专利名称：：含有右旋糖的薄膜包衣制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及薄膜包衣制剂。
背景技术：
：众所周知，在医药品中有一些具有使服用者感到不愉快的异味的药剂，而含该药剂的制剂不仅使服用者难以接受，还影响其商品价值。在现有技术中，例如可制成糖衣片来掩盖异味，但糖衣片具有片剂变大、不易服用的缺点。此外，已知使用混合了羟丙基曱基纤维素的薄膜层包衣的薄膜包衣片，可以掩盖药剂的令人不愉快的异味(曰本特开2003-300883号公报)，但其抑制异味的效果并不充分。专利文献1:日本特开2003-300883号/>才艮
发明内容本发明的目的是，提供能够减少药剂异味的薄膜包衣制剂。为了实现上述目的，本发明人进行努力研究之后，惊奇地发现通过用混合了右旋糖的薄膜层进行包衣可降低处方的异味，进而完成了本发明。即、本发明可以提供，(1)在处方中含具有异味的药剂，薄膜层中含有右旋糖的薄膜包衣制剂；(2)在处方中含有奥美沙坦酯，薄膜层中含有右旋糖的薄膜包衣制剂；(3)在处方中同时含有奥美沙坦酯和其它药剂，薄膜层中含有右旋糖的薄膜包衣制剂；(4)在处方中含有2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-二(S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑(2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N，N'-bis((S)-l-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]-ftiranyl}thiazole),薄膜层中含有右旋糖的薄膜包衣制剂；(5)如上述(1)~(4)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，在薄膜层中还含有包衣基质或赋形剂的包衣组合物；(6)如上述(5)所述的薄膜包衣制剂，该包衣基质或赋形剂是选自羧曱基纤维素钠、羟曱丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、曱基纤维素、乙基纤维素、糊精、麦芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物和丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸曱酯共聚物中的1种或2种以上的化合物；(7)如上述(5)所述的薄膜包衣制剂，该包衣基质或赋形剂为羧甲基纤维素钠；(8)如上述(1)~(7)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，该制剂为片剂；(9)如上述(1)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂等，薄膜层相对于处方重量为1%(w/w)以上；(10)如上述(I)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层相对于处方重量为3%(w/w)以上；(11)如上述(l)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层相对于处方重量为6%(w/w)以上；(12)如上述(1)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度在l(am以上；(13)如上述(1)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度在5pm以上；(14)如上述(1)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度在10(im以上；(15)如上述(1)~(8)中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度在20(im以上。根据本发明，可提供实际上没有异味、具有优良商品性能的薄膜包衣制剂。具体实施例方式本发明所涉及的薄膜包衣制剂，在薄膜层中含有右旋糖。因此，能有效降低药剂所具有的异味，并且可以获得随时间变化也稳定的薄膜包衣制剂。在薄膜层中右旋糖的含量只要是能够有效降低药剂异味的量就对其没有特殊限制，但通常下限为20%(w/w)以上、优选30%(w/w)以上、更优选40%(w/w)以上；上限为90%(w/w)以下、优选80%(w/w)以下、更优选70%(w/w)以下。在薄膜层中，还可以混合包衣基质或赋形剂。对包衣基质或赋形剂的种类没有特别限制，所属
技术领域：
的技术人员可适当选择使用。此类包衣基质或赋形剂，例如包括羧曱基纤维素钠(CMCNa)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基曱基纤维素(HPMC)、糊精、麦芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨烷酯共聚物以及丙烯酸乙酯曱基丙烯酸曱酯共聚物等。优选为羧曱基纤维素钠。再根据需要，在包衣组合物中，可含有一般使用量的增塑剂、赋形剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂以及防腐剂等中的1个或者1个以上的'添力口剂。对能够在本发明中使用的增塑剂的种类没有特殊限制，所述
技术领域：
的技术人员可适当选择使用。此类增塑剂例如包括聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇和山梨糖醇、三乙酸甘油酯、邻苯二曱酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯等。本发明可使用的赋形剂例如包括乳糖、甘露醇、晶体纤维素、麦芽糊精等。本发明可使用的润滑剂例如包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸等。本发明可使用的掩蔽剂例如包括氧化钛等。本发明可使用的着色剂例如包括氧化钛、氧化铁、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黄色5号铝色淀滑石粉(aluminiumlaketalc)等。本发明可使用的防腐剂例如包括对羟基苯甲酸酯(paraben)等。在本发明中，作为被薄膜包衣制剂包含的有效成分，只要是具有异味的药物，就对其构造、程度等没有限制。优选为奥美沙坦酯或者2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N，N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，更优选为奥美沙坦酯。而且，奥美沙坦酯对高血压病或者因高血压病引发的疾病(具体为高血压病；心脏疾病[心绞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭或心肥大];肾脏疾病[糖尿病性肾病、肾小球肾炎或肾硬化症]或脑血管性疾病[脑梗塞或脑出血])的预防和治疗有效，能够容易地根据日本特许第2082519号公报(美国专利第5,616,599号公报)等所记载的方法而制造。另外，2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(^^-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，对糖尿病、高血糖、糖耐量低减、肥胖病、糖尿病合并症等的预防或治疗有效(优选糖尿病的预防或治疗)，能够容易地根据国际公开第01/47935号手册等所记载的方法制造。而且，本发明的薄膜包衣制剂，还可以根据需要含有其它的有效成分。该有效成分例如包括三氯噻噪(Trichloromethiazide)、氬氯噻漆(Hydrochlorothiazide)、千氛氣"塞口秦(Benzylhydrochlorothiazide)等利尿剂；阿折地平(Azelnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)、贝尼地平(Benidipine)、尼群地平(Nitrendipine)、马尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、；肖苯地平(Nifedipine)、西尼i也平(Cilnidipine)、依福地平(Efonidipine)、巴尼地平(Barnidipine)、非洛地平(Felodipine)等钩拮抗剂；吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、利格列酉同(Rivoglitazone)、MCC-555、丽-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、TAK-559等胰岛素增敏剂；普伐他汀(Pravastatin)、辛伐4也汀(Simvastatin)、阿^乇4戈j也汀(Atorvastatin)、瑞名于4戈{也汀(Rosuvastatin)、西立^[戈^也汀钠(Cerivastatin)、匹4戈叶也汀(Pitavastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)等HMG-CoA还原酶抑制剂；SMP-797、帕替麦布(Pactimibe)等ACAT抑制剂等，但并不局限于这些成分。对这些有效成分的量没有特别限制，只要使用一般制剂所用的量即可。本发明的薄膜包衣制剂例如包括片剂、胶嚢剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、锭剂等，优选为片剂。本发明的薄膜包衣制剂的制造方法，如果使用PowderTechnologyandPharmaceuticalProcesses(D.Chulia等,ElsevierSciencePubCo(December1,1993))等刊物所记载的一般方法进行制造即可，并没有特别限制。通过将含有右旋糖的薄膜包衣液，向片剂、原药等需要被包衣的对象物进行喷雾而能够获得用本方法制备的薄膜包衣制剂。对该需要被包衣的对象物也可以根据需要进行底层包衣。在水中悬浮溶解上述薄膜基质以及根据需要混合上述添加剂而获得该薄膜包衣液。薄膜包衣液的喷雾可以用市场出售的薄膜包衣机等公知的方法来进行实施。其制造条件采用一般薄膜包衣制剂的制造条件即可。薄膜包衣的量为只要能有效降低药剂所具有的异味的量即可，对其没有特别限制，但通常以下限对于处方重量为1%(w/w)以上、优选3Q/。(w/w)以上、更优选6。/o(w/w)以上；上限对于处方重量为50%(w/w)以下、优选20%(w/w)以下、更优选10%(w/w)以下的程度来进行实施。薄膜层的膜厚度，只要是能有效降低药剂所具有的异味的厚度，就对其没有特别限制，但通常下限为lpm以上、优选5)im以上、更优选lO)im以上、最优选20(xm以上，上限为lOOOpm以下、优选500|am以下、更优选200|im以下、最优选100|im以下。可以用超深度彩色3D形状测量显微镜VK-9500((抹)权一工7义)来测量薄膜层的膜厚度。所获得的本发明的薄膜包衣制剂，与一般制剂同样进行给药即可。实施例下面根据实施例等，对本发明再进行详细说明，但本发明并不局限于此。(实施例1)在高速搅拌造粒机(VG-10、/《々U'乂夕)中混合300g奥美沙坦酯、1850g乳糖、60g羟丙基曱基纤维素、175g交联羧曱基纤维素钠后，再添加500g蒸馏水进行造粒，在流动层干燥箱(々U7夕)中进行了千燥。在整粒机(rr一^》、7《々U夕)中对造粒物进行整粒，与15g硬脂酸镁一同在混合机(V型混合机，德寿制作所)中进行了混合。将所得混合物用旋转式压片机(菊水制作所)的直径7mm的臼、曲率半径8mm的R面扦制成每片重量为160mg,获得了片芯。对所获得的1000g片芯，使用在1900g蒸馏水中、溶解了30g右旋糖和70g羧曱基纤维素钠的包衣液，用包衣机(卜'卩73—夕一DRC-300、^々k少夕)，以对于片芯重量为6%(w/w)的程度进行包衣，获得了薄膜包衣片(A)。(比较例1)对实施例1所获得的1000g片芯，使用将140g羟丙基曱基纤维素、30g滑石粉、30g氧化钛悬浮于1800g蒸馏水中的包衣液，用包衣机(卜、'ij7*3—夕一DRC—300、^々k夕)以对于片芯重量为6%(w/w)的程度进行包衣，获得了薄膜包衣片(B)。(试验例1)在玻璃瓶中放入实施例1所制造的片芯、实施例2所制造的薄膜包衣片(A)、比较例2所制造的薄膜包衣片(B)各为30片，在40。C保存了3小时。打开该玻璃瓶，以下述评价标准，让被试验者5人对其异味进行了感官试验。其结果如表l所示。感官评价标准:<评分>0123<内容>无异味稍微有异味有异味有非常大的异味表l:片剂异味的评价<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>产业上的可利用性根据本发明，可以获得实际上没有异味、具有优良商品性能的薄膜包衣制剂。权利要求1、一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，薄膜层中含有右旋糖。2、一种薄膜包衣制剂，其在处方中同时含有奥美沙坦酯和其它药剂，薄膜层中含有右旋糖。3、一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有2-氨基-5-异丁基-4-U-[S-(N,N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，薄膜层中含有右旋糖。4、如权利要求1至3中任意一项所述的薄膜包衣制剂，在薄膜层中还含有包衣基质或赋形剂。5、如权利要求4所述的薄膜包衣制剂，其包衣基质或赋形剂是选自羧甲基纤维素钠、羟曱丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、糊精、麦芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨烷酯共聚物和丙烯酸乙酯.曱基丙烯酸曱酯共聚物中的1种或2种以上的化合物。6、如权利要求4所述的薄膜包衣制剂，包衣基质或赋形剂为羧曱基纤维素钠。7、如权利要求1至6中任意一项所述的薄膜包衣制剂，该制剂为片剂。8、如权利要求1至7中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层相对于处方重量为1%(w/w)以上。9、如权利要求1至7中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层相对于处方重量为3%(w/w)以上。10、如权利要求1至7中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度在lpm以上。11、如权利要求1至7中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度在20|Lim以上。全文摘要本发明提供在处方中含具有异味的药剂、薄膜层中含右旋糖的薄膜包衣制剂。文档编号A61K31/4178GK101180052SQ20068001753公开日2008年5月14日申请日期2006年5月19日优先权日2005年5月20日发明者滨浦健司,长谷川晋申请人:第一三共株式会社