专利名称：含有双胍类降糖药物和普利类降压药物的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有双胍类降糖药物和普利类降压药物的药物组合物，以及该药 物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。本发明属于药学领 域。
背景技术：
糖尿病是由于胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。 长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器 官功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活 水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起 各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年 全国高血压抽样调查，15岁以上高血压患病率为11. 26%，且调查显示随着我国居民生活 方式的改变及平均期望寿命的提高，高血压患者的患病率呈逐年上升趋势。另据最新统计 资料，目前我国高血压的患病率已上升到11. 68%，尤其高血压继发的心、脑、肾等靶器官损 害，严重影响患者的寿命和生活质量，已成为严重威胁人类健康和生活的疾病。据统计，糖尿病人有半数以上可合并高血压。一旦发病，则脑卒中、冠心病、肾功能 衰竭、眼底病变、糖尿病足等并发症的发病率明显升高，且症状严重，预后险恶，已成为糖尿 病致死的重要原因。双胍类降糖药物的作用机制是通过抑制肝脏的糖异生作用和肠壁对葡萄糖的吸 收，加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生成乳酸。双胍类降糖药物不刺 激胰岛素分泌，但能增强胰岛素与受体结合及作用，有一定的胰岛素增敏作用。普利类降压药物也就是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物，血管紧张素转 化酶(ACE)是肾素_血管紧张素-醛固酮(RAS)系统中的一个重要环节，该系统对血压的 调节有着极其重要的意义。ACE的主要作用是将血管紧张素I转化为具有强烈缩血管作用 的血管紧张素II ；此外ACE还能够催化有促血管舒张作用的缓激肽水解。而ACEI主要的 药理作用是抑制ACE活性，减少血管紧张素II的生成，减少缓激肽的水解，导致血管舒张、 血容量减少，血压下降。普利类降压药物对多种高血压均有明显的降压作用，并能改善充血 性心力衰竭患者的心脏功能。临床适用于各种类型高血压症，尤其对常规疗法无效的严重 高血压有效。在现有专利和科技文献中，我们尚没有发现在临床和临床前研究中联合双胍类降 糖药物和普利类降压药物的药物组合物用于预防或治疗糖尿病合并高血压的报道。
发明内容
本发明的目是提供一种有效预防或治疗糖尿病合并高血压的药物组合物，该药物 组合物含有双胍类降糖药物和普利类降压药物及药剂学上可接受的载体。本发明的另一目的是提供含有双胍类降糖药物和普利类降压药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物 在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，含有药用含量的双胍类降糖药物中的一种、药用含量的普利类 降压药物中的一种及可药用载体。在本发明提供的药物组合物中，除双胍类降糖药物化合物本身外，还可以选 自双胍类降糖药物化合物的活性代谢产物或其盐类。双胍类降糖药物包含苯乙双胍 (phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)等。其中，苯乙双胍含量为 25mg-200mg, 二 甲双胍含量为 250mg_1500mg。在本发明提供的药物组合物中，所述普利类降压药物包括依那普利(enalapril)、 贝那普利(benaz印ril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利 (ramipril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、 喹那普利(quinapril)、群多普利(trandolapril)、地拉普利(delapril)、咪达普利 (imidapril)、替莫普利(temocapril)、螺普利(spirapril)、莫西普利(moexipril)和阿拉 普利(alac印ril)及其代谢产物或盐类中的一种。通过实验研究，普利类降压药物的含量分别为依那普利2. 5mg 40mg、贝那普利 2. 5mg 40mg、雷米普利1. 25mg 20mg、福辛普利10mg 80mg、赖诺普利2. 5mg 80mg、 卡托普利12. 5mg 100mg、喹那普利5mg 80mg、西拉普利1. 2mg 5mg、培哚普利2mg 16mg、地拉普利15mg 120mg、莫西普利3. 75mg 30mg、群多普利0. 5mg 4mg、咪达普利 2. 5mg 40mg、螺普利3mg 30mg、阿拉普利12. 5mg 100mg，上述物质的活性代谢产物或 盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。上述普利类降压药物在本发明中更佳的治疗有效量分别为依那普利5mg 40mg、贝那普利5mg 40mg、雷米普利2. 5mg 20mg、福辛普利10mg 40mg、赖诺普利 5mg 40mg、卡托普利25mg 100mg、喹那普利10mg 40mg、西拉普利2. 5mg 5mg、培哚 普利4mg 8mg、地拉普利15mg 60mg、莫西普利7. 5mg 30mg、群多普利0. 5mg 2mg、 咪达普利2. 5mg 10mg、螺普利3mg 15mg、阿拉普利25mg 100mg，上述物质的活性代谢 产物或盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg; 普利类降压药物为依那普利，含量为5mg-40mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ； 普利类降压药物为依那普利，含量为5mg-40mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg; 普利类降压药物为培哚普利，含量为4mg-8mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ； 普利类降压药物为培哚普利，含量为4mg-8mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg; 普利类降压药物为赖诺普利，含量为5mg-40mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ； 普利类降压药物为赖诺普利，含量为5mg-40mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg; 普利类降压药物为咪达普利，含量为2. 5mg-10mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ； 普利类降压药物为咪达普利，含量为2. 5mg-10mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为贝那普利，含量为5mg-40mg。本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ； 普利类降压药物为贝那普利，含量为5mg-40mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ；普利类降压药物为卡托普利，含量为25mg-100mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类降压药物为卡托普利，含量为25mg_100mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为莫西普利，含量为7. 5mg-30mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类药物为莫西普利，含量为7. 5mg_130mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为喹那普利，含量为10mg-40mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类降压药物为喹那普利，含量为10mg_40mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为群多普利，含量为0. 5mg-2mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类降压药物为群多普利，含量为0. 5mg_2mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为西拉普利，含量为2. 5mg-5mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类降压药物为西拉普利，含量为2. 5mg_5mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为福辛普利，含量为10mg-40mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类降压药物为福辛普利，含量为10mg-40mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ； 普利类降压药物为雷米普利，含量为2. 5mg-20mg。本发明所提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；普利类降压药物为雷米普利，含量为2. 5mg_20mg。术语“药用含量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体 病情严重程度对患病个体施与药物的含量。应当理解本发明提供的药物药用含量不是对本 发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该含量范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤 指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠 等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成 分来自于双胍类降糖药物中的一种，一个活性成分来自于普利类降压药物中的一种；该药 物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双 室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶 胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶 囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有双 胍类降糖药物、普利类降压药物的药物组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片 齐 、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用 制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和 亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅 料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素 和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基 纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的 各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种 商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂 (Eudragit) 0该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及 起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基 纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低 取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维 素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、 致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙 甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化 钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡 咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明 胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采 用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛 兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧 化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸 琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基 纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼月旨、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些 用微囊包裹的矫味剂等。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括 赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八 酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包 括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲 酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三 乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等) 与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微 丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、 聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和 亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫 胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲 酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各 种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂 等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚 乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种 物质的组合物。本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时 使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔 数日服用一次。其中优选每日服用一次。所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒 状容器，内置多种含量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用 药。本发明的另一目的是提供含有双胍类降糖药物和普利类降压药物及药剂学上可 接受的载体的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。在本发明所述用途中，所述双胍类降糖药物包含苯乙双胍(phenformin)、二甲 双胍(metformin)、丁 二胍(buf onamin)等。其中，苯乙双胍含量为25mg_200mg，二甲 双胍含量为250mg-1500mg ；所述普利类降压药物包括依那普利(enalapril)、贝那普利(benaz印ril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(Iisinopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利 (quinapril)、群多普利(trandolapril)、地拉普利(delapril)、咪达普利(imidapril)、 替莫普利(temocapril)、螺普利(spirapril)、莫西普利(moexipril)和阿拉普利 (alacepril)及其代谢产物或盐类中的一种。其中，依那普利含量为5mg 40mg、贝那普利 含量为5mg 40mg、雷米普利含量为2. 5mg 20mg、福辛普利含量为IOmg 40mg、赖诺普 利含量为5mg 40mg、卡托普利含量为25mg lOOmg、喹那普利含量为IOmg 40mg、西拉 普利含量为2. 5mg 5mg、培哚普利含量为4mg 8mg、地拉普利含量为15mg 60mg、莫西 普利含量为7. 5mg 30mg、群多普利含量为0. 5mg 2mg、咪达普利含量为2. 5mg 10mg、 螺普利含量为3mg 15mg、阿拉普利含量为25mg lOOmg，上述物质的活性代谢产物或盐 类含量可以根据上述物质等价换算求得。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg ；普利类 降压药物为依那普利，含量为5mg-40mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为依那普利，含量为5mg-40mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为培哚普利，含量为4mg-8mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为赖诺普利，含量为5mg-40mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为咪达普利，含量为2. 5mg-10mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为贝那普利，含量为5mg-40mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为卡托普利，含量为25mg-100mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类药物为莫西普利，含量为7. 5mg-130mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为喹那普利，含量为10mg-40mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为群多普利，含量为0. 5mg-2mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为西拉普利，含量为2. 5mg-5mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为福辛普利，含量为10mg-40mg。在本发明所述用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg ；普利 类降压药物为雷米普利，含量为2. 5mg-20mg。本发明提供的药物组合物制成的药物，具有明显的治疗糖尿病合并高血压的效 果，因此是更适宜的抗糖尿病合并高血压的药物。
在临床实践或是已经发表的科研文献中，我们尚未发现双胍类降糖药物、普利类 降压药物联合用于糖尿病合并高血压的治疗。在实验中，我们发现，本发明提供的双胍类降 糖药物、普利类降压药物的组合物制成的药物，对预防或治疗糖尿病合并高血压有良好的 治疗效果。下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本 发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于 文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的 实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学 与药物动力学》等。实施例1 8 不同含量配比的复方贝那普利双胍片的制备(1000片量)表1实施例1 8片剂处方组成
实施例 实施例 实施例 实施例 实施例 实施例 实施例 实施例 制备工艺(1)按照表1称取处方量的贝那普利、双胍类降糖药物，过100目筛后按等量递增 法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药 等量递增法混合均勻；(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后压片。实施例9 30 复方二甲双胍普利片的制备(1000片量)表2实施例9 30片剂处方组成 续表2实施例9 30片剂处方组成 制备工艺(1)按照表2称取处方量的盐酸二甲双胍和普利类降压药物，过100目筛后按等量 递增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药 等量递增法混合均勻；(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后压片。实施例31-42 复方苯乙双胍普利胶囊的制备(1000片量)表3实施例31 42胶囊剂处方组成
制备工艺(1)按照表3称取处方量的盐酸苯乙双胍和普利类降压药物，过100目筛后按等量 递增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药等量递增法 混合均勻；(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后填充胶囊。实施例43 64 复方二甲双胍普利颗粒剂的制备(1000袋量)表4实施例43 64颗粒剂处方组成 续表4实施例43 64颗粒剂处方组成 制备工艺(1)按照表4称取处方量的盐酸二甲双胍和普利类降压药物，过100目筛后按等量 递增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和阿司帕坦混勻后再与混好的原 料药等量递增法混合均勻；(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，40 45°C干燥；(5)20目筛整粒，然后用80目筛筛去细粉；(6)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后装袋。
实施例65 67:复方二甲双胍普利缓释片的制备(1000片量)表5实施例65 67缓释片处方组成 制备工艺(1)按照表5称取处方量的盐酸二甲双胍和普利类降压药物，过100目筛后按等量 递增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的HPMC K15M、预胶化淀粉、乳糖和羧甲淀粉钠混勻后再与混好的 原料药等量递增法混合均勻；(4)加入粘合剂5%聚维酮K_30(容剂为无水乙醇)适量制软材，24目筛制粒， 40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后压片。实施例68 依那普利+盐酸二甲双胍协同对糖尿病合并高血压大鼠血压和血糖的 作用健康2月龄Wistar大鼠80只，雌雄各半，平均体重(201. 2 士 18. 5)g。适应性饲 养1周后用尾动脉脉压法测定血压，尾静脉取血测定空腹血糖，并随机抽取10只作为正常 对照组，喂饲基础饲料。其余各鼠从尾静脉注射链脲佐菌素(STZ，25mg/kg)。两周后测定 葡萄糖耐量，挑选其中糖耐量异常，且血压升高的大鼠53只作为糖尿病合并高血压模型动 物，并随机抽取40只随机分为4组，即模型对照组10只，饲喂高热量饮食；盐酸二甲双胍组 10只，喂饲高热量饮食，盐酸二甲双胍50mg/kg灌胃，1次/天；依那普利组10只，喂饲高热 量饮食，依那普利lmg/kg灌胃，1次/天；依那普利+盐酸二甲双胍组，10只，喂饲高热量饮 食，依那普利lmg/kg+盐酸二甲双胍50mg/kg灌胃，1次/天。各组给药周期为60d，并于给 药后第20、40和60d时测定空腹血糖和血压。统计方法数据用表示，各组间比较采用方差分析，P < 0. 05为出现统计学差升。实验结果表明，给药第60天，正常对照组空腹血糖、血压值无明显变化；模型对照 组空腹血糖、血压较正常对照组有显著差异；盐酸二甲双胍组和依那普利+ 二甲双胍组空 腹血糖值明显降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，与模型对照组比较有显著性差异，且依那普利+ 二甲双胍组较二甲双胍组差异更为显著(P < 0. 05)；依那普利组和依那普利+ 二甲双胍 组血压明显降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，与模型对照组比较有显著性差异，且依那普利+ 二甲双胍组较依那普利差异更为显著(P < 0. 05)。
权利要求
一种药物组合物，含有1)双胍类降糖药物中的一种；2)普利类降压药物中的一种；3)可药用载体。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的双胍类降糖药物包括二甲双胍和苯 乙双胍。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于所述二甲双胍的含量为250mg-1500mg，所述 苯乙双胍的含量为25mg-200mg。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的普利类降压药物包括依那普利、卡托 普利、赖诺普利、培哚普利、咪达普利、贝那普利、雷米普利、莫昔普利、喹那普利、群多普利、 西拉普利、福辛普利。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于所述的依那普利的含量为5mg-40mg、卡托普 利的含量为25mg-50mg、赖诺普利的含量为10mg-20mg、培哚普利的含量为4mg-8mg、咪达普 利的含量为5mg-10mg、贝那普利的含量为5mg-20mg、雷米普利的含量为2. 5mg-5mg、莫昔普 利的含量为7. 5mg-15mg、喹那普利的含量为10mg-20mg、群多普利的含量为lmg-2mg、西拉 普利的含量为2. 5mg-5mg、福辛普利的含量为10mg-20mg。
6.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；所述的普利类降压药物为依那普利，含量为5mg-40mg。
7.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；所述的普利类降压药物为赖诺普利，含量为5mg-40mg。
8.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为 250mg-1500mg ；所述的普利类降压药物为福辛普利，含量为10mg-40mg。
9.权利要求1至8中任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、缓释片剂、控释 片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。
10.权利要求1至9中任何一项所述的组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血 压的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及含有双胍类降糖药物和普利类降压药物及可药用载体的药物组合物，本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。属于药学领域。
文档编号A61K31/4015GK101869572SQ20091008259
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者徐希平, 王文艳, 田敏卿, 邵德龙, 陈光亮 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司