薄膜包衣制剂的制作方法

专利名称：：薄膜包衣制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及稳定地掺有泛酸或其盐的固体制剂。更详细而言，涉及在薄膜衣中稳定地含有泛酸或其盐的薄膜包衣制剂。
背景技术：
：泛酸钙属于B族维生素，是乙酰化酶的辅酶A(CoenzymeA)的成分，参与糖*脂肪*蛋白质等的代谢。而且，还具有保持皮肤功能正常的作用。因此，利用这些作用，将泛酸钙与其他多种活性成分一起掺入以复合维生素剂为代表的滋养强壮剂、清醒剂、维生素Bi剂、强肝解毒剂、女性用保健药、整肠，止泻药、胃肠药、便秘药、过敏用药、皮肤病用内服药等制剂中。但是，泛酸钙为单体时稳定，但若与抗坏血酸、硫胺或吡哆辛等其他活性成分同时掺和则变得不稳定，不仅泛酸钙会分解，泛酸钙还会使抗坏血酸、硫胺或吡哆辛等变得不稳定而导致这些活性成分也分解。特别是当泛酸钙与抗坏血酸掺和时这种倾向很明显。以往，为了使泛酸钙稳定，在固体制剂中进行了各种研究。例如，预计经时含量下降而增加用料量以补充被分解的成分的方法；通过制成有核片或层压片来将泛酸钙与其他成分分离的方法；通过向糖衣片的糖衣层添加泛酸钙来使其稳定化的方法；将掺和成分分别造粒以减少成分相互接触、延缓成分分解的方法等。另外，作为上述方法的改良方法，有人提出了泛酸钙和乳酸钙的稳定造粒物(专利文献l)。作为增加该造粒物的稳定性的方法，有人还提出了使制剂中的水分降低的方法(专利文献2)。此外，还尝试了如下方法对片剂进行水溶性薄膜包衣后向糖衣层添加泛酸钙制成糖衣片的方法(专利文献3);用干法掺和泛酸钙的方法(专利文献4);与膨润剂一起在水系中湿法造粒的方法(专利文献5)等。但是，上述方法的制造工序均很烦杂，存在不能充分确保泛酸钙的稳定性的问题。例如，若预先另行制造泛酸钙的稳定造粒物，则需要另行增加制造工序，因而导致成本提高。另外，即使将制剂低水分化，由于泛酸钙自身具有吸湿性，因此根据剂形、包装形态的不同，有时无法确保稳定性。另一方面，用于制造糖衣片的糖衣工序需预先对片剂进行高分子薄膜包衣以赋予防水性和耐湿性，还由于包糖衣层的工序所需时间长，因此不仅制造成本提高，而且环境负荷大。另外，还存在以下缺点，即，糖衣片的片重大大增加，每片的质量偏差大于素片(裸片)或薄膜包衣片。此外，由于糖衣工序为高温多湿的状态，因此制造工序中的水分或温度管理不善等也会对泛酸钙及共存的其他活性成分的稳定性和外观等带来影响。因此，人们渴望找到能通过在工业、成本、环境方面均有利的简单方法使泛酸药稳定的方法。专利文献1:日本专利特开平3—123729号公报专利文献2:日本专利特开2003—128543号公报专利文献3:日本专利特开2004—107273号公报专利文献4:日本专利特开2006—111535号公报专利文献5:日本专利特开2006—3280Q1号公报
发明内容本发明的目的在于提供制剂中含量偏差少且能通过在工业、成本、环境方面均有利的简单方法制造的泛酸钙稳定的固体制剂。本发明者为了实现上述目的进行了潜心研究，结果意外地发现若在固体制剂中掺入泛酸钙以外的活性成分，并在对该制剂进行包衣的薄膜衣中掺入泛酸钙，则能确保泛酸钙的稳定性。而且，还发现该制剂中的含量的偏差少，从而完成了本发明。艮P，本发明提供对含有泛酸或其盐以外的药效成分的固体制剂包以含有泛酸或其盐的薄膜衣而制得的薄膜包衣制剂。根据本发明，能得到泛酸或其盐的稳定性得以确保的固体制剂。另外，本发明的制剂由于不需要糖衣工序，因此能通过在工业、成本、环境方面均有利的简单方法来制造，还由于能够实现制剂的小型化，因此容易下咽，便于老年人和小孩服用。此外，本发明可广泛应用于以复合维生素剂为代表的滋养强壮剂、清醒剂、维生素B！剂、强肝解毒剂、女性用保健药、整肠止泻药、胃肠药、便秘药、过敏用药、皮肤病用内服药等掺有泛酸或其盐的各种治疗领域的固体制剂中。具体实施例方式本发明使用的泛酸钙(化学名双〔3—((2R)—2，4一二羟基一3，3—二甲基丁酰基氨基〕丙酸)钙)是用分子式C18H32CaN201Q、分子量476.53表示的辅酶A的构成成分。辅酶A在生物体内以乙酰化为代表，不仅参与类固醇、脂肪酸、卟啉等各种生物体必须物质的合成，还参与脂肪、蛋白质、碳水化合物的代谢，因此，泛酸钙可与各种药效成分一起在医疗用药品、一般用药品、健康食品等中应用。作为本发明使用的泛酸或其盐，除上述泛酸钙外，还可列举泛酸和泛酸钠等盐。它们中的任一种均可在本发明中使用，但优选使用泛酸钙。本发明中泛酸或其盐以外的药效成分指与泛酸或其盐并用时具有分解泛酸或其盐的作用并有损其稳定性的成分。作为这些成分，例如可列举抗坏血酸、抗坏血酸钙、抗坏血酸钠等维生素C类；硝酸硫胺、盐酸硫胺、硝酸二硫胺(日语原文硝酸t、、7f"75;y)、二硫化硫胺、硫胺二鲸蜡醇硫酸酯盐、盐酸呋喃硫胺、盐酸基世甲命(日语原文塩酸"七于7$>)、奥托硫胺、赛可硫胺、舒布硫胺、双苯酰硫胺、苯磷硫胺、核黄素、核黄素丁酸酯、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、磷酸吡卩多醛、氰钴胺、盐酸羟钴胺、乙酸羟钴胺、甲钴胺、烟酸、烟酰胺、生物素、叶酸等维生素B类；Y—谷维素等自主神经调节剂；硫辛酰胺、乳清酸等维生素样作用物质；磷酸氢钙、乳酸钙等矿物质；d—a—生育酚乙酸酯、dl—a—生育酚乙酸酯、d—a—生育酚琥珀酸酯、dl—a一生育酚琥珀酸钙等维生素E;钙化醇、胆骨化醇等维生素D;L—半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、盐酸精氨酸等氨基酸；氨基乙磺酸、葡糖醛酰胺、葡糖醛酸内酯、甘草酸、熊去氧胆酸等肝障碍用药；何首乌提取物、西洋山楂提取物、刺五加干燥提取物、淫羊藿提取物、薏苡仁提取物、肝水解物、胆汁提取物粉、柴胡干燥提取物、川芎干燥提取物、山楂(日语原文夕，亍夕"7)干燥提取物、茯冬干燥提取物等生药提取物等。本发明的制剂是在固体制剂中掺入上述泛酸或其盐以外的药效成分并在对该制剂进行包衣的薄膜衣中掺入泛酸或其盐而制得的薄膜包衣制剂。作为固体制剂的剂型，可列举片剂、颗粒剂、细粒剂等，特别优选片剂。另外，也可以用含有泛酸或其盐的包衣剂对上述片剂、颗粒剂、细粒剂进行薄膜包衣后填充到硬胶囊或软胶囊中，制成胶囊剂。从用保持稳定性的同时具有速溶性且不降低吸收性的基材在不降低包衣时的附着率的前提下确保作为薄膜的强度的必要性的观点出发，除泛酸或其盐以外，在本发明的制剂的薄膜衣中优选含有水溶性或胃溶性的薄膜基材。作为上述薄膜基材，例如可列举甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚羧乙烯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物E、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。薄膜衣中的泛酸或其盐与薄膜基材的比率因使用的薄膜基材的种类和剂型而异，按质量比(泛酸钙薄膜基材)计，一般优选为1:9995:5，特别优选为5:9580:20，更优选为10:9070:30。在上述薄膜衣中，除上述泛酸或其盐和薄膜基材外，还可以根据需要添加诸如增塑剂、包衣剂、分散剂、着色剂、消泡剂等在口服药品的包衣被膜中常用的药品添加物。作为增塑剂的具体例子，可列举力y才y83、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、麻油、二甲基聚硅氧垸"二氧化硅混合物、D—山梨糖醇、中链脂肪酸三甘油酯、玉米淀粉的糖醇液、甘油三乙酸酯、浓甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰甘醇酸丁酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、丙二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、棉籽油*大豆油混合物、单硬脂酸甘油酯等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。当在薄膜衣中添加增塑剂时，其含量最好在40质量％以下。作为包衣剂的具体例子，除上述薄膜基材外，可列举丙烯酸乙酯*甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙酰甘油脂肪酸酯、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物RS、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉、乙基纤维素、乙基纤维素水分散液、辛基癸基三甘油酯、欧巴代AMB、欧巴代OY—6950、欧巴代OY—S—7135、欧巴代OY—S—8471、欧巴代0Y—S—9607、欧巴代OY—S—22829、欧巴代OY—S—22835、欧巴代OY—S—22961、橄榄油、高岭土、可可脂、夏枯草、蓖麻蜡、焦糖、卡那巴蜡、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、含水二氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、干燥乳状白虫胶、干燥甲基丙烯酸共聚物LD、寒梅粉、鱼鳞箔、金箔、银箔、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、含轻质无水硅酸的羟丙基纤维素、轻质液体石蜡、鲸蜡、微晶纤维、固化油、合成硅酸铝、合成蜡、高葡萄糖糖稀、硬蜡、琥珀酰明胶、小麦粉、小麦淀粉、米淀粉、乙酸纤维素、乙酸乙烯酯树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、白蜡、氧化钛、氧化镁、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯'甲基丙烯酸甲酯共聚物、二甲基聚硅氧垸(内服用)、二甲基聚硅氧垸二氧化硅混合物、熟石膏、蔗糖脂肪酸酯、沉香粉、氢氧化铝凝胶、氢化松香甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧酯40、硬脂酸镁、精制明胶、精制虫胶、精制白糖、玉米蛋白、山梨糖醇酐倍半油酸酯、鲸蜡醇、石膏、明胶、虫胶、山梨糖醇酐脂肪酸酯、D—山梨糖醇、D—山梨糖醇液、磷酸三钙、滑石粉、碳酸钙、碳酸镁、单糖浆、金色银箔(日语原文中金箔)、沉淀碳酸钙、低取代度羟丙基纤维素、萜烯树脂、淀粉(可溶性)、玉米糖浆、玉米油、甘油三乙酸酯、乳酸钙、乳糖、浓甘油、白虫胶、白糖、蜂蜜、石蜡、珍珠粉、马铃薯淀粉、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素2910，氧化钛*聚乙二醇400混合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、胡椒基丁醚、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰甘醇酸丁酯、葡萄糖、富马酸，硬脂酸，聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯*羟丙基甲基纤维素2910混合物、普鲁兰糖、丙二醇、膨润土、聚维酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、D—甘露醇、糖稀、蜂蜡、肉豆蔻醇、无水硅酸水合物、邻苯二甲酸酐、无水磷酸氢钙、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、偏硅酸铝酸镁、2—甲基一5—乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸共聚物、木蜡、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、褐煤酸酯蜡、药用炭、聚桂醇、硫酸钙、液体石蜡、DL—苹果酸、磷酸一氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钙、松香等，它们可以单独使用，或2种以上混合使用。从附着防止效果的角度考虑，这些包衣剂中最好添加滑石粉。当在薄膜衣中添加包衣剂时，其含量最好在40质量％以下。作为分散剂的具体例子，可列举甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉、藻酸丙二醇酯、乙醇、油酸、羧甲基纤维素钠、琼脂粉、柠檬酸、拧檬酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、微晶纤维、固化油、合成硅酸铝、胆碱磷酸盐、红花油、白蜡、氧化钛、二辛基硫化琥珀酸钠、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化钠、硬脂酸、硬脂酸镁、精制油酸、精制大豆卵磷脂、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、D—山梨糖醇、大豆油、大豆卵磷脂、低取代度羟丙基纤维素、糊精、玉米淀粉、西黄蓍胶粉、山梨糖醇酐三油酸酯、乳糖、浓甘油、马铃薯淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、膨润土、聚维酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、多磷酸钠、聚乙二醇300、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、无水柠檬酸钠、无水焦磷酸钠、偏硅酸铝酸镁、偏磷酸钠、木蜡、山梨糖醇酐单油酸酯、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、月桂基硫酸钠、聚桂醇、液体石蜡、磷酸氢钙等，它们可以单独使用，或2种以上混合使用。当在薄膜衣中添加分散剂时，其含量最好在25质量％以下。8作为着色剂的具体例子，可列举阿仙药丹宁(日语原文7t乂亇夕夕y二乂)粉、姜黄提取液、黄色三氧化二铁、才八°77°^—K一1—24904、桔子精、褐色氧化铁、炭黑、焦糖、胭脂红、胡萝卜素液、p—胡萝卜素、甘草提取物、金箔、黑氧化铁、轻质无水硅酸、氧化钛、三氧化二铁、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、氢氧化钠、滑石粉、叶绿素铜钠、叶绿素铜、裸麦绿叶提取物、d—龙脑、肉豆蔻酸辛基十二酯、药用炭、核黄素丁酸酯、核黄素、绿茶粉、核黄素磷酸钠、玫瑰油等，它们可以单独添加，或2种以上混合后添加。当在薄膜衣中添加着色剂时，其含量最好在35质量％以下。作为消泡剂的具体例子，可列举乙醇、甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷(内服用)、二甲基聚硅氧烷，二氧化硅混合物、蔗糖脂肪酸酯、有机硅树脂乳液、有机硅消泡剂、硬脂酸聚烃氧酯40、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酑三油酸酯、聚山梨酸酯80，它们可以单独使用或2种以上混合后使用。当在薄膜衣中添加消泡剂时，其含量最好在10质量％以下。本发明的制剂通过如下方法来制造用含有泛酸或其盐的包衣液对含有泛酸或其盐以外的药效成分的固体制剂或它们的结晶进行薄膜包衣，制成薄膜包衣制剂。制造固体制剂的方法无特殊限制，掺入泛酸或其盐以外的药效成分和根据需要而添加的其他药效成分，再根据需要添加制剂添加物，用现有的常规方法制造即可。上述固体制剂制造时，采用常用的普通制剂方法(津田恭介.上野寿著，《药品开发基础讲座XI药剂制造法(上)、(下)》，地人书馆，1971年发行；仲井由宣著，《制剂工学手册》，地人书馆，1983年发行；仲井由宣著，《最新粉体的材料设计》，亍夕乂i/7亍厶，1988年发行；荒川正文著，《药品的开发ll制剂的单位操作和机械》，广川书店，1989年发行；桥田充著，《口服制剂的设计与评价》，药业时报社，1995年发行；桥田充著，《口服制剂的处方设计》，药业时报社，1995年发行)来制备。例如在制造片剂、颗粒剂、散剂等时，在需要制备造粒粉末的情况下，可用常用的造粒法(使用含有水或有机溶剂的溶液或分散液的喷雾造粒法、搅拌造粒法、流动造粒法、滚动造粒法、滚动流动造粒法等湿式造粒法，使用粉粒状粘合剂的压密造粒法等干式造粒法等)来制备。也可以将原末、粉末剂、细粒剂、颗粒剂与制剂添加物混合，通过压縮成形来制备片剂。作为固体制剂的制剂化中使用的制剂添加剂，可列举药学上允许的载体，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解助剂、润滑剂、助流剂、光泽化剂、发泡剂、防潮剂、表面活性剂、稳定化剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、防腐剂、保存剂、甜味剂、矫味剂、清凉化剂、赋香剂香料、芳香剂、着色剂等。作为制剂添加剂的具体例子，为实现上述目的可使用乳糖、白糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精、山梨糖醇、赤藓醇、还原麦芽糖糖稀、普鲁兰糖、聚维酮、纤维素、微晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、a化淀粉、羧甲基纤维素钙、乙基纤维素、羧甲基淀粉、富马酸、柠檬酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、轻质无水硅酸、二氧化硅、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、氧化钛、依地酸钠、没食子酸丙酯、乳酸钙、碳酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、磷酸氢钙、偏硅酸铝酸镁、明胶、阿拉伯胶、卡那巴蜡、白蜡、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物E、聚乙烯醇縮酸二乙基氨基乙酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、二甲基聚硅氧烷、甘油脂肪酸酯、中链脂肪酸三甘油酯、琥珀酰明胶、甘油、固化油、焦糖、核黄素磷酸钠、三氧化二铁、红色102号、黄色5号等以往公知的可在固体制剂中使用的制剂添加剂。用包衣液对上述固体制剂进行薄膜包衣的包衣方法无特殊限制，可列举例如锅包衣法、流化床包衣法、滚动包衣法、干式包衣法或这些方法组合而成的方法等。例如，根据需要在泛酸或其盐和薄膜基材中添加增塑剂、包衣剂、分散剂、着色剂、消泡剂等，使得到的薄膜包衣用组合物在精制水或乙醇等低级醇或它们的混合液中溶解并悬浮，制备包衣液，采用薄膜包衣中常用的方法对制剂进行包衣。包衣液的固体成分优选调节至150质量％，特别优选调节至230质量％,更优选调节至520质量％。本发明中，固体制剂中形成的薄膜衣的厚度因固体制剂的剂形及其质量、形状、包衣量(泛酸或其盐的掺和量)而异，无法特殊规定，优选0.01lim5000um，特别优选0.1wm2000um，更优选1wm500um。例如直径约9mm、质量约200mg左右的片剂，若包衣层的泛酸钙与薄膜基材的质量比是1:1，则泛酸钙的掺和量为每片5mg时，薄膜衣厚约为65um，10mg时约为125tim。本发明的制剂也可以在含有泛酸或其盐的薄膜衣的上面或下面进行外层包衣或底层包衣，制成双层薄膜衣，也可以同时进行外层包衣和底层包衣而制成三层薄膜衣的薄膜包衣制剂。例如，当固体制剂中含有L一半胱氨酸类等呈现不良气味的药效成分时，优选在含有泛酸或其盐的薄膜衣的上面或下面或者上下两面进行薄膜包衣以掩盖该不良气味。包衣被膜中可适当添加上述口服药品的包衣薄膜中使用的药品添加物，特别是从防臭效果的观点出发，优选添加聚乙烯醇的部分皂化物。从降低不良气味的效果的观点出发，聚乙烯醇部分皂化物的皂化度优选为7097mol%，特别优选为7896mol%，且平均聚合度优选为2003300，特别优选为3001500。这里，皂化度可根据JISK6726(聚乙烯醇试验方法)来测定。从防臭效果和被膜强度以及包衣容易性的观点出发，包衣被膜中的聚乙烯醇的含量优选为30100质量％，特别优选为4095质量％。本发明的制剂可以进一步包以糖衣，制成糖衣片。若在上述薄膜包衣制剂上包以糖衣层，也能得到各片剂中泛酸钙含量偏差小的糖衣片。本发明制剂的用量可根据患者的体重、年龄、性别、疾病种类及症状来适当选择，例如泛酸钙，以成人每日给予0.1200mg为宜。按上述方法制得的薄膜包衣制剂由于泛酸或其盐的稳定性得以保证，因此在制剂保存过程中几乎未发现其含量降低。另外，该制剂由于不需要糖衣工序，因而能实现制剂的小型化，且能用在工业、成本、环境方面均有利的简单方法来制造。此外，与在糖衣层中掺入泛酸钙并使其稳定化的现有方法相比，各制剂中的含量偏差小。下面，列举实施例具体说明本发明，但本发明不限于此。实施例l:薄膜包衣片的制造用L一半胱氨酸600g、抗坏血酸750g、微晶纤维1300g、部分a化淀粉230g、羟丙基纤维素75g、轻质无水硅酸15g、硬脂酸镁15g以及滑石粉15g，通过常规方法，用直径8mm4)的冲杆(日语原文臼杵)在旋转式压片机中压片，得到每片质量为200mg的素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有4质量％泛酸钙、6质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加10mg，得到包衣层中含有4mg泛酸钙的片重210mg的薄膜包衣片。比较例l:比较薄膜包衣片的制造用L一半胱氨酸600g、抗坏血酸750g、泛酸钙60g、微晶纤维1240g、部分a化淀粉230g、羟丙基纤维素75g、轻质无水硅酸15g、硬脂酸镁15g以及滑石粉15g,通过常规方法，用直径8mmcJ)的冲杆在旋转式压片机中压片，得到每片质量为200mg的素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有5质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行包衣，直至每片质量增加10mg，得到素片部含有4mg泛酸钙的片重210mg的比较薄膜包衣片。比较例2:比较糖衣片的制造〔薄膜包衣片的制造〕用L一半胱氨酸600g、抗坏血酸750g、微晶纤维1300g、部分a化淀粉230g、羟丙基纤维素75g、轻质无水硅酸15g、硬脂酸镁15g以及滑石粉15g，通过常规方法，用直径8mm4)的冲杆在旋转式压片机中压片，得到每片质量为200mg的素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有5质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:1的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加10mg。〔糖衣片的制造)然后，用含有2.8质量％泛酸钙、1.9质量％滑石粉、1.9质量％氧化钛、2.9质量％碳酸钙、1质量％阿拉伯胶和58.3质量。％精制白糖的水溶液进行底层糖衣包衣，直至每片质量增加100mg。然后，用含有60质量％精制白糖的水溶液进行糖衣包衣，直至每片的质量增加50mg，得到糖衣层中含有4mg泛酸钙的片重360mg的糖衣片。试验例112〔稳定性(定量)〕将实施例1和比较例1的薄膜包衣片以及比较例2的糖衣片装入玻璃瓶，在4(TC下封盖保存6个月，用HPLC法测定每片制剂中的泛酸钙定量值，共计20片。结果如表l所示。实施例1的薄膜包衣片中，泛酸钙的定量值不随时间推移而下降，且各制剂的含量偏差非常小。对应于此，比较例1的薄膜包衣片的泛酸钙的定量值随时间推移而下降。另外，比较例2的糖衣片的泛酸钙定量值虽然不随时间推移而下降，但各制剂的泛酸钙含量的偏差比本发明制剂大。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例2:薄膜包衣片的制造用L一半胱氨酸960g、直接压片用抗坏血酸1237.2g、微晶纤维754.8g、低取代度羟丙基纤维素200g、轻质无水硅酸16g、硬脂酸镁32g，通过常规方法，用直径8mmd)的冲杆在旋转式压片机中压片，得到每片质量为200mg的素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有5质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加5mg，然后用含有6质量％泛酸钙、4质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片的质量增加10mg，得到包衣层中含有6mg泛酸钙的片重215mg的薄膜包衣片。实施例3:薄膜包衣片的制造用L一半胱氨酸400g、抗坏血酸250g、盐酸吡哆辛250g、烟酰胺200g、核黄素磷酸钠190g、硝酸硫胺50g、生物素0.5g、玉米淀粉5g、微晶纤维424.5g、羟丙基纤维素200g、低取代度羟丙基纤维素110g、硬脂酸镁10g、滑石粉10g，用常规方法制备压片用粉末，将得到的混合粉末在旋转式压片机中用直径9mm4)的冲杆进行压片，得到每片质量为210mg的素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有20质量X欧巴代AMB(聚乙烯醇的预混物)的精制水的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加7mg，然后，用含有8质量％泛酸钙、8质量%羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加20mg，得到包衣层中含有10mg泛酸钙的片重237mg的薄膜包衣片。试验例2(稳定性(定量)〕将实施例2和3的薄膜包衣片装入玻璃瓶，40'C下封盖保存6个月，用HPLC法测定每片制剂中的泛酸钙定量值，共计20片。结果如表2所示。实施例2和3的薄膜包衣片的泛酸钙含量不随时间推移而下降，且各制剂的泛酸钙含量的偏差极小。(表2)定量值(％)保存期间初期4(TC6个月实施例2平均(n=20)100.099.6标准偏差0.970.98最大101.8101.9最小98.297.5实施例3平均(n=20)100.399.8标准偏差0,690.72最大102.4101.2最下99.298.6实施例4:薄膜包衣片的制造用L一半胱氨酸360g、直接压片用抗坏血酸464g、微晶纤维283.1g、低取代度羟丙基纤维素75g、轻质无水硅酸6g、硬脂酸镁12g，通过常规方法，用直径8mm4)的冲杆在旋转式压片机中压片，得到每片质量为200mg的素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有5质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加5mg，然后用含有3质量%泛酸钙、4.5质量％羟丙基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加15mg,得到包衣层中含有6mg泛酸钙的片重220mg的薄膜包衣片。实施例5:薄膜包衣片的制造用与实施例4同样的方法得到素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有5质量％羟丙基甲基纤维素的乙醇精制水=1:l的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加5mg，然后，用含有3质量％泛酸钙、4.5质量％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇精制水=1:1的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加15mg，得到包衣层中含有6mg泛酸钙的片重220mg的薄膜包衣片。实施例6:薄膜包衣片的制造用与实施例4同样的方法得到素片。然后，将该片剂装入包衣锅，用含有20质量X欧巴代AMB(聚乙烯醇的预混物)的精制水的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加5mg。然后，用含有含6质量％泛酸钙、12质量°%欧巴代AMB的精制水的包衣液的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加18mg，然后，用含有20质量％欧巴代AMB的精制水的包衣液进行喷雾包衣，直至每片质量增加5mg，得到包衣层中含有6mg泛酸钙的片重228mg的薄膜包衣片。试验例3〔稳定性(定量))将实施例46的薄膜包衣片装入玻璃瓶，4(TC下封盖保存6个月，用HPLC法测定制剂中的泛酸钙定量值。结果如表3所示。实施例的薄膜包衣片的泛酸钙含量经时下降少。(表3〕<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>权利要求1.薄膜包衣制剂，其特征在于，对含有泛酸或其盐以外的药效成分的固体制剂包上含有泛酸或其盐的薄膜衣而制得。2.如权利要求1所述的薄膜包衣制剂，其特征在于，薄膜衣中的泛酸或其盐与薄膜基材的质量比(泛酸或其盐薄膜基材)为l:9995:5。3.如权利要求2所述的薄膜包衣制剂，其特征在于，薄膜基材是水溶性和/或胃溶性的薄膜基材。4.如权利要求1所述的薄膜包衣制剂，其特征在于，泛酸或其盐为泛酸钙。5.如权利要求14中任一项所述的薄膜包衣制剂，其特征在于，薄膜基材是选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯、聚乙烯醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E以及聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯中的1种或2种以上。全文摘要本发明提供制剂中的含量偏差小且能通过在工业、成本、环境方面均有利的简单方法来制造的泛酸钙稳定的固体制剂。该固体制剂是对含有泛酸或其盐以外的药效成分的固体制剂包以含有泛酸或其盐的薄膜衣而制得的薄膜包衣制剂。文档编号A61K9/32GK101632648SQ20081014405公开日2010年1月27日申请日期2008年7月23日优先权日2008年7月23日发明者冈田实,村田操,林哲男,洞口靖申请人:Ss制药株式会社