专利名称：：用于治疗高血压的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物，属医药
技术领域：
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背景技术：
：随着现代医学的不断发展，高血压治疗的理念也在不断的发展变化，对于高血压的治疗不仅仅局限在降压治疗上，有效的预防和治疗高血压引起的一系列并发症是高血压治疗更为重要的方面。现在对高血压的治疗，提高患者的长期生存率是更为重要的内容，否则，血压降低了，反而高血压患者的生存率不能提高甚至会降低患者的生存率，这也就使得降压治疗失去了最根本的意义。也就是说，高血压治疗的最终目标是保护器官，降低血压只是其中的一个手段。然而在现有的降压药物中，还没有十分理想的符合现在高血压治疗理念的药物问世。高血压已曰益成为现代都市人的一大健康杀手，不能不引起我们重视。高血压病主要损害人体血管，它能促使动脉管壁变硬，管腔变狭窄——即平时所说的"动脉硬化"。若高血压并发糖尿病，则会加速、加重血管损害，使病情迅速恶化，应该积极预防和治疗高血压及并发症。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收縮依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品有高度的血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环，而且维持时间长，在单独使用时对顽固性高血压治疗容易引起反射性的心动过速。本品还是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。将胰岛素增敏剂用于高血压的治疗，尤其是和氨氯地平或者左旋氨氯地平联合使用来治疗高血压，还没有文献报道。目前的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂主要是包括罗格列酮、吡格列酮，环格列酮等。现今对于高血压的治疗，单一药物往往不能够取得理想的疗效，并且对高血压并发症也得不到有效的控制和预防，临床上常常将两种或两种以上药物联合使用。但将哪两种或哪几种药物联合使用，却是需要好好进行研究考察的！胰岛素增敏剂有一个剂量依赖性的不良反应就是水钠潴留，而这可能会影响到其它降压药物的降压效果。是否可以联合使用，应该进行较为仔细和系统的研究。—高血压治疗的最终目的是保护患者的重要生命器官，而不是将血压的降低作为最终的目标，所以降压药物的器官保护作用就显得特别重要！
发明内容通过对氨氯地平和噻哇垸二酮类胰岛素增敏剂的长期研究，以及对胰岛素抵抗高血压病的密切关注，我们将氨氯地平和噻唑垸二酮类胰岛素增敏剂——吡格列酮进行组合后，经过对其进行药理学研究，发现其治疗胰岛素抵抗的原发性高血压的效果最为理想，在协同性的降低收缩压；减轻降压药物引起的不良反应；有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。因此，本发明所提供的含有胰岛素增敏剂的抗高血压药物组合物，突破了长期以来临床上抗高血压治疗的一个误区，即单纯追求降压目标，忽视了高血压病人由于一些并发症的存在而不能得到长期生存率，使得对高血压治疗失去了其最根本的意义。通过氨氯地平分别与噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂罗格列酮、吡咯列酮，环格列酮的组合，并通过其药效学试验，得出氨氯地平与吡咯列酮的组合效果最理想，副作用最小，所以首选此两种药物组合。氨氯地平与吡咯列酮的重量比为1:0.56。本发明组合物的优势体现在下列几个方面一、钙拮抗剂氨氯地平或者左旋氨氯地平与胰岛素增敏剂具有很好的协同降压作用。这种协同作用的产生，机制还不十分的清楚，与吡格列酮等的胰岛素增敏作用没有直接的关系。因为在氨氯地平或者左旋氨氯地平存在的情况下，胰岛素增敏剂的降压作用并不是和他们的剂量具有很好的线性关系。二、本发明的组合物与传统的抗高血压药物相比较，可以较好的降低高血压大鼠的血液粘度，调控凝血纤溶系统的活性，降低血栓形成和其它心脑血管病并发的几率，作用机理还需进一步研究。三、长期使用本发明的组合物，对SHR大鼠长期的卒中发作产生了积极的作用，这预示着对高血压患者的长期生存率必将产生有益的影响，对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。总之，本发明含有胰岛素增敏剂的抗高血压组合物对于高血压的治疗具有革命性的意义，本发明的组合物所取得的长期临床疗效在高血压治疗史上是前所未有的。研究结果表明，各组与模型组均有显著性差异。复方2组和复方3组与氨氯地平组比较有显著性差异，说明氨氯地平和吡格列酮复方组对SHR大鼠有很好的协同降压效果。结果表明，SHRsp发生卒中前常出现食量减少，体重减轻。由表2可见，6组大鼠在8周龄时体重无明显差异。分组给药后，氨氯地平组、复方2组和复方3组大鼠体重持续增加，与同期模型组比较有显著差异，复方1组14周龄的体重与同期模型组比较有显著差异。而且随着脑卒中的发作，模型组3只SHR中途死亡，氨氯地平组有l只死亡，吡格列酮组有2只死亡，其他各组未发生死亡。这充分表明了高血压复方组，特别是复方2组和复方3组对于S服大鼠的体重减轻和脑卒中死亡率都有很好的作用。结果表明，各组与模型组均有显著性差异。复方组与氨氯地平组、吡格列酮组比较有显著性差异，说明氨氯地平和吡格列酮复方组对原发性高血压SHR大鼠的血液粘度水平有很好的控制效果，并能有效的调控凝血纤溶系统活性。具体实施例方式现通过以下制剂实施例和试验实施例更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。制剂实施例1按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分；高血压复方片剂苯磺酸氨氯地平2.5g盐酸吡咯列酮22.5g其余药用辅料为片剂制备的常用辅料。注所用苯磺酸氨氯地平、盐酸吡咯列酮重量分别以氨氯地平、吡咯列酮计算。制备工艺按照片剂的常规制备工艺制备。制剂实施例2高血压复方片剂马来酸氨氯地平5g盐酸吡咯列酮2.5g其余药用辅料为片剂制备的常用辅料。注所用马来酸氨氯地平、盐酸吡咯列酮重量分别以氨氯地平、吡咯列酮计算。制备工艺按照片剂的常规制备工艺制备。制剂实施例3高血压复方颗粒剂氨氯地平5g吡咯列酮30g其余药用辅料为颗粒剂制备的常用辅料。制备工艺按照颗粒剂的常规制备工艺制备，制剂实施例4高血压复方片剂马来酸氨氯地平10g盐酸吡咯列酮15g其余药用辅料为片剂制备的常用辅料。注所用马来酸氨氯地平、盐酸吡咯列酮重量分别以氨氯地平、吡咯列酮计算。制备工艺按照片剂的常规制备工艺制备。制剂实施例5高血压复方缓释片氨氯地平5g吡格列酮20g羟丙甲基纤维素50g聚乙烯吡咯垸酮10—20g乳糖5—85g微粉硅胶l一10g80%乙醇溶液适量制备工艺将处方量的氨氯地平、吡格列酮和缓释剂混合均匀加入80%乙醇溶液制粒，6(TC左右干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，异型冲压片即可。制剂实施例6高血压复方缓释片氨氯地平5g吡格列酮25g羟乙基纤维素10—50g微晶纤维素l一80g乳糖5—85g硬脂酸镁1—50g80%乙醇溶液适量制备工艺同实施例4。如有需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素，滑石粉和着色剂等进行薄膜包衣。制剂实施例7高血压复方胶囊氨氯地平5g吡格列酮20g制备工艺按照胶囊的常规制备工艺制备。制剂实施例8高血压复方缓释胶囊氨氯地平5g吡格列酮35g羟乙基纤维素20—100g微晶纤维素5—40g乳糖5—85g80%乙醇溶液适量制备工艺按照缓释胶囊的常规制备工艺制备。实施例9高血压复方对SHR鼠的治疗效果1、实验动物S冊大鼠，雌雄各半，7周龄，150200g,试验温度(20±1)°C，湿度40%70%，整个试验过程饮用0.9%盐水及进食常规饲料。..2、实验方法将40只7周龄S服大鼠常规饲料词养1周，称重并用BP2006A型小动物血压测量仪测量，常规尾动脉法测定清醒动物收縮压，按血压水平随机分为6组，每组8只。第l组为模型组，同体积0.9%盐水灌胃；第2组为左旋氨氯地平组，0.5mg/(kg.d)左旋氨氯地平；第3组为吡格列酮组，1.0mg/(kg.d);第4组为复方1组(左旋氨氯地平+吡格列酮)，0.5mg/(kg.d)左旋氨氯地平+1.0mg/(kg.d)吡格列酮；第5组为复方2组(氨氯地平+吡格列酮)，1.0mg/(kg.d)氨氯地平+0.5mg/(kg.d)吡格列酮；第6组为复方3组(左旋氨氯地平+吡格列酮)。0.5mg/(kg.d)左旋氨氯地平+3.0mg/(kg.d)吡格列酮。各组均为灌胃给药。所有动物均饮用0.9%的盐水。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量；每2周进行一次尾动脉血压测定。最后进行血液粘度和凝血纤溶系统活性指标测定。用LG-R-80F型血液粘度计测定血液粘度；用MC-4000测定血凝指标，MC-2000测定D-二聚体。3、实验结果1、高血压复方对自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响结果表明，氨氯地平和吡格列酮联合使用对于SHR大鼠的血压有很好的协同降压效果。表l高血压复方对S冊大鼠血压的影响(n=8)(kPa)8组别8周龄10周龄12周龄14周龄模型组16.8±3.428.1±4.231.3±4.133.6±3.7左旋氨氯地平组16.4±4.125.0±2.927.9±3.130.0±3.6吡格列酮组16.6±2.928.0±3.631.0±2.732.3±2.1复方l组16.8±3.719.6±5.5"TH23.5±3.4"""24.6±3.3'复方2组16.5±5.620.2±4.()'■■24.0±4.4"'，"25.7土2.9'复方3组16.7±3.922.6±6.5"25.l土5.2"26.8±5.6'"与模型组比较，p<0.05，"与模型组比较,p〈0.01;T与左旋氨氯地平组比较p<0.05;"与吡格列酮组比较P〈0.05，"与吡格列酮组比较，p<0.01。2.高血压复方对SHR血液粘度的影响结果表明，氨氯地平和吡格列酮复方组能很有效的协同降低SHR高血压大鼠的血液粘度水平，作用机理尚不清楚，还需进一步研究。表2高血压复方对S服'血液粘度的影响(n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与模型组比较p<0.05，与模型组比较p<0.01.3.高血压复方对凝血系统活性的影响结果表明，氨氯地平和吡格列酮联合用药后，有效的改善了SHR大鼠血液的高凝和高纤溶状态，说明氨氯地平和吡格列酮联合用药对于高血压SHR大鼠的凝血纤溶系统活性水平有很好的控制效果，作用机理还需进一步研究。表3高血压复方对凝血系统活性的影响(n=8)组别PT/sAPTT/sTT/sEH二聚体/lig-L1模型组13.5±2.5145.6±5.3119.2±2.62362.3±62.5氨氯地平13.1±2.0345.3±4.6218.8±2.53350.3±55.7吡格列酮12.2±2.3243.2±4.7618.2±2.48330.3±50.2复方l组10.5±2.28"41.1±5.01*17.5±2.23"307.3±45.3"复方2组10.1±2.01*41.9±4.31"17.7±2.39"310.3±38.6#复方3组9.2±2.16"39.3±4.85*16.3士2.51'301.3±58.9*与模型组比较p〈0.05"与模型组比较p〈0.01实施例10高血压复方对SHRsp大鼠的治疗效果1、实验动物SHRsp大鼠，雌雄各半，7周龄，150200g，试验温度(20±1)。C，湿度40%70%，整个试验过程饮用0.9%盐水及进食常规饲料。；2、实验方法将40只7周龄SHRsp大鼠常规伺料词养1周，称重并用BP2006A型小动物血压测量仪测量，常规尾动脉法测定清醒动物收縮压，按血压水平随机分为6组，每组8只。第1组为模型组，同体积0.9%盐水灌胃；第2组为氨氯地平组，0.5mg/(kg.d)氨氯地平；第3组为吡格列酮组，1.0mg/(kg.d);第4组为复方1组(氨氯地平+吡格列酮)，0.5mg/(kg.d)氨氯地平+1.Omg/(kg.d)吡格列酮；第5组为复方2组(氨氯地平+吡格列酮)，1.Omg/(kg.d)氨+0.5mg/(kg.d)吡；第6组为复方3组(氨氯地平+吡格列酮)。0.5mg/(kg.d)氨+3.0mg/(kg.d)吡。各组均为灌胃给药。所有动物均饮用0.9%的盐水。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量；每2周进行一次尾动脉血压测定。记录6周试验中各组动物脑卒中发作次数及首次发作时间。3、实验结果高血压复方对S服sp体重及存活情况的影响结果表明，S服sp发生卒中前常出现食量减少，体重减轻。由表4可见，6组大鼠在8周龄时体重无明显差异。分组给药后，氨氯地平组、复方2组和复方3组大鼠体重持续增加，与同期模型组比较有显著差异，复方1组14周龄的体重与同期模型组比较有显著差异。而且随着脑卒中的发作，模型组3只SHR印中途死亡，氨氯地平组有2只死亡，吡格列酮10组有4只死亡，联合用药各组未发生死亡。这充分表明了高血压复方组对于SHRsp大鼠的体重减轻和脑卒中死亡率都有很好的作用。表4高血压复方对SHRsp体重及存活情况的影响(n=8)(g)组别8周龄9周龄.10周龄11周龄模型组168.6±14.0(8)176.5±14.0(8)170.2土14.9(8)166.4±12.0(8)氨氯地平组171.5±11.7(8)170.9±16.7(8)167.6±15.9(8)180.5±12.3(8)吡格列酮组171.5±12.7(8)173.2±13.3(8)169.3±12.9(8)167.7±10.3(8)复方l组171.6±14.2(8)171.8±11.0(8)164.6±9.1(8)179.2±11.5(8)复方2组170.5±11.2(8)171.3±15.4(8)164.3±11,8(8)179.3±9.6(8)复方3组170.9±12.3(8)173.2±11.6(8)163.8±8.9(8)180.2±11.3(8)表4(续)组别12周龄13周龄14周龄模型组165.2士6.7i〔7)160.1±6.9(6)155.4±5.6(5)氨氯地平组181.9±16.2(8)184.3±15.0(7)188.5±3.7(6)吡格列酮组166.5±13.2(7)161.3±10.2(6)157.6±9.7(4)复方l组176,3土12.5(8)170.3±12.1(8)170.6±10.0(8)复方2组183.6±16.3(8)186.7±11.5(8)190.2±10.5(8)复方3组190.5±15.4(8)，k198.6±16.3(8)204.8±4.5(8)"与模型组比较,p<0.05;"与模型组比较，p〈0.01;*与氨氯地平组比较？<0.0权利要求1.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于它的活性成分包含氨氯地平或者左旋氨氯地平和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于噻唑垸二酮类胰岛素增敏剂是吡格列酮。3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于氨氯地平或左旋氨氯地平与吡格列酮的重量比为l:0.56。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于氨氯地平还包括其药用形式可用的盐。5..如权利要求2所述的组合物，其特征在于吡咯列酮还包括养药用形式可用的盐。6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于氨氯地平药用形式可用的盐是马来酸盐、苯磺酸盐或其混合物。7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于吡咯列酮药用形式可用的盐是盐酸盐。8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它是片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释制剂。全文摘要本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物，它包含氨氯地平与噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂——吡咯列酮，其重量比为1∶0.5～6，可制备成片剂、颗粒剂、缓释片、胶囊剂。通过对其药理学的研究，发现其治疗原发性高血压的效果最为理想，在降低收缩压，降低高血压大鼠的血液粘度，调控凝血纤溶系统的活性，减轻降压药物引起的不良反应，有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。文档编号A61K31/4422GK101632666SQ20081014451公开日2010年1月27日申请日期2008年7月24日优先权日2008年7月24日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司