-N-(2-甲基环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； N-(环己基甲基）-4,6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； 4.6- 二甲基-N-(aR，2S)-2-甲基环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； 4.6- 二甲基-N-(aS，2R)-2-甲基环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； N- ((1R，2S，3S) -2, 3-二甲基环己基）-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； N- ((1R，2S，3R) -2, 3-二甲基环己基）-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； N-(反式-4-异丙基环己基）-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； N-((1S，2R，3S)-2, 3-二甲基环己基）-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； 4, 6-二氣-N-(4-甲基环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； 4, 6-二氯-N-(4-甲基环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； N-(4-甲基环己基）-4,6-双氣甲基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； N- ((1S，2R，3R) -2, 3-二甲基环己基）-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷胺； 4.6- 二氯-N-(aR，2S)-2-甲基环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； 4.6- 二甲基-N-(aR，2巧-2-甲基环戊基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； 4.6- 二甲基-N-(2-(S氣甲基）环己基）-lH-嘲噪-2-甲酷胺； N-(4-异丙基环己基）-4, 6-二甲基-1H-嘲噪-2-甲酷