专利名称：：含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于新的药物组合物，具体涉及一种包含曲克芦丁和ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
：曲克芦丁(troxerutin)属生物黄酮类，是羟基芦丁(oxerutin)中最重要的有效成分，自1960年开始，欧洲己把羟基芦丁用于治疗静脉曲张，羟基芦丁不是单一物质，是天然存在的称为芦丁的生物黄酮类衍生的一组化学成分，目前国内产品是芦丁经羟乙基化得到的以曲克芦丁(7,3,4-三羟乙基芦丁)为主的羟乙基芦丁的混合物，曲克芦丁含量不低于80%(国家药品监督管理局发布的国家药品标准-2002)。羟基芦丁在对微血管运输氧和能量方面具有很强的能力'，可以把氧和能量传递到身体的各个细胞。如果对人的静脉、毛细血管增加压力，必然引起血管内溶液和蛋白质分子渗出，结果造成下肢水肿、疼痛和疲乏，但曲克卢丁可以降低血管通透性而减轻上述症状，同时曲克芦丁还能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用，对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。曲克芦丁具有良好的水溶性，有利于人体吸收,疗效与芦丁相比更为显著，曲克芦丁在临床上被广泛用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗死前综合征、动脉硬化、中心性机网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等，最近几年曲克芦丁在国外还被应用于防治长途飞行引起的微血管病。目前临床上应用的血小板ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂属于噻吩吡啶类衍生物，包括噻氯匹定、氯吡格雷，它们经肝脏代谢产生的活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种ADP.受体(P2YAC)结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷腺苷(cAMP)依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制由ADP介导的GPIIb-IIIa受体活化进而抑制血小板聚集。氯吡格雷的化学结构与噻氯匹定十分相似，抗血小板作用相近，但与噻氯匹定相比，氯吡格雷起效快，而几乎无骨髓毒性，不良反应较少，氯吡格雷的抗血栓作用较噻氯匹定和阿司匹林强很多倍，在安全性方面也有明显的提高，但随着抗栓抗凝活性的增强，其出血的风险仍然是加大了。普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的一种血小板ADP受体阻断剂，目前正处于m期临床研究阶段，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，—普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。现今国际专家已达成"抗血小板制剂越有效越容易导致出血"的共识，同时这也是临床上的治疗矛盾，普拉格雷相对氯吡格雷来说，抗凝活性更强、更有效，作用迅速，但也不可避免使出血危险性增加。在JUMB0-TIMI26研究中应用普拉格雷治疗的患者中有两例出现了较重的血小板抑制，即胶原诱导聚集完全被抑制，特别是在长期使用普拉格雷后，使出血倾向的风险加大。如果药物引发出血风险增加，即便出血不严重，也会显著降低患者的依从性，依从性降低的风险在抗血小板制剂中很重要，这可能会导致心血管事件的反弹。因此在应用血小板ADP受体拮抗剂治疗血栓性疾病时如何有效降低出血风险成为临床治疗中迫切需要解决的问题。在国内外公开出版物中检索未发现曲克芦丁和噻氯匹定或氯吡格雷或普拉格雷联合用药相关的文献报道。
发明内容本发明提供了一种含有活性成分曲克芦丁和ADP受体拮抗剂的药物组合物。基于目前临床上关于"抗血小板制剂越有效越容易导致出血"的共识，ADP受体拮抗剂在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血风险越大，因此寻找一种既能够保持抗凝活性的迅速强劲，又能有效降低出血风险的复方药物组合物成为治疗血栓性疾病的研究方向。本发明提到的ADP血小板拮抗剂包括噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，它们是通过抑制血小板ADP受体聚集发挥抗凝效果，从而起到抗血栓形成的作用，而曲克芦丁作为抗凝抗血栓药物并有降低毛细血管通透性的作用，本发明通过认真反复多次的试验摸索发现这两种药物的联合使用后的药物在抑制血栓形成中效果大大出乎意料，产生了非常好的协同效果，不但增强了ADP受体拮抗剂抗凝活性和溶栓效果，在充分发挥ADP受体拮抗剂在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，还很好的降低了ADP受体拮抗剂使用时的出血率，减小了出血风险，并提高了患者的依从性，取得了意想不到的效果，解决了"抗血小板制剂越有效越容易导致出血"这个临床难题，使两者联合应用时不但抗血5栓作用加强，还降低了ADP受体拮抗剂使用时容易出现的出血风险，使得两者联合用药抗凝活性更好、更有效、作用更迅速。本发明要求保护的是一种含有活性成分曲克芦丁和ADP受体拮抗剂的药物组合物，其中ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂是噻氯匹定或其药用盐、氯吡格雷或其药用盐、普拉格雷或其药用盐中的一种，本发明的药物组合物包括以下组合曲克芦丁和氯吡格雷及其可药用盐；曲克芦丁和普拉格雷及其可药用盐；曲克芦丁和噻氯匹定及其可药用盐。普拉格雷药理上可接受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或草酸盐，氯吡格雷药理上可接受的盐为其硫酸氢盐，噻氯匹定药理上可接受的盐为其盐酸盐。根据药物的性质和患者用药方便的需要，我们将本发明的药物组合物制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴丸剂、散剂、膜剂、口服液等，其中片剂包括普通片剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等。普拉格雷或其可药用盐中的游离普拉格雷和曲克芦丁的重量比为1:10~150，普拉格雷或其可药用盐中的游离普拉格雷和曲克芦丁的优选重量比为1:20~90，氯吡格雷或其可药用盐中的游离氯吡格雷和曲克芦丁的重量比为1:1~20，氯吡格雷或其可药用盐中的游离氯吡格雷和曲克戸丁的优选重量比为1:2~15，噻氯匹定或其可药用盐中的游离噻氯匹定和曲克戸丁的重量比为1:0.5~8，通过药效学试验发现在以上所述优选比例内组合物联合应用协同效果最好，抗凝效果更有效、迅速，同时出血率降至最低，出血风险大大减小，提高了在治疗血栓性疾病中的整体疗效和患者依从性。本发明采用固体药物制剂，具有携带、使用方便的优点，易于为患者接受。本发明的药物组合物按照通常的制剂技术配制，可以使用以下添加剂按常规技术制备赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等)，粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯垸酮等)，乳化剂(膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠等)，稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等)，矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等)，稀释剂等。本发明的药物组合物的优势体现在下列几个方面一、曲克芦丁和ADP受体拮抗剂的联合应用产生了很好的协同效果，ADP受体拮抗剂能有效抑制血小板聚集，引发出血风险，而和曲克芦丁的联合使用后，在取得了更好的抗血小板活性和抗栓活性的同时，却出乎意料的使出血率减小，降低了出血风险，使ADP受体拮抗剂的抗凝活性发挥的更有效、更迅速彻底，取得了意想不到的疗效。二、长期使用本发明的药物组合物，对血栓性疾病患者的长期生存率具有有益的影响，对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。具体实施例方式现通过以下实施例详细阐述本发明，但本发明的范围并不仅限于此。以下实施例中所述的普拉格雷可药用盐的重量以游离普拉格雷计，氯吡格雷可药用盐的重量以游离氯吡格雷计，噻氯匹定可药用盐的重量以游离噻氯匹定计。实施例1普通片剂曲克芦丁180g普拉格雷马来酸盐2g微晶纤维素500g乳糖40g10%淀粉浆适量硬脂酸镁8g制备工艺-称取处方量的曲克芦丁、普拉格雷马来酸盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60'C左右干燥，干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例2普通片剂曲克芦丁.60g氯吡格雷硫酸盐5g淀粉140g糊精120g50%乙醇适量硬脂酸镁l.Og制备工艺称取处方量的曲克戸丁、氯吡格雷硫酸盐、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50%乙7醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60。C左右干燥，干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例3普通片剂曲克卢丁200g噻氯匹定盐酸盐50g微晶纤维素500g乳糖40g10%淀粉浆适量硬脂酸镁8g制备工艺称取处方量的曲克芦丁、噻氯匹定盐酸盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60'C左右干燥，干粒水分应控制在1.5^以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例4分散片曲克芦丁100g普拉格雷硫酸盐5g交联羧甲基纤维素钠10g微晶纤维素150g聚乙烯吡咯垸酮5.5g5XPVP60X乙醇溶液适量微粉硅胶5g制备工艺按处方量称取曲克芦丁、普拉格雷硫酸盐，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5XPVP60X乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。实施例5缓释片曲克芦丁75g氯吡格雷硫酸盐5g羟丙基甲基纤维素80g乳糖125g80%乙醇溶液适量硬脂酸镁1.5g制备工艺先将曲克芦丁、氯吡格雷硫酸盐、乳糖粉碎过100目筛；羟丙基甲基纤维素过80目筛。然后按处方量称取曲克芦丁、氯吡格雷硫酸盐、羟丙基甲基纤维素及乳糖将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在6(TC左右干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，混匀压片，即得。实施例6崩解片曲克户丁40g噻氯匹定盐酸盐5g交联羧甲基纤维素钠10g微晶纤维素150g聚乙烯吡咯烷酮20g5%PVP60%乙醇溶液适量微粉硅胶5g制备工艺按处方量称取曲克芦丁、噻氯匹定盐酸盐，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯垸酮为崩解剂，5XPVP60X乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。实施例7胶囊剂曲克芦丁200g普拉格雷盐酸盐5g微晶纤维素300g微粉硅胶12g制备工艺将曲克芦丁、普拉格雷盐酸盐、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。实施例8胶囊剂曲克芦丁50g噻氯匹定盐酸盐100g微晶纤维素300g微粉硅胶12g制备工艺将曲克芦丁、噻氯匹定盐酸盐、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。实施例9颗粒剂曲克芦丁100g氯吡格雷硫酸盐50g淀粉200g糊精50g蔗糖粉50g80%乙醇适量制备工艺称取处方量的曲克戸丁、'氯吡格雷.硫酸盐、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，6(TC左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。实施例10本发明复方药物组合物对大鼠血小板聚集的抑制作用1.试验方法取SD大鼠64只，雄性，重量200-300g，山东新时代药业新药药理中心提供，随机分8组，每组8只，预养一周。模型对照组给予生理盐水灌胃普拉格雷组给予普拉格雷1.5mg/kg灌胃氯吡格雷组给予氯吡格雷8mg/kg灌胃噻氯匹定组给予噻氯匹定25mg/kg灌胃曲克芦丁组给予曲克芦丁90mg/kg灌胃复方普拉格雷组给予曲克芦丁90mg/kg+普拉格雷剂量1.5mg/kg灌胃复方氯吡格雷组给予曲克芦丁90mg/kg+氯吡格雷剂量8mg/kg灌胃复方噻氯匹定组给予曲克芦丁90mg/kg+噻氯匹定剂量25mg/kg灌胃灌胃给药，每日一次，共7天。抗血小板聚集作用的测定动物经上述给药6天后，隔夜禁食，于次日给药l小时候后，用乌拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分离腹主动脉，插入聚乙烯管取血5ml于试管内(管内按抗凝剂和血l:9预置3.8%枸橼酸钠溶液0.5ml),将全血按1000转/分离心4min，取富血小板血浆(PRP)lml。再将余液按3000转/分离心8min，取贫血小板血浆(PPP)lml，分置两塑料试管内。调剂后恒温(37±0.1)'C。用ADP(30ul/管)和胶原(30ul/管)做聚集诱导剂，描计最大聚集强度，并计算其抑制率。聚集抑制率=(对照组聚集强度一试验组聚集强度)/对照组聚集强度X100%2.试验结果..；表1各组对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用(x土s)组别数ADP胶原量聚集强度(％)抑制率(％)聚集强度(%)抑制率(％)模型对照组0.792±0.0980.941±0.116普拉格雷组80.413±0.052**47.90.466±0.083*50.5氯吡格雷组0.479±0.085"39.50.572±0.054*39.2噻氯匹定组80.604±0.054**18.80.658±0.075*30.1曲克芦丁组70.721±0.0469.00.893±0.0625.1复方普拉格雷组80.302±0.033，61.9#0.375±0.073*#60.1#复方氯吡格雷组8承*&0.376±0.052&52.50.437±0.04253.6复方噻氯匹定组7.0.521±0.069**$34.2$0.538±0.064*$$42.8$注与模型对照组比较，pO.01;与普拉格雷组比较，p<0.05，##与普拉格雷组比较，pO.01;&与氯吡格雷组比较，P<0.05，&&与氯吡格雷组比较，pO.01;;与噻氯匹定组比较，p<0.05，$$与噻氯匹定组比较，pO.01;由表1可见复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用，和模型对照组比较均有显著性差异，并且和单独用药组比较也有显著性差异，表明复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组中药物组合物的联合应用后抗血小板聚集作用增强，产生了非常好的协同效果。实施例11本发明药物组合物对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用1.试验方法取SD大鼠370只，山东新时代药业新药药理中心提供，雄性，体重200-250g，随机分为8组，除模型对照组20只外，每组50只，预养一周。模型对照组给予生理盐水灌胃普拉格雷组给予普拉格雷1.5mg/kg灌胃氯吡格雷组给予氯吡格雷8mg/kg灌胃噻氯匹定组给予噻氯匹定25mg/kg灌胃曲克芦丁组给予曲克芦丁90mg/kg漢胃复方普拉格雷组给予曲克芦丁90mg/kg+普拉格雷剂量1.5mg/kg灌胃复方氯吡格雷组给予曲克芦丁90mg/kg+氯吡格雷剂量8mg/kg灌胃复方噻氯匹定组给予曲克芦丁90mg/kg+噻氯匹定剂量25mg/kg灌胃灌胃给药，每日一次，共7天。血栓形成抑制率的测定实验第7天，取大鼠称重，灌胃给药后60min，用乌拉坦腹腔注射麻醉后，分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间一段置一根5cm长的称重丝线，以肝素生理盐水(50u/ml)充满聚乙烯管。当管的一端插入颈外静脉后，夹住管的一端，将丝线固定的一端套管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流。15min后中断血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。血栓形成抑制率=(对照组血栓重一试验组血栓重)/对照组血栓重X100W测定完血栓湿重后处死大鼠，解剖，借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况，有胃粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠，记入相应的实验组胃粘膜出血例数。2.试验结果表2药物组合物联合用药对大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用(；±s)组别剂量血栓湿重(mg)抑制率出血例数出血率12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注"和模型对照组比较，PO.01;#与普拉格雷组比较，PO.05,##与普拉格雷组比较，PO.01;$与氯吡格雷组比较，PO.05;&与噻氯匹定组比较，PO.05;由表2可见，普拉格雷组、氯吡格雷组、噻氯匹定组、复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组血栓重量明显低于模型对照组，和模型对照组比较均有显著性差异；和各组单独用药组比较，复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组均有显著性差异，药物组合物并没有影响抗血栓的作用，反而使得抗血栓作用有所增强，取得了协同性的抗血小板和抗栓的作用。然而出血率并没有象现在的专家共识认为的那样，抗栓效果越好，出血风险越高，而是出乎意料的明显降低，说明复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组的联合应用在抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成的同时有效减少了出血风险。权利要求1.一种用于抗血栓形成的药物组合物，其特征在于它含有曲克芦丁和二磷酸腺苷受体拮抗剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的二磷酸腺苷受体拮抗剂是1)噻氯匹定或其药用盐和2)氯吡格雷或其药用盐和3)普拉格雷或其药用盐中的一种。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有1)曲克芦丁和2)氯吡格雷及其可药用盐。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有1)曲克芦丁和2)普拉格雷及其可药用盐。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有1)曲克卢丁和2)噻氯匹定及其可药用盐。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于普拉格雷或其可药用盐中的游离普拉格雷和曲克芦丁的重量比为1:20~90。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于氯吡格雷或其可药用盐中的游离氯吡格雷和曲克芦丁的重量比为1:2~15。8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于噻氯匹定或其可药用盐中的游离噻氯匹定和曲克芦丁的重量比为1:0.5~8。9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的普拉格雷药理上可接受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或草酸盐。10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的氯吡格雷药理上可接受的盐为其硫酸氢盐。11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的噻氯匹定药理上可接受的盐为其盐酸盐。12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂为普通片、分散片、崩解片或缓释片。全文摘要本发明属于新的药物组合物，具体涉及一种包含曲克芦丁和ADP受体拮抗剂作为活性成分的药物组合物。为了寻找一种既能够保持抗凝活性的迅速强劲，又能有效降低出血风险的复方药物组合物治疗血栓性疾病，本发明人通过认真反复多次的试验摸索发现曲克芦丁和ADP受体拮抗剂这两种药物联合使用后在抑制血栓形成中效果大大出乎意料，产生了非常好的协同效果，两者联合应用时不但抗血栓作用加强，还降低了ADP受体拮抗剂使用时容易出现的出血风险，使得两者联合用药抗凝活性更好、更有效、作用更迅速。文档编号A61K31/7042GK101637477SQ200810144300公开日2010年2月3日申请日期2008年8月2日优先权日2008年8月2日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司