专利名称：降压药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防、治疗和延缓高血压及其相关疾病的药物组合物，尤其是一 种含有血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物。 本发明属于药学领域。
背景技术：
高血压是目前最为流行的心血管疾病，同时它也是导致冠心病、脑卒中、充血性心 力衰竭和肾功能障碍的主要因素，发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病并跃居第一。高血压 病在我国患病率为27. 2%，目前已有1.3亿多患者，并且高血压患病率增加迅速。治疗高血 压病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以 有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的 发生和发展。当前用于降压的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受 体拮抗剂(AI\RA)、利尿剂、受体阻滞剂、a-受体阻滞剂和钙拮抗剂等。高血压药物治 疗进入寻求最佳组合的强化、优化、简化降压时代。多数高血压患者需要两种以上的抗高血 压药物来控制血压，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂(中国高血压防治指南 起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000 :8(1) =94-102,103-112) 0在我国和美国高血压的治疗率分别为28. 2 %和59 %，控制率分别仅为8. 1 %和 34%。可见，高血压的药物治疗的降压作用仍不能尽如人意。另外，虽然降低血压达到目标 血压是关键，但靶器官保护是高血压治疗的最终目标。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是临床最常用药物，主要包括卡托普利 (Captopril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、 苯那普利(Benaz印ril)、雷米普利(Ramipril)、赖诺普利(Lisinopril)。ACEI主要是通过 抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性，降低血管紧张素II和醛固酮的含量，同时能减少缓 激肽降解，促进前列腺素的释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内ACE，舒张血管， 降低总外周阻力，降低血压，用于治疗原发性高血压。ACEI降压药在临床应用上还有一定问题，首先其降压疗效有一定限度，大量文献 报道总有效率仅为60%左右，40%无效或疗效不显著。与其他降压药相比，ACEI的靶器官 保护作用无明显优势，2003年欧洲心脏病学会高血压治疗指南报道，在对包括46553名随 机患者的5个试验研究中，比较ACEI与传统药物的疗效，评价指标包括总死亡率、心血管病 死亡率、所有心血管事件、心肌梗塞和心力衰竭，结果未发现ACEI在上述方面由于老药。血管紧张素II受体(AI\受体)拮抗剂是临床控制高血压最常用药物，包括厄 贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan/ Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗 沙坦)、奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia) 等。AI\受体拮抗剂主要通过特异性阻断血管紧张素II与AI\受体的结合，从而阻断血管
3紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌，达到降压和保护靶器官的作用。AT1受体拮抗剂在临床应用上存在一定的问题。首先其降压疗效有一定限度。 对3700例轻、中、重度高血压病人进行随机、双盲、多中心临床研究，结果发现服用洛沙坦 50mg，有效率仅为41% -54%。其次，ATl受体拮抗剂靶器官保护作用仍然有限，LIFE研究 (2003年11月美国心脏病协会学术会议报道)发现，含血管紧张素II受体拮抗剂科素亚 的治疗方案与含β受体阻滞剂阿替洛尔的治疗方案相比，两组人群心肌梗死和心血管死 亡的危险性并无显著性差别。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次 报告(JNC7)也没有将ATl受体拮抗剂作为心肌梗死、冠心病等高危疾病的推荐药物。近 年研究表明，叶酸缺乏饮食可引发大鼠高同型半胱氨酸血症和动脉损伤(高奋，李静梅，肖 传实，高同型半胱氨酸血症影响左心室功能的实验研究，中华心血管病杂志，2002 ；30 (5) 312)。血清叶酸水平与冠心病有显著的负相关，增加叶酸摄入量可降低同型半胱氨酸水 平，减少心血管病的死亡率，低血清叶酸水平与致死性冠心病危险性升高有关(McCully KS. Homocysteine, vitamins, and prevention of vascular disease. Mil Med,2004 169(4) 325-9)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服血管紧张素转换酶抑制剂和AT1受体拮抗剂类 降压药存在的上述不足，提供一种在降压疗效和靶器官保护方面均优于血管紧张素转换酶 抑制剂或ATl受体拮抗剂，而毒性不增加的药物组合物。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，由治疗有效量的血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体 拮抗剂、一种或几种B族维生素和药学上可接受的载体组成；其中血管紧张素转换酶抑制 剂的含量为0. 5-100mg，ATl受体拮抗剂的含量为4_800mg，B族维生素的含量为0. l_50mg。在本发明中，血管紧张素转换酶抑制剂选自卡托普利(Captopril)、依那 普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、苯那普利 (Benaz印ril)、雷米普利(Ramipril)、赖诺普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)JS 辛普利(Fosinopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普禾Ij (Spirapril)、 咪达普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)、阿拉普利(Alac印ril)中的一种。作为 一种可以预知的变化，上述物质可以用相应的代谢产物、酯类或盐类替代。血管紧张素转换酶抑制剂和含量分别为卡托普利(12.5-100mg)、依那普利 (2. 5-40mg)、培哚普利(2-16mg)、西拉普利(1. 25_5mg)、苯那普利(2. 5_40mg)、雷米普利 (1. 25-20mg)，赖诺普利(2. 5_80mg)、喹那普利(5_80mg)、福辛普利(10_80mg)、地拉普利 (15-120mg)、莫昔普禾Ij (3.75-30mg)、螺普利(3_30mg)、咪达普利(2. 5_40mg)、群多普利 (0.5-4mg)、阿拉普利(12.5-100mg)。上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的 上述物质含量等同。这些药物在本发明中更佳的含量分别为卡托普利(25-100mg)、依那普 利(5-40mg)、培哚普利(4-8mg)、西拉普利(2. 5_5mg)、苯那普利(5-40mg)、雷米普利 (2. 5-20mg)，赖诺普利(5-40mg)、喹那普利(10-40mg)、福辛普利(10-40mg)、地拉普利 (15-60mg)、莫昔普禾Ij (7. 5_30mg)、螺普利(3_15mg)、咪达普利(2. 5-lOmg)、群多普利(0.5-2mg)、阿拉普利(25-100mg)。上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上 述物质含量等同。在本发明中，ATl受体拮抗剂及其活性代谢产物或盐选自氯沙坦(Losartan)、缬 沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦，伊贝沙坦)、替米沙坦(Telmisartan/ Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗 沙坦)、奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)。 作为一种可以预知的变化，上述物质可以用相应的代谢产物、酯类或盐类替代。ATl受体拮抗剂和含量分别为氯沙坦(25-200mg)、缬沙坦(40_320mg)、厄贝沙坦 (75-600mg)、替米沙坦(20-160mg)、坎地沙坦(4_64mg)、依普沙坦(200_800mg)、奥美沙坦 (20-80mg)、他索沙坦(10-300mg)。上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上 述物质含量等同。这些药物在本发明中更佳的含量分别为氯沙坦(50_100mg)、缬沙坦 (80-160mg)、厄贝沙坦(150-300mg)、替米沙坦(20_80mg)、坎地沙坦(8_32mg)、依普沙坦 (400-800mg)、奥美沙坦(20-40mg)、他索沙坦(25_300mg)。上述物质的活性代谢产物、酯类
或盐类含量与相应的上述物质含量等同。在本发明中，B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙中的 一种或几种。所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质 的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素 及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。所述叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸钙、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐 的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质。B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为叶酸类物质的含量为 0. 2-10mg,维生素B12含量为0. l_2mg，维生素B6含量为0. 5_50mg。其更佳的治疗有效量 分别为叶酸类物质0. 2-5mg,维生素B120. 25_2mg，维生素B65_50mg。本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物其中血管紧张素 转换酶抑制剂选自依那普利(5_40mg)、培哚普利(4-8mg)、西拉普利(2. 5_5mg)、苯那普 利(5-40mg)、雷米普利(2. 5-20mg)、福辛普利(10-40mg)，ATl受体拮抗剂选自氯沙坦 (50-100mg)、缬沙坦(80-160mg)、厄贝沙坦(150_300mg)、替米沙坦(20_80mg)、坎地沙坦 (8-32mg) ；B族维生素类物质选自叶酸类物质(0.2-5mg)、维生素B12(0.25-2mg)和维生素 B6 (5-50mg)中和-种或几种。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATl受体拮抗剂选自厄贝沙坦，B族 维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受 体拮抗剂的含量为4-800mg，B族维生素的含量为0. l_50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自厄贝沙坦，B族 维生素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含 量为150-300mg，B族维生素的含量为5_50mg。所述血管 紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自厄贝沙坦，B族维生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATl受体拮抗剂的含 量为150-300mg，B族维生素的含量为0. 25_2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自缬沙坦，B族维 生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体 拮抗剂的含量为80-160mg，B族维生素的含量为0. 2_5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自缬沙坦，B族维 生素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含量 为80-160mg，B族维生素的含量为5-50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自缬沙坦，B族维 生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATl受体拮抗剂的含量 为80-160mg，B族维生素的含量为0. 25_2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自氯沙坦，B族维 生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体 拮抗剂的含量为50-100mg，B族维生素的含量为0. 2-5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自氯沙坦，B族维 生素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含量 为50-100mg，B族维生素的含量为5-50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利，ATI受体拮抗剂选自氯沙坦，B族维 生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATl受体拮抗剂的含量 为50-100mg，B族维生素的含量为0. 25-2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自福辛普利，ATI受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生 素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为10-40g，缬沙坦的含 量80-160mg，B族维生素的含量为0. 2_5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自福辛普利，ATI受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生 素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为10-40mg，缬沙坦的含量80-160mg， B族维生素的含量为5-50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自福辛普利，ATI受体拮抗剂为缬沙坦，B族 维生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为10-40mg，缬沙坦的含量 80-160mg, B族维生素的含量为0. 25_2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATI受体拮抗剂选自厄贝沙坦，B族 维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受 体拮抗剂的含量为150-300mg，B族维生素的含量为0. 2_5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATI受体拮抗剂选自厄贝沙坦，B族 维生素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含 量为150-300mg，B族维生素的含量为5_50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATI受体拮抗剂选自厄贝沙坦，B族 维生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATl受体拮抗剂的含 量为150-300mg，B族维生素的含量为0. 25_2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATI受体拮抗剂选自缬沙坦，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含量为80-160mg，B族维生素的含量为0. 2_5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATl受体拮抗剂选自缬沙坦，B族维 生素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含量 为80-160mg，B族维生素的含量为5_50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATI受体拮抗剂选自缬沙坦，B族维 生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATl受体拮抗剂的含量 为80-160mg，B族维生素的含量为0. 25_2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATl受体拮抗剂选自氯沙坦，B族维 生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体 拮抗剂的含量为50-100mg，B族维生素的含量为0. 2_5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATl受体拮抗剂选自氯沙坦，B族维 生素为维生素B6 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATI受体拮抗剂的含量 为50-100mg，B族维生素的含量为5-50mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自苯那普利，ATl受体拮抗剂选自氯沙坦，B族维 生素为维生素B12 ；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，ATl受体拮抗剂的含量 为50-100mg，B族维生素的含量为0. 25_2mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自福辛普利，ATl受体拮抗剂为替米沙坦，B族维 生素为叶酸；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为10-40mg，替米沙坦的含量20-80mg，B 族维生素的含量为0. 2-5mg。所述血管紧张素转换酶抑制剂选自赖诺普利，ATl受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维 生素为叶酸；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为5-40mg，坎地沙坦的含量8-32mg，B族 维生素的含量为0. 2-5mg。本研究发现，B族维生素单用有轻度降压作用，当与血管紧张素转换酶抑制剂、ATI 受体拮抗剂合用时，能增强药物的降压作用。B族维生素与血管紧张素转换酶抑制剂、ATl 受体拮抗剂合用能增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用。所述药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔 速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含 有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片 齐 、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配 制成药用制剂的赋形剂和辅药如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的-种或几种物质的组合物，属于本领域常识。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅 料等。所述的赋形剂和辅药包括起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/ 或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释 作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美 多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料 为致孔剂、粘合剂、润滑剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑 石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无 水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等； 增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80/span85等；膜材料可采用聚乙烯 醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳 酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释片剂，包括活性药物及 起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤 维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取 代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维 素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、 致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙 甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄 糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠可泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬 脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采 用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基 纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分 散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤 维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖寸。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括 赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八 酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种 物质的组合物，肠溶包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤 维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二 甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百 分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释 放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基 纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八 醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种 或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括虫胶、醋酸纤 维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二 醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰 基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000 等)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微 丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、 聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫 胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯 酸树脂类(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀 酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬酯酸甘油酯以及增塑剂(如 邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、 柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘 油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂 等剂型。制成贴剂，膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用 制剂的赋形剂和辅药，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯酰胺、聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氟乙 烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等被衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或 几种物质的组合物。本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时 使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔 数日服用一次，其中优选每日服用一次。所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状 容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。本发明的药物组合物用于预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的 靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小 动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中等，及与高血压密 切相关的疾病、动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病。本发明的有益效果是本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可以提高降 压药的疗效，增强靶器官保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、 肾功能衰竭等并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本 发明内容进行的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式实施例1 药物组合物制备
处方马来酸依那普利5. Og厄贝沙坦150. Og叶酸0. 4g微晶纤维素35. Og淀粉45. Og羧甲淀粉钠5. Og5%聚维酮 K-30QS硬脂酸镁QS制成 1000 片制备工艺(1)取处方量的马来酸依那普利、厄贝沙坦、叶酸，过100目筛后按等量递增法混 合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后75°C干燥2小时；(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药等量递增 法混合均勻；(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40_45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬酯酸镁混勻，含量测定后压片。实施例2 药物组合物制备处方马来酸依那普利 5. Og厄贝沙坦150. Og叶酸0. 8g微晶纤维素35. Og淀粉45. Og羧甲淀粉钠5. Og5%聚维酮 K-30 QS硬脂酸镁QS_制成 1000 片制备工艺(1)取处方量的马来酸依那普利、厄贝沙坦、叶酸，过100目筛后按等量递增法混 合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后75°C干燥2小时；(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药等量递增 法混合均勻；(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45°C干燥；(5)干颗粒加入适 量硬酯酸镁混勻，含量测定后压片。实施例3 药物组合物制备
处方福辛普利10. Og缬沙坦80. Og甲酰四氢叶酸钙 5. Og淀粉20. Og微晶纤维素15. Og 羧甲淀粉钠5. Og乳糖30. Og硬脂酸镁QS_制成 1000 粒制备工艺按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100°c左右分别干燥约2 小时，过100目筛；将原料药过100目筛后，与上述辅料按等量递增法混合均勻，用3号胶囊灌装。实施例4 药物组合物制备盐酸苯那普利 10. Og厄贝沙坦150. Og维生素B65. Og淀粉20. Og微晶纤维素 15. Og羧甲淀粉钠 5. Og乳糖30. Og硬脂酸镁QS_制成 1000 粒制备工艺按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100°C左右分别干燥约2 小时，过100目筛；将原料药过100目筛后，与上述辅料按等量递增法混合均勻，用3号胶囊灌装。实施例5 依那普利+厄贝沙坦+叶酸_协同降压作用自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，6周龄后大鼠血压升高， 8-10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。将 自发性高血压大鼠随机分组，分别为模型组(给溶媒)、依那普利组(0. 5mg/kg)、厄贝沙 坦组(20mg/kg)、叶酸组(0. 8mg/kg)、依那普利+厄贝沙坦+叶酸1组(0. 5+10+0. 2)mg/ kg、依那普利+厄贝沙坦+叶酸2组(0. 5+10+0. 4)mg/kg、依那普利+厄贝沙坦+叶酸3组 (0. 5+10+0. 8)mg/kg，另设正常对照组。灌胃给药，连续两周。分别测定给药前和给药后不 同时间血压，计算降压百分率(SBP给药前-SBP给药后)/SBP给贿X100，结果见表1。实验例6 苯那普利+厄贝沙坦+叶酸_靶器官保护作用的协同作用
用0. 2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，14-15周后大鼠血压升高超过150mmHg 以上为高血压动物模型。随机分组，设模型对照组，苯那普利组(0.5mg/kg)、厄贝沙坦组 (20mg/kg)、叶酸组(0. 8mg/kg)、苯那普利+厄贝沙坦+叶酸1组(0. 5+10+0. 2)mg/kg、 苯那普利+厄贝沙坦+叶酸2组(0. 5+10+0. 4)mg/kg、苯那普利+厄贝沙坦+叶酸3组 (0. 5+10+0. 8)mg/kg，另取12只正常大鼠作为正常对照组。灌胃给药，连续13-15周，分别测 定24h尿a I微球蛋自、左室舒张期末压(LVEDP)、等容舒张期时间常数(T)、室重指数(左 心室mg/体重g)。结果见表2。
权利要求
一种药物组合物，由治疗有效量的血管紧张素转换酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-100mg，AT1受体拮抗剂的含量为4-800mg，B族维生素的含量为0.1-50mg。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述血管紧张素转换酶抑制剂选 自卡托普利、依那普利、培哚普利、西拉普利、苯那普利、雷米普利(Ramipri 1)、赖诺普利、喹 那普利、福辛普利、地拉普利、莫昔普利、螺普利、咪达普利、群多普利和阿拉普利。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的卡托普利的含量是 12. 5-100mg,依那普利的含量是2. 5-40mg,培哚普利的含量是2_16mg，西拉普利的含量 是1. 25-5mg，苯那普利的含量是2. 5-40mg，雷米普利的含量是1. 25_20mg，赖诺普利的含 量是2. 5-80mg，喹那普利的含量是5-80mg，福辛普利的含量是10_80mg，地拉普利的含量 是15-120mg，莫昔普利的含量是3. 75-30mg,螺普利的含量是3_30mg，咪达普利的含量是 2. 5-40mg，群多普利的含量是0. 5-4mg,阿拉普利的含量是12. 5_100mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述AI\受体拮抗剂选自氯沙坦、 缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、奥美沙坦和他索沙坦。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述氯沙坦的含量是25-200mg，缬 沙坦的含量是40-320mg，厄贝沙坦的含量是75-600mg，替米沙坦的含量是20_160mg，坎地 沙坦的含量是4-64mg，依普沙坦的含量是200-800mg，奥美沙坦的含量是20_80mg，他索沙 坦的含量是0-300mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的B族维生素选自维生素B6、 维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的叶酸类物质的含量为 0. 2-10mg,维生素B12含量为0. l_2mg，维生素B6含量为0. 5_50mg。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物 可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠 溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶 囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。
9.根据权利要求1至7中任何一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物 用于制备预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、 心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰 竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中等，及与高血压密切相关的疾病如动脉粥样 硬化、冠心病、主埃及夹层和糖尿病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，由治疗有效量的血管紧张素转换酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-100mg，AT1受体拮抗剂的含量为4-800mg，B族维生素的含量为0.1-50mg。本发明的优点是该药物组合物可以提高降压药的疗效，增强药物的靶器官保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、新功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
文档编号A61P13/12GK101869710SQ20091008259
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者于多, 徐希平, 陈光亮 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司