烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途的制作方法

专利名称：烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及诸如烟酰胺衍生物的硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂，并且还涉及这类化合物在治疗和/或预防多种人类疾病中的用途，所述人类疾病包括那些由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病，优选SCD1，尤其是与升高的脂质水平相关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等疾病。
背景技术：
酰基去饱和酶催化来自膳食来源或肝脏中从头合成的脂肪酸中的双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，该脂肪酸去饱和酶催化δ-9、δ-6和δ-5位上双键的引入。硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位上引入双键。优选的底物是分别转化为棕榈油酰基-CoA(16∶1)和油酰基-CoA(18∶1)的棕榈酰-CoA(16∶0)和硬脂酰-CoA(18∶0)。所得到的单不饱和脂肪酸是结合为磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。
已经克隆了大量哺乳动物的SCD基因。例如，已经从大鼠中克隆了两个基因(SCD1、SCD2)并且从小鼠中分离出四个SCD基因(SCD1、2、3和4)。虽然自从19世纪70年代就已经知道了SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化学作用(Jeffcoat，R.et al.，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但是直至最近才直接暗含了其在人类疾病过程中的基本生化作用。
在人类中已表征出单一的SCD基因，SCD1。Brownlie等人的公布的PCT专利申请WO 01/62954中描述了SCD1，本文引入其公开的全部内容作为参考。最近已经鉴定了第二种人SCD亚型，并且因为其与大鼠或小鼠的亚型具有很少的序列同源性，故而将其命名为人SCD5或hSCD5(公布的PCT专利申请WO 02/26944，本文引入其全部内容作为参考)。
迄今为止，已知了特异性地抑制或调节SCD活性的非小分子的类似药物的化合物。历史上曾经使用某些长链碳氢化合物来研究SCD活性。已知的实例包括硫代脂肪酸、环丙烯类脂肪酸、以及某些共轭亚油酸异构体。特别地，顺-12，反-10-共轭亚油酸被认为抑制SCD酶活性并且减少了SCD1 mRNA的丰度，而顺-9，反-11-共轭亚油酸却不能。还已知诸如在梧桐(stercula)籽和棉花籽中发现的环丙烯类脂肪酸抑制SCD活性。例如，梧桐酸(8-(2-辛基环丙基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙基)庚酸)分别是在C9-C10位上具有环丙多烯环的C18和C16衍生物。这些物质被认为通过与酶的直接相互作用来抑制SCD的酶活性，因此抑制δ-9去饱和作用。可以抑制SCD活性的其它物质包括诸如9-硫代硬脂酸(也被称为8-壬基硫代辛酸)等硫代脂肪酸和具有亚磺酰基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。
这些已知的δ-9去饱和酶活性调节剂不能用于治疗与SCD1相关的疾病和病症。已知的SCD抑制剂化合物对SCD或δ-9去饱和酶均不具有选择性，因为它们还抑制其它去饱和酶和酶。硫代脂肪酸、共轭亚油酸和环丙烯类脂肪酸(锦葵酸和苹婆酸)既不能以合理的生理剂量进行应用，它们也不是SCD1生物活性的特异性抑制剂，然而它们却显示出对其它去饱和酶的交叉抑制作用，尤其是环丙烯类脂肪酸对δ-5和δ-6去饱和酶的交叉抑制。
缺乏SCD酶活性的小分子抑制剂是主要的科学和医药学挫折，因为现在引入注目的证据表明SCD活性直接涉及普通人类疾病过程例如参见，Attie，A.D.et al.，“Relationship between stearoyl-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia”(人类和小鼠高甘油三酸酯血症中硬脂酰辅酶A去饱和酶活性和血浆甘油三酯间的关系)，J. Lipid Res.(2002)Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.et al.，“Role for stearoyl-CoAdesaturase-1 in leptin-mediated weight loss”(硬脂酰辅酶A去饱和酶-1在瘦素介导的体重减轻中的作用)，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.et al.，“Loss of stearoyl-CoA desaturase-1function protects mice against adiposity”(硬脂酰辅酶A去饱和酶-1功能的丧失保护小鼠免于肥胖)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。
通过提供可用于调节SCD活性并且调节脂质水平，尤其是血浆脂质水平的一类新化合物，本发明解决了上述问题，所述化合物可以用于治疗SCD介导的疾病，如与血脂异常相关的疾病以及脂质代谢紊乱，尤其治疗与升高的脂质水平相关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等疾病。
相关文献美国专利第6,677,452号公开了新的吡啶羧酰胺或吡啶磺酰胺衍生物化合物。
发明概述本发明提供使用烟酰胺衍生物调节硬脂酰辅酶A去饱和酶活性的方法。还包括含有这类衍生物的药物组合物。
因此，本发明的一目的是提供治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的通式(I)化合物对需要该化合物的所述哺乳动物给药 其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基(aralkenyl)或环烃基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3选自氢、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；以及R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；所述化合物可以是单一的立体异构体、立体异构体混合物、立体异构体的外消旋混合物、或是互变异构体；或者是其药物可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其多晶型物。
本发明还涉及治疗患有硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或疾病状态的患者，或者预防患者患有该疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的化合物对患有该疾病或疾病状态的或处于患有该疾病或疾病状态危险之中的患者给药，所述化合物在对上述患者给药时，抑制患者的SCD活性。
本发明还涉及治疗涉及脂质代谢的一类疾病的方法，所述方法使用由本文公开的方法鉴定的化合物。因此，本文公开了一类具有所述活性的化合物，基于筛选实验，从测试化合物库中鉴定出调节所述SCD的生物活性并且可以用于治疗与诸如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL等脂质和/或总胆固醇等脂质的血清水平相关的人类病症或疾病状态的治疗剂。
本发明的另一目的是提供用于治疗、预防和/或诊断与SCD生物活性相关的疾病或疾病状态的化合物或药物组合物，所述疾病或疾病状态例如为包括心血管病症和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抵抗和肥胖症)在内的疾病。
本发明的另一目的是在具有升高的脂质水平的患者中，提供预防或治疗与升高的脂质水平相关的疾病或疾病状态的方法，该脂质水平例如为血浆脂质水平，尤其为升高的甘油三酯或胆固醇水平，所述方法包括将治疗或预防有效量的本文所公开的组合物对所述患者给药。本发明还涉及具有降低动物的脂质水平，尤其是甘油三酯和胆固醇水平的治疗能力的新化合物。
本发明还涉及含有上述通式(I)化合物和药物可接受赋形剂的药物组合物。在一实施方案中，本发明涉及在药物可接受载体中含有一定量的本发明化合物的药物组合物，该量为当对动物给药时，优选哺乳动物，最优选人类患者，有效调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常相关的疾病和脂质代谢紊乱。在这种组合物的实施方案中，在所述化合物给药前以及存在有效降低所述脂质水平的一定量的所述化合物以前，患者具有升高的脂质水平，例如升高的血浆甘油三酯或胆固醇。
本发明还涉及通式(I)化合物
其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或环烃基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3选自被一个或多个取代基取代的环烃基，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t为1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t为0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t为1或2)；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；
每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；以及R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；所述化合物可以是单一的立体异构体、立体异构体混合物、立体异构体的外消旋混合物、或是互变异构体；或者是其药物可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其多晶型物。
附图简要说明

图1显示了本发明两种化合物的剂量反应曲线。图左侧的化合物(IC50为100nM)显示了比右侧的化合物(IC50为2.4μM)更高的抑制能力。
发明的详细说明定义除非相反地明确指明，在说明书和所附的权利要求中所使用的下列术语具有下列意思“烷基”指直链或支链的烃链基团，所述烷基仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和、具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，并且以单键与所述分子的其余部分相连，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烯基”指直链或支链的烃链基团，所述烯基仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，并且以单键与所述分子的其余部分相连，所述烯基例如为乙烯基、1-丙烯基、1-丁-1-烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。
“芳基”指芳香单环或多环烃环体系，所述芳基仅由碳原子和氢原子组成、具有6至19个碳原子，其中该环体系可以是部分或完全饱和的。芳基基团包括但不限于诸如芴基、苯基和萘基的基团。除非说明书中另有明确说明，术语“芳基”或前缀“芳”(例如在“芳烷基”中)旨在包括被一个或多个取代基任意取代的芳基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述发明概述中所定义。
“芳烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra是如上述所定义的烷基基团并且Rb是一个或多个如上述所定义的芳基基团，芳烷基例如为苄基、二苯甲基等。所述芳基基团可以如上文所述被任意取代。
“芳烯基”指式-RcRb的基团，其中Rc是如上述所定义的烯基基团并且Rb是一个或多个如上述所定义的芳基基团，所述芳基基团可以如上文所述被任意取代。
“亚烷基”和“亚烷基链”指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分与基团相连、仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和、并且具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。所述亚烷基链可以通过链中的任意两个碳与该分子的其余部分和该基团相连。
“亚烷基”和“亚烷基桥”指直链或支链的二价烃桥，其连接同一环结构的两个不同碳、仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和、并且具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。所述亚烷基桥可以连接该环结构中的任意两个碳。
“亚烯基”和“亚烯基链”指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分与基团相连、仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、并且具有2至7个碳原子，例如为亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。所述亚烯基链可以通过单键与分子的其余部分相连以及通过双键或单键与基团相连。所述亚烯基链与分子的其余部分的连接点以及其与基团的连接点可以是链中的任意两个碳。
“环烃基”指稳定的非芳香族的单环或双环烃基，所述环烃基仅由碳原子和氢原子组成、并且具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且所述环烃基是饱和的或不饱和的并且通过单键与分子的其余部分相连，所述环烃基例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书中另有明确说明，术语“环烃基”旨在包括被一个或多个取代基任意取代的环烃基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述发明概述中所定义。
“环烃基烷基”指式-RaRd的基团，其中Ra是如上述所定义的烷基基团并且Rd是如上述所定义的环烃基基团。所述烷基基团和环烃基基团可以如上文所述被任意取代。
“卤代”指溴代、氯代、氟代或碘代。
“卤代烷基”指被上述定义的一个或多个卤代基团所取代的上述定义的烷基基团，所述卤代烷基例如为三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烯基”指被上述定义的一个或多个卤代基团所取代的上述定义的烯基基团，所述卤代烯基例如为2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。
“杂环基”指稳定的3元至18元非芳香环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、氧、硫的杂原子组成。为了本发明的目的，所述杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环体系，所述体系可以包括稠合环或桥环体系；并且在所述杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；所述氮原子可以任选地被季铵化；并且所述杂环基基团可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有明确说明，术语“杂环基”旨在包括被一个或多个取代基任意取代的如上定义的杂环基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述发明概述中所定义。
“杂环基烷基”指式-RaRe的基团，其中Ra是如上述所定义的烷基基团并且Re是如上述所定义的杂环基基团，并且如果所述杂环基是含氮杂环基，那么该杂环基可以在氮原子处与烷基基团相连。所述杂环基基团可以如上文所述被任意取代。
“杂芳基”指3元至18元芳香环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、氧、硫的杂原子组成。为了本发明的目的，所述杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环体系，所述体系可以包括稠合环体系或桥环体系；并且在所述杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；所述氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基。除非说明书中另有明确说明，术语“杂芳基”旨在包括被一个或多个取代基任意取代的如上定义的杂芳基基团，该取代基选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述发明概述中所定义。
“杂芳烷基”指式-RaRf的基团，其中Ra是如上述所定义的烷基基团并且Rf是如上述所定义的杂芳基基团。所述杂芳基基团可以如上文所述被任意取代。
“杂芳烯基”指式-RbRf的基团，其中Rb是如上述所定义的烯基基团并且Rf是如上述所定义的杂芳基基团。所述杂芳基基团可以如上文所述被任意取代。
“前药”旨在表示可以在生理条件或通过溶剂分解作用转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”涉及本发明化合物的代谢前体，其是药物可接受的。当对需要该前药的个体给药时，其可以是无活性的，但是可以在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内，例如通过在血液中的水解作用被迅速转化以产生本发明的母体化合物。前药化合物经常在哺乳动物的器官中提供有利的溶解度、组织相容性或延释(参见，Bundgard，H.，Design ofProdrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
Higuchi，T.，等人″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″(前药作为新的输送系统)A.C.S.Symposium Series，Vol.14和BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了有关前药的讨论，本文引入其全部内容作为参考。
术语“前药”还旨在包括当该前药对哺乳动物个体给药时，在体释放本发明的活性化合物的任何共价键合的载体。通过以这样一种方式修饰本发明化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药这中修饰或者以常规操作或在体内被裂解为本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基、巯基基团与任意基团成键，当将本发明化合物的前药对哺乳动物个体给药时，上述基团解离以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基基团。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的羟基、羰基、巯基或氨基官能团的酯或酰胺衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”旨在表示所述化合物足够稳定以便能够从反应混合物中以有用的纯度进行分离并组方成有效的治疗剂。
“哺乳动物”包括人类和家畜，例如猫、犬、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔等。
“任意的”或“任意地”指随后描述的事件情形可以发生或可以不发生，且该描述包括所述事件或情形发生的例子以及不发生的例子。例如，“任意取代的芳基”指所述芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于被美国食品与药品管理局许可在人类和家畜中使用的可接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药物可接受的盐”包括酸加合盐和碱加合盐。
“药物可接受的酸加合盐”指保持生物学有效性和游离碱性质的那些盐，所述酸加合盐不是在生物学或其它方面不合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸(galactaricacid)、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸(mucic acid)、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药物可接受的碱加合盐”指保持生物学有效性和游离酸性质的那些盐，所述碱加成盐不是在生物学或其它方面不合适的。向游离酸中机加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和锰盐。衍生于有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺的盐，环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本发明的化合物可以且通常以固体形式存在，其包括可以从诸如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或类似的普通溶剂中结晶的结晶固体。根据结晶条件，结晶方法可以提供多种多晶型结构。通常，热力学更加稳定的多晶型物有利于本发明化合物的商业规模制备，并且是该化合物的优选形式。这样的多晶型物也被认为在本发明的范围内。
结晶化经常产生本发明化合物的溶剂化物。正如本文使用的那样，术语“溶剂化物”指包含带有一个或多个溶剂分子的一个或多个本发明化合物分子的聚集体。所述溶剂可以是水，在这种情况下所述溶剂化物可以是水合物。或者，所述溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等以及以相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物也可以只保留不定的水或该化合物是水和某些不定溶剂的混合物。
“药物组合物”指由本发明化合物和在本领域中通常接受的用于向诸如人等哺乳动物输送生物活性化合物的介质所形成的制剂。因此，这样的介质包括所有的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”指当对哺乳动物、优选人类给药时，本发明化合物足以实现哺乳动物、优选人类的SCD-介导的疾病或疾病状态的(如下所定义的)治疗的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及待治疗的哺乳动物的年龄，组成“治疗有效量”的本发明化合物的量将会不同，但是本领域普通技术人员根据其知识和本公开可以常规地确定本发明化合物的量。
本文使用的“进行治疗”和“治疗”涵盖了在患有所关注的疾病或疾病状态的哺乳动物、优选人类中治疗所关注的疾病或疾病状态，包括(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这样的哺乳动物易感于所述疾病状态，但是还未被诊断出患有这种疾病状态；(ii)抑制所述疾病或疾病状态，即阻止其发生；(iii)缓解所述疾病或疾病状态，即使所述疾病或疾病状态消退。
正如本文所使用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可以不具有已知的致病因子(因此不能用病因学解决)，因此其不被公认为疾病而是为不适合的疾病状态或症状，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特异系列的症状。
本发明化合物、或其药物可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-或为氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体以及其外消旋形式和光学纯的形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或使用诸如如使用手性柱的HPLC等常规技术进行拆分。当本文描述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有明确说明，所述化合物旨在包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”指由相同的键键合的相同原子构成的、但是具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明包括各种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，所述“对映异构体”指分子彼此为不可叠加的镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子向同一分子的另一个原子上移动。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文所使用的化学命名原则和结构图使用并依赖于Chemdraw7.0.1版(可以从Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA获得)所使用的化学命名特征。对于本文所使用的复杂的化学名，在取代基相连的基团前命名该取代基。在化学结构图中，除了被假定键合足够的氢原子以完成配价的某些碳原子以外，所有的键都是等同的。例如本文将如下式的化合物命名为6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺。

发明的实施方案关于上述发明概述中所述的本发明的多种实施方案，一组实施方案涉及治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是烷基、烯基或-R9-N(R8)2；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该组实施方案，一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是烷基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是烷基；R4是氢；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于上述该组实施方案，另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；R7是直接的键；并且每一R8独立地是氢或烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；R4是氢、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成亚甲基桥；R7是直接的键；并且每一R8独立地是氢或烷基。
关于上述发明概述中所述的本发明的多种实施方案，另一组实施方案涉及治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10独立地是烷基、芳基或芳烷基。
关于该组实施方案，一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基或芳烷基；以及R10独立地是烷基、芳基或芳烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；R4是氢；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于上述该组实施方案，另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于上述发明概述中所述的本发明的多种实施方案，另一组实施方案涉及治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该组实施方案，一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代、卤代烷基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基或芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、卤代、卤代烷基或-R9-OR8；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于上述该组实施方案，另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R6独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基。
关于上述发明概述中所述的本发明的多种实施方案，另一组实施方案涉及治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该组实施方案，一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基或芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、卤代或卤代烷基；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于上述该组实施方案，另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于上述发明概述中所述的本发明的多种实施方案，另一组实施方案涉及治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该组实施方案，一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基或芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是O、1或2)或烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、卤代或卤代烷基；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
关于上述该组实施方案，另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于该亚组实施方案，一类实施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；并且每一R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
关于上述发明概述中所述的本发明的多种实施方案，另一组实施方案涉及治疗哺乳动物的SCD-介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述哺乳动物是人。关于该组实施方案，一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病状态是与甘油三酯、VLDL、HDL、LDL、总胆固醇的血清水平或胆固醇的逆转运过程相关的疾病或疾病状态。另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病状态是与血清甘油三酯水平相关的疾病或疾病状态。另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病状态是与血清胆固醇水平相关的疾病或疾病状态。另一亚组实施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病状态选自II型糖尿病、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血压、肥胖症、高甘油三酯血症、低HDL、脂血症、血脂异常、微白蛋白血症(microalbuminemia)、高尿酸血症、血液高凝状态(hypercoagulability)、高瘦素血症、代谢综合征及其任意组合。这些亚组实施方案中，几类实施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病状态是II型糖尿病、肥胖症、血脂异常和/或代谢综合征。
关于上述发明概述中所述的本发明的药物组合物，一组实施方案涉及所述药物组合物，其中所述通式(I)化合物的治疗有效量是当对哺乳动物给药时，有效调节该哺乳动物的脂质水平的量。在该组实施方案中，一亚组实施方案是其中所述脂质是甘油三酯。另一亚组实施方案是其中所述脂质是胆固醇。另一组实施方案涉及药物组合物，其中所述通式(I)化合物的治疗有效量是当对哺乳动物给药时，有效调节HDL-胆固醇水平的量。
关于上述发明概述中所述的通式(I)化合物，一组实施方案涉及所述的通式(I)化合物，其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或环烃基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3选自被一个或多个取代基取代的环烃基，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)以及-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；以及R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
该组实施方案中，一亚组实施方案涉及所述化合物，其中R3是被任意取代的芳基或任意取代的杂芳基所取代的环丙基。
该亚组实施方案中，一类实施方案涉及所述化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
该类实施方案中，一亚类实施方案涉及所述化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
该亚类实施方案中，一套实施方案涉及所述化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2是任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂环基芳基；R3是被苯基取代的环丙基；R4是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6是氢。
上述所述一类实施方案中，另一亚类实施方案涉及所述化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
该亚类实施方案中，一套实施方案涉及所述化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自烷基、-R7-OR8、-R7-N(R8)2或-R7-S(O)tR10(其中t是0)；R3是被苯基取代的环丙基；R4是氢；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
上述化合物中，最优选的化合物选自如下化合物6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺。除了上述化合物以外，下文的实施例10提出了本发明的其它特定实施方案。
在另-实施方案中，本发明的方法涉及通过将有效量的本发明的剂进行给药来治疗和/或预防由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病，尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病，优选与血脂异常相关的疾病和脂质代谢紊乱，并且尤其是与升高的血浆脂质水平相关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等疾病。
本发明化合物的效用和测试本发明涉及化合物、药物组合物和使用所述化合物和药物组合物来治疗和/或预防由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)、尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病的方法，优选与血脂异常相关的疾病和脂质代谢紊乱，并且尤其是与升高的血浆脂质水平相关的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等疾病，通过将有效量的SCD调节剂、尤其是抑制剂对需要该治疗的患者给药来实施该方法。
通常，本发明提供了治疗患有与血脂异常相关的疾病和/或脂质代谢紊乱的患者或者预防患者发展为与血脂异常相关的疾病和/或脂质代谢紊乱的方法，其中动物、尤其是人的脂质水平超出正常范围(即异常的脂质水平，例如升高的血浆脂质水平)，特别是高于正常的水平，优选其中所述脂质是脂肪酸，如游离的或轭合的脂肪酸，甘油三酯，磷脂，或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平是升高的或HDL-胆固醇是降低的，或它们的任意组合，其中所述与脂质相关的疾病状态或疾病是SCD介导的疾病或疾病状态，所述方法包括将治疗有效量的通式(I)化合物或含有通式(I)化合物的药物组合物对动物给药，如哺乳动物，尤其为人类患者，其中该化合物调节SCD的活性，优选调节人SCD1的活性。
所有这些化合物调节、优选抑制人SCD酶的活性，尤其是人SCD1的活性。
通过下文实施例10中的表3数据表明本发明化合物在调节，尤其是抑制SCD活性方面的通常值，其中公开了这类化合物试样抑制SCD生物活性的能力。或者，可以在工业标准动物模型中建立所述化合物治疗病症和疾病的通常值，以便表明化合物在治疗肥胖症、糖尿病或升高的甘油三酯或胆固醇水平上的有效性或改善葡萄糖耐量的有效性。这类模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可以从Harlan SpragueDawley，Inc.(Indianapolis，Indiana)得到)或者Zucker糖尿病脂肪大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可以从Charles River Laboratories(Montréal，Quebec)得到)。
本发明还涉及含有本文公开的新化合物的药物组合物。在一实施方案中，本发明涉及在药物可接受载体中含有一定量的本发明化合物的组合物，所述量为当对动物给药时，优选对哺乳动物给药，最优选对人类患者给药，该化合物有效调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常相关的疾病和脂质代谢紊乱。在该组合物的一实施方案中，在本发明所述化合物给药以及存在有效降低所述脂质水平的一定量的本发明化合物以前，所述患者具有升高的脂质水平，例如升高的甘油三酯或胆固醇。
本发明化合物是δ-9去饱和酶抑制剂并且用于治疗人类或其它生物体的疾病和病症，所述疾病和疾病状态包括所有那些由异常的δ-9去饱和酶生物活性造成的，或者可以通过调节δ-9去饱和酶生物活性来进行改善的所述疾病和病症。
如本文定义的，SCD介导的疾病或疾病状态包括但不限于心血管疾病、血脂异常(包括但不限于甘油三酯血清水平的病症、高甘油三酯血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脱饱和指数(例如18∶1/18∶0脂肪酸或者本文其它处所定义的脂肪酸的比例)、胆固醇和总胆固醇、高胆固醇血症、以及胆固醇病症(包括由有缺陷的胆固醇逆转运所表征的病症)、家族性混合型高脂血症、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管疾病(包括但不限于中风、缺血性中风以及短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管性疾病以及缺血性视网膜病，或与之相关的疾病或疾病状态。在优选实施方案中，本发明化合物将提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯的水平和/或降低LDL或非HDL胆固醇水平。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖症和胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症和血液高凝状态)、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重异常(包括但不限于肥胖症、超重、恶病质和厌食症)、体重减轻、体重指数以及与瘦素相关的疾病。在优选实施方案中，本发明化合物用于治疗糖尿病和肥胖症。
本文使用的术语“代谢综合征”是用于描述疾病状态的公认的临床术语，该疾病状态包括II型糖尿病、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血压、肥胖症、增加的腹围、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、血液高凝状态和/或微白蛋白血症的组合。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括脂肪肝、肝脏脂肪变性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱导的肝炎、红细胞生成性原卟啉症(erythrohepatic protoporphyria)、铁超负荷病症、遗传性血色病、肝纤维化、肝硬化、肝癌以及与其相关的疾病状态。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括但不限于原发性高甘油三酸血症、与另一病症或疾病相关的继发性高甘油三酯血症、未知病因学或未详细说明病因学的高甘油三酯血症，或与之相关的疾病或疾病状态。所述另一疾病状态或疾病例如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增多症、脂蛋白脂酶缺乏、载脂蛋白缺乏症(例如ApoCII缺乏症或ApoE缺乏症)等。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)异常的病症或皮肤病症，所述皮肤病症包括但不限于湿疹、痤疮、牛皮癣、瘢痕瘤瘢痕形成或预防、与黏膜的产生或诸如单不饱和脂肪酸、蜡酯等黏膜分泌物相关的疾病。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括但不限于炎症、鼻窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化以及月经前期综合征。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括但不限于癌、瘤形成、恶性肿瘤、转移、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝癌等，或与之相关的疾病或疾病状态。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括以下疾病状态，其中需要增加瘦体重或精益肌肉量，例如期望通过强健肌肉来增强机能。本文还包括肌病和脂质肌病，例如肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症(CPT I或CPT II)。这些治疗可以用于人类和畜牧业，包括对牛、猪、禽类家畜或任何其它动物给药以降低甘油三酯的产生和/或提供更加瘦的肉产品和/或更加健康的动物。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括神经学疾病、精神病学疾病、多发性硬化症、眼疾病以及免疫病症，或与之相关的疾病或疾病状态。
SCD介导的疾病或疾病状态还包括病毒疾病或感染，或与之相关的疾病或疾病状态，所述病毒疾病或感染包括但不限于全部的正链RNA病毒，冠状病毒，SARS病毒，与SARS相关的冠状病毒，披膜病毒类，微小核糖核酸病毒，柯萨奇病毒，黄热病病毒，黄病毒科，α病毒(披盖病毒科)，其包括风疹病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德比斯病毒(Sindbis virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、O’nyong’nyong病毒、罗斯河病毒、马雅罗病毒(Mayaro virus)、α病毒；星状病毒科，其包括星状病毒、人类星状病毒；杯状病毒科，其包括猪水疱疹病毒、诺沃克病毒(Norwalk virus)、杯状病毒(calicivirus)、牛杯状病毒、猪杯状病毒、戊型肝炎；冠状病毒科，其包括冠状病毒、SARS病毒、鸟传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人冠状病毒299E、人冠状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、兔冠状病毒、伯尔尼病毒(Berne virus)、布里达病毒(Breda virus)；黄病毒科，其包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒(West Nile virus)、黄热病病毒、圣路易斯脑炎病毒、登革热属、庚型肝炎病毒、流行性乙型脑炎病毒、墨莱溪谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、中欧蜱传脑炎病毒、远东蜱传脑炎病毒、科萨努尔森林病毒(Kyasanur forestvirus)、跳跃病病毒(Louping ill virus)、波瓦桑病毒(Powassan virus)、鄂木斯克出血热病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、Ilheus病毒、罗西奥脑炎病毒(Rocio encephalitis virus)、Langat病毒、瘟病毒、牛病毒性腹泻、猪瘟病毒、Rio Bravo属、Tyuleniy属、Ntaya属、乌干达S属、Modoc属；小核糖核酸病毒科，其包括柯萨奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、脑心肌炎病毒、门戈病毒(Mengovirus)、ME virus、人脊髓灰质炎病毒1、柯萨奇B病毒； 马铃薯Y病毒科(POTYVIRIDAE)，其包括马铃薯Y病毒、黑麦草花叶病毒(Rymovirus)、大麦黄化花叶病毒(Bymovirus)。另外还可以是由肝炎病毒、乙型肝病毒、丙型肝病毒、人免疫缺陷症病毒(HIV)等引起的或与之相关的疾病或疾病状态。可治疗的病毒感染包括病毒使用RNA中间体作为复制周期一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外还可以是由诸如流感病毒和副流感病毒等RNA负链病毒引起的或与之相关的疾病或疾病状态。
本说明书中鉴定出的化合物通过诸如硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)等δ-9去饱和酶来实现抑制多种脂肪酸的去饱和作用(例如硬脂酰辅酶A的C9-C10去饱和作用)。同样地这些化合物抑制多种脂肪酸及其下游代谢产物的生成。这可以导致硬脂酰辅酶A或棕榈酰辅酶A以及多种脂肪酸的其它上游前体的蓄积；这可能造成负反馈圈，引起脂肪酸代谢全部改变。这些结果中的任何结果可能最终带来由这些化合物所提供的整体治疗益处。
通常，成功的SCD抑制治疗剂将会满足某些或全部的下列标准。口服利用度等于或大于20％。动物模型效能小于约2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg并且目标人类剂量为50至250mg/70Kg，虽然在该范围以外的剂量也是可以接受的(“mg/Kg”指毫克化合物每千克进行给药个体的体重)。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂量的比)应该大于100。效价(由IC50值表示)应该低于10μM，优选低于1μM并且最有选低于50nM。IC50(“抑制浓度-50％”)是在SCD生物活性分析中，在特定时间段内，实现SCD活性的50％抑制所需要的化合物量的测量值。可以使用测定SCD酶活性、优选小鼠或人SCD酶活性的任何方法来分析在本发明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分钟微粒体分析中本发明化合物表现出IC50优选低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM且最优选低于20nM。本发明化合物可以显示可逆抑制作用(即竞争性抑制)并且优选地不抑制铁结合蛋白。所需给药应该优选不超过每天约一次或两次或不超过进餐次数。
使用Brownlie等人在supra.中描述的SCD酶和微粒体分析步骤可以容易地完成作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴定。
下文实施例10中的表3提供了在该分析中所测试的本发明化合物对SCD抑制作用的数据。特别地，表3提出了在所述分析中10μM的本发明化合物下剩余SCD活性百分比。
这些结果为分析测试化合物与SCD之间的构效关系(SAR)提供了基础。某些R基团倾向于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本领域技术人员的工具之一，所述SAR分析现在可以用来鉴别作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案。
测试本文所公开的化合物的其它方法对于本领域技术人员也是容易得到的。因此，除此之外，还可以在体内实现所述接触。在一这样的实施方案中，通过将所述化学剂对患有与甘油三酯(TG)或极低密度脂蛋白(VLDL)相关的病症的动物给药，并且随后检测所述动物中血浆甘油三酯水平，从而鉴定可以用于治疗与甘油三酯(TG)或极低密度脂蛋白(VLDL)相关的病症的治疗剂来完成步骤(a)中的所述接触。在该实施方案中，所述动物可以是人类，例如患有该病症并且需要治疗所述病症的人类患者。
在该体内方法的具体实施方案中，在所述动物中SCD1活性的所述变化是活性的降低，优选地其中所述SCD1调节剂基本上不抑制δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
用于化合物评价的模型系统可以包括但不限于肝微粒体的使用，例如来自以高碳水化合物膳食维持的小鼠的肝微粒体，或来自包括患有肥胖症的人在内的人类供者的肝微粒体。还可以使用无限增殖细胞系，例如HepG2(来自人类肝脏)、MCF-7(来自人类乳腺癌)以及3T3-L1(来自小鼠脂细胞)。诸如小鼠原代肝细胞等原代细胞系也可以用于测试本发明的化合物。当使用整个动物时，也可以使用用作原代肝细胞源的小鼠，其中所述小鼠以高碳水化合物膳食进行维持以增加微粒体中的SCD活性和/或提高血浆甘油三酯水平(即18∶1/18∶0之比)；或者，可以使用喂食正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。使用为高甘油三酯血症设计的转基因小鼠的小鼠模型还可用作小鼠表型组数据库。家兔和仓鼠也可以用作动物模型，尤其是表达CETP(胆固醇脂转运蛋白)的动物模型。
确定本发明化合物的体内有效性的另一合适方法是在所述化合物给药后通过测量个体的去饱和作用指数来间接测量其对SCD酶抑制作用的影响。本说明书中使用的“去饱和作用指数”指产物与来自给定组织样品的测量的SCD酶的底物之比。可以使用三种不同的方程18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕榈油酸比棕榈酸)；和/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(测量16∶0去饱和作用的全部反应产物与16∶0底物的比)来计算该指数。主要在肝脏或血浆甘油三酯中测量去饱和作用指数，但是还可以在其它所选的来自多种组织的脂质部分测量去饱和作用指数。一般来说，去饱和作用指数是用于血浆脂质谱的工具。
大量人类疾病和病症是异常的SCD1生物活性的结果并且可以通过使用本发明的治疗剂调节SCD1生物活性来进行改善。
SCD表达的抑制还可以影响膜磷脂的脂肪酸组成以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成最终确定膜流动性，而对甘油三酯和胆固醇酯的组合物的作用可以影响脂蛋白的代谢以及肥胖。
在进行本发明的操作中，当然可以理解所指的特别的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等并不旨在限制，而应将其理解为包括本领域普通技术人员认为在本专利的特殊背景下所关注的或有价值的所有相关的材料。例如，常常可以使用一种缓冲体系或培养基来代替另一种缓冲体系或培养基并达到类似的但并不完全相同的结果。本领域技术人员具有关于该体系的足够知识和方法论，因而无需过度的实验能够进行这样的替代以最佳地实现使用本文公开的方法和操作所达到的目的。
本发明的药物组合物和给药本发明还涉及含有本文公开的本发明化合物的药物组合物。在一实施方案中，本发明涉及在药物可接受载体中含有一定量的本发明化合物的药物组合物，所述量为当对动物给药时，优选哺乳动物，最优选人类患者，该化合物有效调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常相关的疾病和脂质代谢紊乱。在这种组合物的实施方案中，在本发明所述化合物给药以及存在有效降低所述脂质水平的一定量的本发明所述化合物以前，患者具有升高的脂质水平，例如升高的甘油三酯或胆固醇。
本文所使用的药物组合物含有包括任何合适的稀释剂或赋形剂在内的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括本身并不诱导产生对接受所述组合物的个体有害的抗体的任何药物剂，并且可以给药而没有不适当的毒性。药物可接受的载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.current edition)中有药物可接受的载体、稀释剂以及其它赋形剂的详细讨论。
本领域技术人员知道如何确定用于治疗本文所关注的疾病和病症的化合物的合适剂量。通常基于来自动物研究的初步证据，通过关于人的剂量范围的研究来鉴定治疗剂量。剂量必须足够达到期望的治疗效果而又不对患者造成不想要的副作用。对于动物，优选的剂量范围是0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，虽然超出该范围的剂量也是可以接受的。给药方案可以是每天一次或两次，虽然更多或更少的给药次数也是令人满意的。
本领域技术人员对于确定给药方法(口服、静脉、吸入、皮下等)、剂型、合适的药物赋形剂以及与化合物向需要其的个体输送的相关的其它物质也是熟悉的。
在本发明的另一用途中，本发明化合物可以作为用于对比目以寻找同样用于治疗或预防本发明公开的多种疾病的其它化合物的示例性剂用于体外或体内研究。
通式(I)化合物的制备应当理解在下列说明中，只有当取代基的组合和/或所述通式的变体可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合和/或这类通式的变体也是可允许的。
本领域的技术人员可以理解，在下述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、咪基和胍基保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧酸保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
根据本领域技术人员公知的和本文描述的标准技术可以引入或除去保护基。
Green，T.W.和P.G.M. Wutz，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中详细地描述了保护基的用途。所述保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还可以理解，虽然这些本发明化合物的被保护衍生物可能不具有药物活性，但是将其对哺乳动物给药并且此后在体内代谢以生成具有药物活性的本发明化合物。因此，这样的衍生物可以被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包括在本发明的范围之内。
下列反应方案说明了制备本发明化合物的方法。除非另有说明，反应方案中的各种R基团具有与上述发明概述中所述的相同含义。可以理解，本领域技术人员可以通过类似的方法或本领域技术人员已知的方法来制备这些化合物。通常，由诸如Sigma Aldrich、LancasterSynthesis，Inc.、Maybridge，Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得起始组分，或者根据本领域技术人员已知的来源来合成起始组分(参见例如，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学反应、机理和结构)，5thedition(Wiley，December 2000))，或者如本发明所述制备起始组分。
下列反应方案1说明了通过固相技术制备本发明化合物的方法。
反应方案1-固相方法
实验操作-固相方法优选的合成方案使用固相合成和KanTM反应器。KanTM反应器是带有网孔外壁的坚固容器。在每一反应器中合成单一的化合物，每一反应器含有独特的微型射频标识和真实的固相树脂。
Kan反应器被设计为负载有固相树脂珠和Rf标签。通过使反应试剂流过Kan的外侧网孔壁进行合成。使用用于加热、冷却、混合等普通实验室玻璃仪器和装置进行合成。
有3种不同尺寸的带有AccuTag系统的、可以相互交换使用的Kan反应器，即MicroKans、MiniKans和MacroKans。通常将约30-300mg的最商品化的树脂装载入Kan中，留有足够的空间以便该树脂膨胀并仍然在Kan中保持松散。
通过使反应物流过Kan的网孔壁进行合成。采用AccuTag系统，所述Kan反应器实际上允许实施任何的使用松散的固相树脂和常规实验室玻璃仪器就可以进行的合成化学。
Kan是由高级聚丙烯和聚丙烯网孔外壁制成。在用于合成前使Kan填满固相树脂和射频标识。本领域内熟悉Kan技术的技术人员可以选择合适尺寸的Kan。
可以从www.discoverypartners.com的Discovery Partners，Inc.获得关于Irori Kan技术的进一步的信息。
进行下述合成所需的所有试剂、胺和羧酸可以从可广泛利用的商业来源获得。
将含有吲哚树脂(每Kan含有90mg，0.9mmol/g)的Kans 1(12个Kans)混悬于无水原甲酸三甲酯(40mL)中。加入胺2(10mmol，10eq)并在室温下振荡所述反应16小时。加入氰基硼氢化钠(1.3g，20eq)并在室温下振荡所述反应1小时。缓慢地加入含水乙酸(3.2mL，8％v/v)并在室温下振荡所述反应3小时。交替使用MeOH和DCM对MiniKans 3进行4次循环的洗涤并在真空中干燥。
将含有来自7次反应(总共84个MiniKans)的3的Kans混悬于无水DMF(250mL)中。加入6-氯烟酸(11.2g，10eq)、二异丙基乙胺(25mL，20eq)和HATU(26.2g，10eq)并在室温下振荡所述反应24小时。交替使用MeOH和DCM对Kans 5进行4次循环洗涤并在真空中干燥。
将含有5的Kans混悬于无水N-甲基吡咯烷酮(250mL)中。加入哌嗪6(12.0g，20eq)和二异丙基乙胺(49mL，40eq)并在80℃下加热所述反应混合物48小时。交替使用MeOH和DCM对含有7的MiniKans进行4次循环洗涤并在真空中干燥。
分选后将含有7的Kans(12个Kans)混悬于无水DMF(40mL)中。加入羧酸8(10mmol，10eq)、二异丙基乙胺(3.5mL，20eq)和HATU(3.8g，10eq)并在室温下振荡所述反应24小时。交替使用MeOH和DCM对含有9的Kans进行5次循环洗涤并在真空中干燥。
在室温下使用20％TFA/DCM(9mL)对含有9的Kans(3个Kans)处理2小时。通过HPLC得到并纯化吡啶基哌嗪10。
使用该固相方法来制备本发明的化合物。下表1和2中提供了在产生本发明化合物的固相方法中使用的胺和羧酸的实例。
表1.胺的实例
表2.羧酸的实例
如下列反应方案2所述，制备本发明化合物的另一合成方案包括聚敛液相方法。例如，可以在本领域技术人员已知的条件下通过与氯化亚砜反应由相应的酸11来制备酰氯12或者可以从诸如AldrichChemical Co等商业来源购买酰氯12。在本领域技术人员已知的条件下12与哌嗪13的反应产生14的酰胺键，其中可以在本领域技术人员已知的条件下在诸如含三氟乙酸的二氯甲烷溶液等酸性介质中脱除保护基以得到化合物15。另一方面，在本领域技术人员已知的条件下将6-氯烟酸(16)转化为其氯化物17，然后氯化物17与胺18结合以提供烟酰胺19。在本领域技术人员已知的条件下15与19的结合提供最终产物20。
反应方案2 或者，根据下列反应方案3中所述的合成方法来制备本发明化合物。在本领域技术人员已知的条件下，6-氯烟酸甲酯(21)与哌嗪22结合以得到化合物23，然后在本领域技术人员已知的条件下将所述化合物23与酰氯12反应产生化合物24。在本领域技术人员已知的条件下通过使用诸如氢氧化锂等碱将甲酯水解以得到酸25，在本领域技术人员已知的条件下将所述酸25与胺18反应以提供最终产物26。
反应方案3 或者，根据下列反应方案4中所述的合成方法来制备本发明化合物，其中R4是-OCH3或-OH。在本领域技术人员已知的条件下将2，6-二氯烟酸27转化成其酯28，其中在本领域技术人员已知的条件下然后将2-位的氯基团用甲氧基基团取代以产生化合物29。在本领域技术人员已知的条件下29与哌嗪的结合产生化合物30，在本领域技术人员已知的条件下所述化合物30与酰氯12反应以产生化合物31。水解后，在本领域技术人员已知的条件下将酸32与胺18反应以产生烟酰胺33。在本领域技术人员已知的条件下通过使用诸如就地产生的三甲基碘化硅等Lewis酸脱去化合物33中的甲基基团以提供化合物34。
反应方案4 这些合成中所使用的全部试剂和反应条件是本领域技术人员公知的并且可以从普通商业来源中获得。本领域技术人员使用已知的起始材料和实验参数，根据上述方法或者通过以下实验所公开的方法制备本发明的化合物。另外，本领域技术人员可以通过美国专利第6,677,452号中所公开的方法制备本发明的化合物，本文引入该专利的全部内容作为参考。
通过使用合适的无机或有机碱或酸进行处理，可以将上下文所制备的以游离碱或游离酸形式存在的本发明全部化合物转化为其药物可接受盐。通过标准技术可以将本文制备的化合物的盐转化为其游离碱或游离酸。
提供以下具体实施例作为协助实践本发明的指导，但是所述具体的实施例并不意味着限制本发明的范围。
实施例1N-(2-环丙基乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺 向6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酸(0.100g，0.25mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.041g，0.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.047g，0.30mmol)和乙基二异丁胺(0.065g，0.50mmol)。在室温下搅拌所得混合物15分钟，然后加入2-环丙基乙胺(0.021g，0.25mmol)的5mL二氯甲烷溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后使用二氯甲烷(50mL)稀释。用水、盐水溶液洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，产生白色固体。使用柱色谱法(2∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化该白色固体，得到白色固体状的标题化合物(0.087g，收率75％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，6.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.5(m，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.14(t，J＝5.1Hz，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.6-3.47(m，4H)，3.29-3.25(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，0.72-0.65(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.1-0.04(m，2H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.5，165.7，159.7，147.1，136.9，134.4，134.3，132.3，129.3，127.4，126.74，126.68，126.62，120.0，105.8，46.5，44.4，41.3，40.1，34.3，8.6，4.1(2个峰)。MS(ES+)m/z447(M+1)。
实施例2
N-(2-环丁基乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺 按照实施例1所述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.053g，收率44％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.51-8.50(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，5.94(t，J＝5.5Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.37-3.27(m，4H)，2.38-2.28(m，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.94-1.73(m，3H)，1.7-1.58(m，3H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.6，162.5，159.5，146.9，137.1，136.95，129.6，129.5，129.48，129.42，125.0，121.4，120.1，116.7，116.4，114.9，114.6，105.99，46.5，44.5，41.4，38.2，36.5，33.85，28.3，18.7。MS(ES+)m/z479.1(M+1)。
实施例3N-(3-环丙基丙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]烟酰胺 按照实施例1中所述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.086g，收率77％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(s，1H)，7.94-7.9(m，1H)，7.74-7.7(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(t，J＝5.4Hz，1H)，3.97-3.58(m，6H)，3.46-3.39(m，2H)，3.29-3.26(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.28-1.21(m，2H)，0.70-0.61(m，1H)，0.43-0.37(m，2H)，0.01-0.04(m，2H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.7，162.4，159.5，147.2，136.9，129.5，129.5，129.4，129.35，128.6，124.95，123.1，122.7，121.3，120.1，116.6，116.3，114.8，114.5，105.8，46.4，44.3，41.3，39.6，31.9，29.5，10.4，4.4。MS(ES+)m/z479.0(M+1)。
实施例46-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(4-甲基戊基)-烟酰胺 按照实施例1中所述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.075g，收率66％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.52(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.72-7.7(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.02(br.t，1H)，3.98-3.55(m，6H)，3.43-3.34(m，2H)，3.3-3.26(m，2H)，1.62-1.48(m，3H)，1.25-1.18(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.7，162.5，159.5，147.1，137.02，129.6，129.5，129.4，129.38，128.6，127.6，124.5，122.7，121.4，120.1，117.7，116.6，116.4，114.8，114.5，105.8，46.4，44.4，41.3，40.1，36.0，27.7，27.5，22.4。MS(ES+)m/z481.1(M+1)。
实施例5N-(3，3-二甲基丁基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-烟酰胺 按照实施例1中所述的方法，得到白色固体状的标题化合物(0.085g，收率76％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.52(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，5.94(br，1H)，3.98-3.75(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)，0.93(s，9H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.6，162.5，159.5，147.2，136.9，129.6，129.5，129.4，129.37，128.6，124.96，123.2，122.3，120.1，116.6，116.3，114.8，114.5，105.8，46.4，44.3，43.1，41.3，36.5，29.8，29.3。MS(ES+)m/z481.0(M+1)。
实施例6N-(2-环丙基乙基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺 将6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酸(280mg，0.738mmol)、二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(130mg，0.96mmol)的混合物和EDCI(0.19mL，1.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液搅拌15分钟，加入2-环丙基乙胺(70mg，0.82mmol)。在室温下搅拌10分钟后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法进行纯化(乙酸乙酯)，得到N-(2-环丙基乙基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺(264mg，80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.52(d，J＝1.9，1H)，7.94(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.5Hz，1H)，7.56(t，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(br，1H)，4.02-3.27(m，10H)，1.52(q，J＝6.7Hz，2H)，0.78-0.70(m，1H)，0.53-0.48(m，2H)，0.13-0.08(m，2H)。MS(ES+)m/z 447.2(M+1)。
实施例7N-(2-环丙基乙基)-2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺 A.向2，6-二氯烟酸(5.0g，26mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入SOCl2(0.1mL)。将反应混合物加热回流过夜。蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3和盐水洗涤；使用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2，6-二氯烟酸甲酯(5.37g，100％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d.J＝8.1Hz，1H)，3.94(s，3H)。
B.在室温下搅拌2，6-二氯烟酸甲酯(2.39g，11.6mmol)与NaOMe(800mg，14.06mmol)的THF(15mL)溶液3天。通过加入10mL 10％NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用醚萃取。使用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供含有6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯的不可分离的混合物(1.7g)。
C.将以上粗材料溶于CH3CN(30ml)中，然后加入哌嗪(3.0g，34.8mmol)。将反应混合物加热回流过夜。通过蒸发除去乙腈，得到粗2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-烟酸甲酯(1.82g)。向残余物的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Et3N(1mL，7.17mmol)并冷却至0℃。加入2-三氟甲基苯甲酸氯(0.6mL，4.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，使用乙酸乙酯稀释并用水洗涤；用无水Na2SO4干燥并浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，得到2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯(1.46g，3步后的收率30％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，7.8 Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(d，J＝8.7HZ，1H)，4.00-3.59(m，12H)，3.29-3.26(m，2H)。MS(ES+)m/z 446.0(M+Na)。
D.向2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯(1.2g，2.83mmol)的THF(30mL)与水(10mL)的溶液中加入氢氧化锂水合物(476mg，11.34mmol)。将反应混合物加热回流8小时。蒸发除去THF。使用5％HCl溶液中和残余物并使用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相；使用无水Na2SO4干燥并浓缩，获得2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酸(1.08g，96％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13-3.57(m，9H)，3.36-3.28(m，2H)；MS(ES+)m/z432.1(M+1)。
E.向2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酸(440mg，1.07mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.5mL，2.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(215mg，1.5mmol)和EDCI(0.28mL，1.5mmol)。搅拌所得混合物15分钟；然后加入环丙基乙胺(110mg，1.2mmol)。搅拌20小时后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯)纯化并从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到N-(2-环丙基乙基)-2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺(340mg，67％)；m.p.49-51℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(t，J＝4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，6.25(d，J＝8.7Hz，1H)，3.96-3.80(m，4H)，3.74-3.66(m，2H)，3.56-3.47(m，4H)，3.29-3.26(m，2H)，1.49(q，J＝6.0 Hz，2H)，0.76-0.66(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.12-0.07(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.5，164.3，160.0，158.1，143.5，134.5，132.3，129.3，127.2，126.8，104.9，99.1，53.4，46.5，44.5，44.4，41.3，39.8，34.4，8.9，4.1。MS(ES+)m/z 477.4(M+1)。
实施例82-氧代-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺 在0℃下向N-(2-环丙基乙基)-2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺(270mg，0.56mmol)与碘化钠(332mg，2.2mmol)的CH3CN(5mL)混合物中加入三甲基氯硅烷(0.28mL，2.2mmol)和1滴水。室温搅拌反应混合物一夜。在0℃下通过加入5mL MeOH使反应猝灭并浓缩。使用硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物并从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到N-(2-环丙基乙基)-2-羟基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺(79mg，30％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，5.92(br，1H)，3.75-3.05(m，10H)，1.34(q，J＝1.34Hz，2H)，0.71-0.57(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，0.08-0.03(m，2H)；MS(ES+)m/z 463.1(M+1)。
实施例9根据上述反应方案1和2所述的合成方法，或通过使用适当取代的起始材料以与本文所公开的方法类似的方式，或通过本领域技术人员已知的方法来制备本发明有代表性的如下化合物6-[4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；423.3(M+1)；
6-[4-(4-甲基-己酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；423.2(M+1)；6-[4-(2-乙基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；37.3(M+1)；6-[4-(2-苯基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；469.1(M+1)；6-[4-(3-环己基丙酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-甲基丁基)烟酰胺；415.3(M+1)；6-[4-(2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基]-n-己基-烟酰胺；415.2(M+1)；N-丁基-6-[4-(3-环己基丙酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；401.2(M+1)；6-[4-(2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基]-n-戊基-烟酰胺；401.2(M+1)；6-[4-(3-环己基丙酰基)哌嗪-1-基]-n-戊基-烟酰胺；415.2(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(3-环己基丙酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；483.1(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺469.1(M+1)；N-丁基-6-[4-(2-巯基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；447.2(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基乙酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；409.2(M+1)；6-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)烟酰胺；409.2(M+1)；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-乙氧基-丙基)烟酰胺；475.1(M+1)；6-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)烟酰胺；447.1(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；449.0(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺盐酸化物；448.7(M-HCl)；N-(3-甲基丁基)-4-三氟甲基-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；517.3(M+1)；2-氯-5-氟-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；501.1(M+1)；2-氯-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；483.1(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]烟酰胺；449.2(M+1)；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-咪唑-1-基丙基)烟酰胺；487.0(M+1)；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-咪唑-1-基丙基)烟酰胺；487.1(M+1)；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯基丙基)烟酰胺；539.0(M+1)；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]烟酰胺；483.0(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；519.1(M+3)；6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；511.2(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；463.1(M+1)；6-[4-(3-甲基-3H-114-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]-n-戊基-烟酰胺；401.1(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；469.1(M+1)；6-{4-[2-(4-氯苯基)丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)烟酰胺；443.0(M+1)；6-[4-(2-苯基丁酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；471.3(M+1)；N-戊基-6-[4-(2-苯基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；421.2(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；431.5(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；431.2(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(2-苯基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；489.2(M+1)；6-[5-(2-乙基丁酰基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；435.3(M+1)；6-[4-(2-乙基丁基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；409.3(M+1)；6-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)烟酰胺；444.9(M+1)；4-[5-(3-苯丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸丁酰胺；424.3(M+1)；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-戊基-烟酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(3-甲氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；
6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(3-苯基-丙基)烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；
N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；
6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-丁基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-己基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；
6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；
N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-2-羟基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丁基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-环丙基-丙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-甲基-戊基)-烟酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(5-苯基-戊基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；
6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；
6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；
6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-己基-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-己基-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-己基-烟酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；
N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；
N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺。
实施例10使用Brownlie等人的公布的PCT专利申请WO 01/62954中所述的SCD酶和微粒体分析方法可以容易地鉴定本发明化合物作为SCD抑制剂。简而言之，将小鼠或人类的肝微粒体(为了SCD1表达而被诱导的并且含有细胞色素b5和细胞色素b5还原酶)和NADH以及本发明的化合物混悬于缓冲液中，通过加入0.025mM的氚化的硬脂酰辅酶A引发反应。该配体仅在C9和C10位被氚化。在室温下使所述反应进行5至20分钟，通过加入酸中断反应。然后加入活性炭、混合并离心分离以便从示踪的水中分离示踪的底物。然后采用液体闪烁计数测试上清液部分的放射性。这可以作为δ-9去饱和酶活性的测定值。
当使用该分析进行测试时，下文表3中提供了本发明化合物对SCD的抑制作用的数据，该数据表述了在所表明的分析中，在测试化合物为10μM时剩余SCD活性的百分比。利用大体积的台式试管方法，在室温下用测试化合物预孵育15分钟并在室温下去饱和15分钟的100μg的小鼠肝微体中测试化合物。
表3.所选化合物的SCD抑制活性
本文将本说明书中提及的和/或申请数据表中所列的全部美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物的全部内容引入作为参考。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本发明的具体实施方案，但是在不偏离本发明的精神和范围的条件下可以作出各种修改。因此，本发明只受所附权利要求的限制。
权利要求
1.治疗哺乳动物的SCD介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的通式(I)化合物对需要所述方法的所述哺乳动物给药 其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或环烃基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3选自氢、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；以及R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；所述化合物是单一的立体异构体、立体异构体混合物、立体异构体的外消旋混合物、或是互变异构体；或者是其药物可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其多晶型物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是烷基、烯基或-R9-N(R8)2；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烯基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是烷基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是烷基；R4是氢；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-戊基-烟酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；以及N-(3-二甲氨基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；R7是直接的键；以及每一R8独立地是氢或烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；R4是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成亚甲基桥；R7是直接的键；以及每一R8独立地是氢或烷基。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-[4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(4-甲基-己酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-[1，4]二氮杂卓-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[5-(2-乙基丁酰基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基]-n-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；4-[5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸丁酰胺。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；R4是氢；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10独立地是烷基、芳基或芳烷基。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；R4是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3-环己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；以及6-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代、卤代烷基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、任意取代的环烃基或任意取代的环烃基烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、卤代、卤代烷基或-R9-OR8；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物N-丁基-6-[4-(2-巯基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基乙酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；6-{4-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基丙基)烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-丁基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-己基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-4-三氟甲基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；2-氯-5-氟-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；2-氯-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-2-甲氧基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；2-氧代-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺；N-(2-环丙基-乙基)-2-羟基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-环丁基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-环丙基-丙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-甲基-戊基)-烟酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]-烟酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(5-苯基-戊基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基丙基)-烟酰胺；N-(3-甲基丁基)-6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-烟酰胺。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、卤代或卤代烷基；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-[4-(3-甲基-3H-114-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
29.如权利要求21所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺。
30.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、卤代、卤代烷基；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-{4-[2-(4-氯苯基)丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-己基-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-己基-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-己基-烟酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-烟酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-烟酰胺。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基以及任意取代的杂芳烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述通式(I)化合物选自如下化合物6-[4-(2-苯基-丁酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-烟酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-邻甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；以及6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-烟酰胺。
37.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是与甘油三酯、VLDL、HDL、LDL、总胆固醇的血清水平或胆固醇的逆转运过程相关的疾病或疾病状态。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是与血清甘油三酯水平相关的疾病或疾病状态。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是与血清胆固醇水平相关的疾病或疾病状态。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自II型糖尿病、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血压、肥胖症、高甘油三酯血症、低HDL、脂血症、血脂异常、微白蛋白血症、高尿酸血症、血液高凝状态、高瘦素血症、代谢综合征及其任意组合。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是II型糖尿病。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是肥胖症。
44.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是血脂异常。
45.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病状态是代谢综合征。
46.药物组合物，含有药物可接受的赋形剂或载体以及治疗有效量的通式(I)化合物 其中m是1至3；n是1、2、3或4；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或环烃基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3选自氢、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；以及R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；所述化合物是单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者是其药物可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其多晶型物。
47.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述通式(I)化合物的治疗有效量是当对哺乳动物给药时，有效调节所述哺乳动物的脂质水平的量。
48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述脂质是甘油三酯。
49.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述脂质是胆固醇。
50.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述通式(I)化合物的治疗有效量是当对哺乳动物给药时，有效调节HDL-胆固醇水平的量。
51.治疗患有硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或疾病状态的患者、或者预防患者发展为硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的化合物对患有所述疾病或疾病状态的患者或处于患有所述疾病或疾病状态危险之中的患者给药，所述化合物在对所述患者给药时，抑制患者的SCD活性。
52.通式(I)化合物 其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或环烃基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；R3选自被一个或多个取代基取代的环烃基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)以及-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；或者，一个R5和一个R6可以共同形成直链或支链的亚烷基桥；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R9独立地是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；以及R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；所述化合物是单一的立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物、或是互变异构体；或者是其药物可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其多晶型物。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R3是被任意取代的芳基或任意取代的杂芳基所取代的环丙基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中；m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代的环烃基烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、烯基、卤代、卤代烷基或芳基；每一R7独立地是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；每一R8独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R9是直接的键或者是直链或支链的亚烷基链；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
55.如权利要求54所述的化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂环基烯基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基以及任意取代的杂芳烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2是任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳烷基或任意取代的杂环基烷基；R3是被苯基取代的环丙基；R4是氢、烷基、卤代或卤代烷基；R5是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；以及每一R6是氢。
57.如权利要求56所述的化合物，所述化合物选自如下化合物6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-烟酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-烟酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺。
58.如权利要求54所述的化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基或任意取代的环烃基烯基；每一R4独立地是氢、烷基、卤代或卤代烷基；每一R5和R6独立地是氢、氧代、烷基、卤代或卤代烷基；每一R7是直链或支链的亚烷基链；每一R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氢或烷基；R2选自烷基、-R7-OR8、-R7-N(R8)2或-R7-S(O)tR10(其中t是0)；R3是被苯基取代的环丙基；R4是氢；R5是氢；每一R6是氢；R7是直链或支链的亚烷基链；R8是氢或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
60.如权利要求59所述的化合物，所述化合物选自如下化合物N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(3-异丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；以及N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺。
61.治疗患有通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)活性缓解的疾病或疾病状态的哺乳动物方法，其中所述方法包括将治疗有效量的抑制哺乳动物的SCD活性的化合物对需要所述方法的哺乳动物给药。
全文摘要
公开了治疗哺乳动物的、优选人的SCD－介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括将通式(I)化合物对需要该化合物的哺乳动物给药其中m、n、p、V、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。还公开了含有通式(I)化合物的药物组合物。
文档编号C07D401/00GK1997371SQ200480043548
公开日2007年7月11日 申请日期2004年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者傅健民, 维什努墨西·库德穆鲁, 孙绍毅, 迈克尔·D·温思, 理查德·M·菲恩, 丹尼尔·F·哈维, 鲍里斯·克勒班赛, 马克·格拉伊－凯勒, 海因茨·W·克沙温蒂 申请人:泽农医药公司