用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物的制作方法用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物本申请是申请号为01811470.9、申请日为2001年6月14日、发明名称为"用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物"的中国专利申请的分案申请。
背景技术：
：本发明涉及用于治疗异常细胞生长例如哺乳动物癌症的新的双环衍生物。本发明还涉及利用这样的化合物治疗哺乳动物特别是人异常细胞生长的方法，并且涉及含有这样的化合物的药物组合物。已知由于其DNA的一部分转化到致癌基因(即,一旦激活则导致恶性肿瘤细胞的生成的基因)中则细胞可以变成癌性。很多致癌基因编码能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白质。或者，正常原癌基因酪氨酸激酶的过量表达也可以导致增生病症，有时导致恶性表型。受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜并且具有对于生长因子例如表皮生酸残基的激酶而起作用从而影响细胞增殖的胞内部分。其它受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2，c-met，tie-2，PDGFr，FGFr，和VEGFR。已知这样的激酶在常见癌例如乳房癌，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌，白血病和卵巢、支气管或胰腺癌中常常异常表达。还证明了具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在很多人癌中突变和/或过量表达，例如脑，肺,鳞状细胞，膀胱,胃，乳房，头颈，食道，食管和甲状腺胂瘤。因此，认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂是有用的。例如，制表菌素，一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性减弱表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的移植的人乳癌在无胸腺棵鼠中生长但是对另一种不表达EGF受体的癌的生长没有影响。因此，本发明的化合物是一些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂，在哺乳动物异常细胞生长特别是癌症的治疗中是有用的。除了受体酪氨酸激酶之外，本发明的化合物也表现出抗各种其它非受体酪氨酸激酶(例如Ick，src，abl)或者丝氨酸/苏氨酸激酶(例如依赖于细胞周期蛋白的激酶)的抑制活性。也证明各种其它化合物，例如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性质。近来，五篇欧洲专利文献，即EP0566226Al(1993年10月20日公开)，EP0602851Al(1994年6月22日/>开)，EP0635507Al(1995年1月25日公开)，EP0635498Al(1995年1月25日公开)，和EP0520722Al(1992年12月30日公开)，指出一些双环衍生物特别是喹唑啉衍生物，由它们的酪氨酸激酶抑制性质得出它们具有抗癌性质。还有，世界专利申请W092/20642(1992年11月26日)，指出一些二-一和双环芳基和杂芳基化合物作为酪氨酸激酶抑制剂在抑制异常细胞增殖中是有用的。世界专利申请W096/16960(1996年6月6曰)，W096/09294(1996年3月6曰)，W097/30034(1997年8月21曰)，WO98/02434(1998年1月22曰)，W098/02437(1998年1月22日)，和WO98/02438(1998年1月22日)，也指出取代的双环杂芳基衍生物作为酪氨酸激酶抑制剂可用于相同的目的。其它涉及抗癌化合物的专利申请是美国专利申请号09/488，350(2000年1月20日申请)和09/488，378(2000年1月20日申请)，这两篇专利在此全文引作参考。发明概述并且涉及其药学可接受盐，溶剂化物和前体药物，其中:m是0至3的整数；p是0至4的整数；R'和R2各自独立地选自H和C广Cs烷基；If是-(CR卞2)t(4至IO元杂环)，其中t是0至5的整数，所述杂环基团任选地与一个笨环或者Cs-C8环烷基稠合，上述W基团的-(CR^)t-部分任选地包括一个碳-碳双键或三键，其中t是2至5的整数，并且上述R3基团，包括上面指出的任何任选稠合的环，任选地被l-5个『基团取代；R4是—(CR16R17)B—OC-(CR16R17)tR9,—(CR16R17)—OC—(CR16R17)t—R9，-(CR16R17)广C三C一(CR16R17)kR13，-(CR16R17)—C=C_(CR16R17)kR13，或者-(CR16R17)tR9，其中与R9的连接点是通过R9基团的碳原子，各个k是l至3的整数，各个t是0至5的整数，并且各个m是0至3的整数；各个RS各自独立地选自卣原子，鞋基，-NR'R2，d-a烷基，三氟甲基，d-c6烷氧基，三氟甲氧基，-nr6c(o)r1,-c(o)nr6r7，-S02nr6r7,-NR6C(0)NR'R1,和-NR6C(0)OR7;各个R6，R"和R7独立地选自H,d-Ce烷基，-(CR力2)t(C6-d。烷基)，和-(CRT)t(4至10元杂环)，其中t是0至5的整数，所述杂环基团的1或2个成环碳原子任选地被氧代(二0)部分取代，并且上述W和R7基团的烷基，芳基和杂环部分任选地被独立地选自卣原子，氰基，硝基，-NR'R2，三氟甲基，三氟甲氧基，d-a烷基，C2-Cs链烯基，C2-C6链炔基，羟基，和c6烷氧基的1至3个取代基取代；或者r"和r7，或者r&和r7,当与氮原子(包括相同的氮原子或者通过内部连接例如通过-c(0)或-S02-彼此接近的两个分开的氮原子)连接时，可以一起形成4至10元杂环，该杂环除了连接有R6，R"和R7的氮原子之外可以包括1至3个另外的杂原子部分，选自N，N(r1)，0,和S，条件是两个0原子，两个S原子或者一个0和一个S原子彼此不直接连接；各个Rs独立地选自氧代(二0)，卣原子，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，羟基，d-C6烷氧基，d-d。烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，-C(0)R6，-C(0)0R6，-0C(0)R6，-NRSC(0)R7，-NR6S02NR7R'，-nr6c(o)nr'r7,-nr6c(o)or7,-c(o)nr6r7,-nr6r7，-nr6or7,-so2nr6r7,-S(0)j(C「C6烷基)，其中j是0至2的整数，—(CR卞2)t(C6-C10芳基),-(CRf)t(4至10元杂环)，-鹏2),(0)鹏2)t(C6-C1Q芳基)，-(CR卞2)qC(0)(CR力2)t(4至10元杂环)，-(CRiR2)tO(CR力2)q(C6-C10芳基)，-(CR卞2)tO(CRiR2)q(4至10元杂环)，-(CRWqS(0)j(CRiR2)t(C6-C10芳基)，和-(CR力2)qS(0)j(CR^2)t(4至10元杂环)，其中j是0，l或2，q和t各自独立地是0至5的整数，所述W基团的杂环部分的1或2个成环碳原子任选地被氧代(二O)部分取代，并且上述R8基团的烷基，链烯基，链炔基，芳基和杂环部分任选地被独立地选自g原子，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR6,-C(0)R6，-C(0)OR6,-0C(0)R6，-NR6C(0)R7，-C(0)NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，C厂Ce烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，-(CRiR2)t(C6-C10芳基)，和-(CRiR2)t(4至10元杂环)，其中t是0至5的整数的1至3个取代基取代；19是非芳香单环，稠合或桥接双环，或者螺环，其中所述环含有3-〗2个碳原子，其中0-3个碳原子任选地被独立地选自N,0，S(0)j其中j是0至2的整数，和-NR1-的杂原子部分置换，条件是两个0原子，两个S(0)j部分，一个0原子和一个S(O)j部分，一个N原子和一个S原子，或者一个N原子和一个0原子在所述环内彼此不直接连接，并且所述环的碳原子任选地被1个或2个R8基团取代；各个R"独立地选自R8定义中给出的取代基，除了W不是氧代(二0);R;〕是R6，-OR6，-0C(0)R6,-0C(0)NR6R7,—0C02R6，—S(0),R6,-S(0)jNR6R7，—NRfiR7，—NR6C(0)R7，—匿65021^7，—NR6C(0)NR6aR7，—NR6S02NR6aR7，—NR6C02R7，CN，一C(O)R6，或者卣原子，其中j是0至2的整数；尺13是-NR'R"或者-OR14;R'4是H，R15,-C(0)R15，-S02R15，-C(0)NR15R7，-S02NR15R7，或者-C02R15;『是R18，-(CRiR2)t(Ce-d。芳基)，-(CRf)t(4至IO元杂环)，其中t是0至5的整数，该杂环的1或2个成环碳原子任选地被氧代(二0)部分取代，上述R"基团的芳基和杂环部分任选地被1-3个W取代基取代；各个R"和R"独立地选自H,C广Cs烷基，和-CH20H，或者R"和R17一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R"是d-"烷基，其中不与N或O原子键合、或者不与S(O)p键合，其中j是0至2的整数的各个碳原子任选地被R"取代；其中包括不与卣原子、SO或者S02基团或者N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的上述取代基任选地被选自羟基，卤原子，C广C4烷基，C广C4烷氧基和-NR^的基团取代。在本发明的具体实施方案中，W是-(CRf)t(4-IO元杂环)，其中t是0-5的整数；所述杂环任选地与笨环或者C5-"环烷基稠合，上述R3基团，包括上面指出的任选稠合的环，任选地被1-3个18基团取代。式1化合物的其它具体实施方案包括其中W是-(CRWh(4-10元杂环)的那些，其中t是0-5的整数，上述R3基团任选地被1-3个R8基团取代。式1化合物的其它具体实施方案包括其中13选自下面的那些其中上述R3基团任选地被l-3个R8基团取代。式1化合物的其它具体实施方案包括其中13是任选被1-3个R:基团取代的吡啶-3-基。式l化合物的其它具体实施方案包括其中式l化合物的下式结构部选自下面的那些3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-氯-4_(吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基4-(4_甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡唤-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(吡漆-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(3-甲基-吡*-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-吡噢-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(3-甲基-吡溱-2-基氧)-笨基氨基4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(5-甲基-吡噪-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(5-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(5-甲基-吡噢-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(5-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡漆-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡噢-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(哒溱-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(哒唤-3-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(哒嗪-3-基氧)-笨基氨基4-(哒唤-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-哒溱-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-哒唤-3-基氧卜苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(6-甲基-哒,-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-哒溱-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(3-甲基-峻嚷-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-峻溱-4-基氧)-苯基氨基4-(3-甲基-哒漆-4-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(哒溱-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(哒溱-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基4-(哒溱-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(l-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-笨基氨基，和4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基。式1化合物的其它具体实施方案包括其中W是-(CR"R";L-feC-(CR'f'R")tR9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数。式1化合物的其它具体实施方案包括其中W是-(CR16R17)ffl-feC-(CR'卞")^的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数，其中R9选自各自任选被1或2个R8基团取代的3-哌啶基和4-哌啶基。式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是-(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)t-R9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数。式1化合物的其它具体实施方案包括其中W是-(CRi6lO广C二C-(Cirir)t-R9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数，其中19选自3-哌啶基和4-咮啶基(任选被1或2个R8基团取代)。式l化合物的其它具体实施方案包括其中W是-(CR16R17)-C三C-(CR"mkR"的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数。式1化合物的其它具体实施方案包括其中14是—(CR16R17)广C三C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数，其中R13是-NR卞14，其中R14选自-C(0)R15,-S02R15，和C(0)NR15R7。式1化合物的其它具体实施方案包括其中14是-(CR16R17)ffl-C二C-(CRi6R"kR"的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数。式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是-(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整数，m是0_3的整数，其中R13是-NR、"，其中R14逸自-C(0)R15，-S02R15,和C(0)NR15R7。式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是-(CR16R17)ffi—feC-(CRI6R17)kR13或者—(CR16R17)m—C二C一(CR16R17)kR13的那些，其中k是l-3的整数，m是0-3的整数，113是-服力14或-0R4，R"是R15，R15是R18，并且R18是任选被一OR6，—S(0),，—NR6R7，—NR6C(0)R7，—NR6S02R7，—NR6C02R7，CN，—C(0)R6,或者卣原子取代的C,-C^烷基。本发明特别优选的化合物包括选自下面的那些(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(±)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-(4-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺-(6-哌啶-4-基乙炔基-查唑啉-4-基)胺-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唾淋-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-H-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；N-(3」4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；l-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；哌嗪-l-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-查唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；(±)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；异嗜、唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；和上述化合物的药学可接受盐，药物前体和溶剂合物。括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长量的如上定义的式1的化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物和药物前体。在该方法的一个实施方案中，异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部癌症，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛门区癌症，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，何杰金氏病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤(CNS)，初级CNS淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，脑垂体腺瘤，或者上述癌症的一种或几种的组合。在所述方法的另一个实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮痔，良性前列腺肥大或再狭窄。本发明还涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括与选自有丝分裂抑制剂，烷基化试剂，抗代谢物，插入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓朴异构酶抑制剂，生物反应修饰剂，抗体，细胞毒素，抗激素和抗雄激素的抗胂瘤药物结合对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长量的式1的化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体。本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的异常细胞生长的药物组合物，包括有效治疗异常细胞生长量的如上定义的式1的化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体，和药学可接受载体。在该组合物的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部癌症，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛门区癌症，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，何杰金氏病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤(CNS)，初级CNS淋巴瘤，脊轴胂瘤，脑干神经胶质瘤，脑垂体腺瘤，或者上述癌症的一种或几种的组合。在所述药物组合物的另一个实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣，良性前列腺肥大或再狭窄。本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人异常细胞生长的药物组合物，包括与药学可接受载体和选自有丝分裂抑制剂，烷基化试剂，抗代谢物，插入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓朴异构酶抑制剂，生物反应修饰剂，抗体，细胞毒素，抗激素和抗雄激素的抗肿瘤药物组合的有效治疗异常细胞生长量的式1的化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体。本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的与血管生成有关的疾病的方法，包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述疾病量的如上定义的式1的化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体。这样的疾病包括癌性肿瘤例如黑素瘤；眼疾例如与年龄相关的斑变质，推断的眼组织胞浆菌病综合症，和由增殖性糖尿病视网膜病产生的视网膜新血管形成化作用；类风湿性关节炎；骨损失疾病例如骨质疏松症，Paget's病，恶性体液高钙血，肺瘤转移到骨产生的高钙血，以及糖皮质激素治疗诱发的骨质疏松症；冠状再狭窄；和一些微生物感染包括与选自腺病毒,汉坦病毒(hantaviruses),布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)，耶尔森菌属(Yersiniaspp.)，百曰咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)和链球菌的微生物病原体相关的那些。本发明还涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长的方法(和药物组合物)，包括一起使用有效治疗所述异常细胞生长量的式1的化合物或者其药学可接受盐、溶剂合物或药物前体以及选自抗血管生成试剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质。在这里描述的方法和药物组合物中，抗血管生成试剂，例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂，,P-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂，和COX-11(环加氧酶ll)抑制剂可以与式1的化合物结合^吏用。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBRET(alecoxib)，valdecoxib，和rofecoxib。有用的基质-金属蛋白酶抑制剂的例子描述于WO96/33172(1996年10月24日公开)，W096/27583(1996年3月7日公开)，欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日申请)，欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29曰申请)，W098/07697(1998年2月26日公开)，WO98/03516(1998年1月29日公开)，WO98/34918(1998年8月13日公开)，W098/34915(1998年8月13日公开)，W098/33768(1998年8月6日^>开)，W098/30566(1998年7月16日公开)，欧洲专利公开606，046(1994年7月13日公开)，欧洲专利公开931，788(1999年7月28日公开)，W090/05719(1990年5月3i日7>开)，W099/52910(1999年10月21日公开)，W099/52889(1999年10月21日公开)，W099/29667(1999年6月17日公开)，PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申请)，欧洲专利申请No.99302232.1(1999年3月25日申请)，大不列颠专利申请号9912961.1(1999年6月3日申请)，美国临时申请No.60/148,464(1999年8月12日申请)，美国专利5,863,949(1999年1月26日公开)，美国专利5,861,510(1999年1月19日公开)，和欧洲专利公开780,(1"7年6月25日公开)，所有这些文献在此全文引作参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎没有或者没有抑制MMP-1活性的那些抑制剂。更优选地，是相对其它基质-金属蛋白酶选择性抑制醒P-2和/或MMP-9的那些(即MMP-1,MMP-3,MMP-4,MMP-5，腿P-6，MMP-7，匪P-8，MMP-IO，MMP-ll,MMP-12,和MMP-13)。与本发明的化合物结合有用的MMP抑制剂的一些具体的例子是AG-3340，RO32-3555,RS13-0830以及下面列出的化合物3_[[4-(4-氟-苯氧基)-笨磺跣基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]丙酸；3-挂(exo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.l]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸鞋基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(l-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]丙酸；4-[4-(4-氯-笨氧基)-苯磺酰基氨基]-四氬-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-笨氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)l-[4-(4-氟-2-甲基-千氧基)-笨磺酰基]-3-羟基-3-甲基-派啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-笨氧基)-笨磺酰基]-(l-羟基氨基甲酰基-l-甲基-乙基)氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-鞋基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)氨基]-丙酸；3-桂-3-[4-(4-氯-苯氧基)-笨磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内(endo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-笨磺酰基氨基]-8-氧杂-双环辛烷-3-甲酸羟基跣胺；和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]_四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；和所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物和前体药物。式1的化合物和其药学可接受盐、溶剂合物和前体药物也可以与信号转导抑制剂结合使用，所述信号转导抑制剂是例如能够抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的试剂，例如EGFR抗体，EGF抗体，以及是EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，例如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如，HERCEPTIN(Genentech，Inc.OfSouthSanFrancisco,California,USA)。EGFR抑制剂描述于例如WO95/19970(1995年7月27日公开)，W098/14451(1998年4月9日公开)，WO98/02434(1998年1月22日公开)，和美国专利5,747,498(1998年5月5日乂^开)。EGFR-抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR22Mab(ImCloneSystemsIncorporatedofNewYork,NewYork,USA),化合物ZD-1839(AstraZ匿ca)，BIBX-1382(BoehringerIngelheim)，MDX-447(MedarexInc.ofAnnandale，NewJersey,USA)，和0LX—103(Merck&Co.ofWhitehouseStation,NewJersey,USA),VRCTC-310(VentechResearch)和EGF融合毒素(SeragenInc.ofHopkinton，Massachusettes)。VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(SugenInc.ofSouthSanFr纖isco，California,USA)也可以与式1的化合物结合使用。VEGF抑制剂描述于例如WO99/24440(1999年5月20日公开)，PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)，WO95/21613(1995年8月17日公开)，WO99/61422(1999年12月2日公开)，美国专利5,834,504(1998年11月10日公开)，W098/50356(1998年11月12日公开)，美国专利5，883，113(1999年3月16日公开)，美国专利5，886，020(1999年3月23日公开)，美国专利5，792，783(1998年8月11日公开)，WO99/10349(1999年3月4日公开)，W097/32856(1997年9月12日公开)，WO97/22596(1997年6月26日公开)，WO98/54093(1998年12月3日7>开)，WO98/02438(1998年1月22曰公开)，WO99/16755(1999年4月8曰公开)，和WO98/02437(1998年1月22曰公开)，所有这些文献在这里全文引作参考。一些特异性VEGF抑制剂的其它例子是IM862(CytranInc.ofKirkland，Washington,USA);Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco,California的抗-VEGF单克隆抗体以及一种Ribozyme(Boulder,Colorado)和Chiron(Emeryville,California)生产的合成的核酶。ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(GlaxoWelcomepic)和单克隆抗体AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands,Texas,USA)和2B-1(Chiron)可以与式1的化合物结合施用。这样的erbB2抑制剂包括描述于WO98/02434(1998年1月22日公开)，WO99/35146(1999年7月15日公开)，WO99/35132(1999年7月15曰公开)，WO98/02437(1998年1月22日公开)，W097/13760(1997年4月17日公开)，W095/19970(1995年7月27日公开)，美国专利5,587,458(1996年12月24日公开)和美国专利5,877,305(1999年3月2日公开)的那些，所有这些文献在这里全文引作参考。本发明中使用的ErbB2受体抑制剂也描述于美国临时申请No.60/117,341，(1999年1月27日申请)和美国临时申请No.60/117，346(1999年l月27曰申请)中，这两篇专利文献在这里全文引作参考。可以与本发明的化合物一起使用的其它抗增殖物质包括酶法尼基蛋白质转移酶的抑制剂和受体駱氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括在下面美国专利申请中公开并且要求的化合物09/221946(1998年12月28日申请)；09/454058(1999年12月2日申请)；09/501163(2000年1月9日申请)；09/539930(2000年3月31日申请)；09/202796(1997年5月22日申请)；09/384339(1999年8月26日申请)；和O9/383755(1"9年8月26日申请)；以及在下面美国临时专利申请中公开并且要求的化合物60/168207(1999年11月30日申请)；60/170119(1999年12月10日申请)；60/177718(2000年1月21曰申请)；60/168217(1999年11月30日申请)，和60/200834(2000年5月1日申请)。上述专利申请和临时专利申请在这里全文引作参考。式l的化合物也可以与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它物质一起使用，包括但不限于能够增强抗肺瘤免疫应答的物质，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻断CTLA4的其它物质；以及抗增殖物质例如其它法尼基蛋白质转移酶抑制剂，例如上面嘴景"部分引述的参考文献中描述的法尼基蛋白质转移酶抑制剂。可以在本发明中使用的特异性CTLA4抗体包括描述于美国临时申请60/113,647(1998年12月23日)中的那些，该专利文献在此全文引作参考。〃异常细胞生长〃，如这里所使用的，除非另有说明，指不依赖正常调节剂机理(例如没有接触抑制作用)的细胞生长。这包括下面的异常生长(l)通过表达突变的酪氨酸激酶或者过量表达受体酪氨酸激酶而增殖的胂瘤细胞(肿瘤)；(2)其中存在异常酪氨酸激酶激活作用的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶而增殖的任何肺瘤；(5)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活作用而增殖的任何肿瘤；以及(6)其中存在异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活作用的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。术语〃治疗〃，如这里使用的，除非另有说明，指逆转，减轻，抑制使用该术语的疾病或症状或者这样的疾病或症状的一个或多个症状的进程或者预防该疾病或症状。术语〃治疗作用〃，如这里使用的，除非另有说明，指上文定义的治疗"的治疗作用。术语〃卤原子〃，如这里使用的，除非另有说明，包括氟，氯，溴或碘。优选的卣原子基团是氟和氯D术语〃烷基〃，如这里使用的，除非另有说明，包括带有直链，环(包括一元环或多元环部分)或者支化部分的饱和的一价烃基。要明白对于包括环部分的所述烷基来说，其一定包含至少三个碳原子。术语〃环烷基〃，如这里使用的，除非另有说明，包括带有环(一元环或多元环)部分的饱和的一价烃基。术语〃链烯基〃，如这里使用的，除非另有说明，包括所定义的带有至少一个碳-碳双键的烷基。术语〃链炔基〃，如这里使用的，除非另有说明，包括所定义的带有至少一个碳-碳三键的烷基。术语〃芳基〃，如这里使用的，除非另有说明，包括通过去除一个氢原子而从芳香烃衍生的有机基团，例如笨基或萘基。术语〃烷氧基〃，如这里使用的，除非另有说明，包括其中烷基如上定义的-o-烷基。术语〃4至10元杂环〃，如这里使用的，除非另有说明，包括包含一个或多个选自0,S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团，其中各个杂环基团的环系中含有4至IO个原子。非芳香族杂环基团包括其环系中只包含4个原子的基团，但是芳香族杂环基团其环系中必须包含至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系和被一个或多个氧代部分取代的环系。一个4元杂环基团的例子是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。一个5元杂环基团的例子是噻唑基，一个10元杂环基团的例子是喹啉基。非芳香族杂环基团的例子是吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶子基，吗啉代，辟l代吗啉代，噻噁烷基，哌溱基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高派咬基，oxepanyl，thiepanyl，氧氮杂萆基(oxazepinyl)，二氮杂罩基(diaz印inyl),硫氮杂卓基(thiaz印inyl)，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢巧1咮基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基，二好l戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.O]庚烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异逸唑基，噻唑基，逸唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，^咮基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，中氮萍基，2，3-二氮杂萘基，哒噢基，三嗪基，异吲哚基，喋啶基，嘌呤基，逸二唑基，缘二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，笨并笨硫基，笨并噻唑基，笨并唾唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。从上迷化合物衍生的上述基团在可能情况下可以是C-连接或者N-连接。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-l-基(N-连接)或者-3-基(C-连接)。术语〃Me〃指甲基，〃Et〃指乙基，而〃Ac〃指乙酰基。在上述X1的定义中，如上所述，-(CR1!2)和(CR16R17)k部分和其它类似部分，对于其高于1的各下角注(即m,k,等)可以在R1,R2，R16和R"的定义中不同。因此，-(CR^)「可以包括迈是2的-CH2C(Me)(Et)。词组〃药学可接受盐〃，如这里使用的，除非另有说明，包括本发明的化合物中可以存在的酸基或碱基的盐。本质呈碱性的本发明的化合物能够与各种各样的无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以被用来制备这样的本发明碱性化合物的药学可接受酸加成盐的酸是来自生成没有毒性的酸加成盐的那些，即，包含药学可接受阴离子的盐，例如盐酸盐，氬溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，疏酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式拧檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氲盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐,谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，笨磺酸盐，对甲笨磺酸盐和pamoate[即，1，1，-亚甲基-双-(2-幾基-3-萘甲酸盐)]盐。包括碱基;药学可接i盐,，、P、一、土，本质呈酸性的本发明的化合物能够与各种各样的药学可接受阳离子形成碱性盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特別是本发明化合物的辆盐，镁盐，钠盐和钾盐。本发明化合物中带有的一些官能团可以被生物电子等排物基团取代，所述生物电子等排物基团就是具有与母体基团相似的空间或电子需要量，但是表现出不同的或改进的物理化学或其它性质。合适的例子是本领域技术人员公知的，包括但不限于Patini等，Chem.Rev，1996,96,3147-3176中描述的部分，该文献在此引作参考。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映体和非对映体构型。本发明涉及本发明化合物的所有的旋光异构体和立体异构体，和它们的混合物的用途，并且涉及可以使用或者包含它们的所有的药物组合物和治疗方法。式1的化合物可以以互变异构体存在。本发明涉及所有这样的互变异构体和它们的化合物的用途。本发明还包括同位素标记的化合物和它们的药学可接受盐、溶剂合物和前体药物，它们与式1中引述的那些相同，但是实际上一个或多个原子被具有不同于自然中通常发现的原子量或原子质量数的原子量或原子质量数的原子置换。可以插入到本发明化合物中的同位素的例子包括氬，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分别例如2H,3H，13C，"C，15N，180，170，35S，18F，和36C1。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物的药学可接受盐在本发明的范围内。本发明的一些同位素标记的化合物，例如插入了象3H和"C这样的放射性同位素的那些在药物和/或底物组织分布测试中是有用的。氖化的，即，3H,和碳-14，即，"C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。此外，用更重的同位素例如氘，即，211取代，能够提供由于更大的新陈代谢稳定性带来的一些治疗上的好处，例如提高的体内半寿期或降低的剂量要求，因此，在某些情况下可能是优选的。一般通过实施下面方案设计和/或实施例和制备中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂，可以制备本发明式1的同位素标记化合物和它们的前体药物,，本发明还涉及含有式1的化合物的前体药物的药物组合物和通过施用式1的化合物的前体药物治疗细菌感染的方法。带有自由氨基，酰氨基、羟基或羧基的式1的化合物可以被转化为前体药物。前体药物包括其中一个氨基酸残基，或者两个或多个(例如2，3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与式1化合物的自由氨基，幾基或甲酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于一般由三字母表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-轻基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链素(demosine)，异锁链素(isodemosine)，3-甲基组氨酸，正颉氨酸，p-丙氨酸，r"氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜。也包括其它类型的前体药物。例如，自由羧基可以被衍生化为酰胺或烷基酯。使用包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲基氧基羰基基团可以将自由^基衍生化，这在AdvancedDrugDeliveryReviews,1996，19,115中有所描述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，正如碳酸酯前体药物，羟基的磺酸醋和硫酸酯。也包括其中酰基可以是任选被包括但不限于醚，胺和甲酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯的如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的鞋基的衍生化作用。该类型的前体药物描述于J.Med.Chem.1996,39,10。自由胺也可以被衍生化为酰胺，磺酰胺或磷酰胺。所有这些前体药物部分可以插入包括但不限于醚，胺和甲酸官能团。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>本发明的详细描述下面文献中提供了制备本发明化合物的一般合成方法美国专利5,747,498(1998年5月5日公开)，美国专利申请流水号08/953078(1997年10月17日申请)，WO98/02434(1998年1月22日公开)，WO98/02438(1998年1月22日公开)，WO96/40142(1996年12月19日7>开)，WO96/09294(1996年3月6日公开)，WO97/03069(1997年1月30日公开)，WO95/19774(1995年7月27日乂^开)和WO97/13771(1997年4月17日公开)。另外的方法见美国专利申请号09/488,350(2000年1月20日申请)和09/488，378(2000年1月20日申请h上述专利和专利申请在这里全文引作参考。一些起始物可以根据本领域技术人员公知的方法制备，而一些合成修饰可以根据本领域技术人员公知的方法进行。Stevenson,T.M.，Kazmierczak,F.，Leonard,N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中提供了制备6-跌代会哇啉酮的标准方法。Miya歸，N.，Yanagi，T.,Suzuki,A.Syn.Comm.1981,11,7，p.513中描述了钯-催化的硼酸偶联。Heck等，OrganicReactions,1982，27，345或Cabri等，Acc.Chem.Res.1995，28，2中描述了钯-催化的Heck偶联。末端炔烃与芳基卣化物的钯-催化的偶联的例子参见Castro等，J.Org.Chem.1963，28，3136.或Sonogashira等，Synthesis,1977,777。如下面文献所述使用适当被取代/被保护的醛可以进行末端炔烃合成Colvin，E.W.J-等，Chem.Soc.PerkinTrans.I,1977，869;Gilbert,,j.C.等，J.Org.Chem-，47，10,1982;Hauske，J.R.等，Tet.Lett-，33，26，1992，3715;0hira，S.等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，9,1992,721;Trost，B.M.了.A瞎.Chem.Soc.，119，4，1997，698;或Marshall,J.A.等，J.Org.Chem.，62,13，1997，4313。或者可以通过两步方法制备末端炔烃。首先，向适当被取代/被保护的醛加入TMS(三甲基甲硅烷基)的锂阳离子，如Nakatani，K.等，Tetrahedron,49，9,l993，1901所述。接着可以利用碱去保护来分离中间体末端炔烃，如Malaria,M.;Tetrahedron,33,1977,2813;或White,J.D.等Tet.Lett.，31，1，1990，59所述。上面没有具体描述起始物的合成，起始物或者可以商业上购得或者可以利用本领域技术人员公知的方法制备。在上面讨论的反应或者上面方案设计中详细描述的各个反应中，除非另有说明，压力不是关键的。大约0.5个大气压至大约5个大气压的压力一般是可接受的，环境压力，即，大约1个大气压，是优选的，因为方便。参见上面方案l，通过在大约50-150TC范围内的温度下，在无水溶剂特別是选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲基醚)，DCE(二氯乙烷)和叔丁醇和笨酚或者上述溶剂的混合物的溶剂中，使其中W和W如上定义的式D的化合物与其中R1，If和Ru如上定义的式E的化合物偶联，反应1小时至48小时，可以制备式l的化合物。可以通过本领域技术人员公知的方法例如还原相应的硝基中间体来制备式E的杂芳基氧基笨胺。通过上面提到的Brown,R.K.，Nelson,N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149;Yuste，R.，Saldana，M，Walls,F.，Tet.Lett.1982，23，2，p.147:或者WO96/09294中公开的方法可以进行芳香族硝基的还原。如Di謂ore,C.J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,10，1997,1345;Loupy，A.等，Synth.Co隱n.，20，18，1990，2855;或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32,1984，3383所述，通过用合适的醇对卣化物的亲核取代可以从卣代硝基笨母体制备合适的杂芳基氧基硝基苯衍生物。通过R'CH(0)对母体笨胺的还原性胺化作用可以制备其中R'是C,,-C6烷基的式E的化合物。通过用偶联配对物，例如末端炔烃，末端烯烃，乙烯基卣代物，乙烯基氢化锡，乙烯硼烷，烷基硼烷或者烷基或链烯基锌试剂，处理其中Zt是活化基团，例如溴，碘，-N2，或-OTf(其是-0S02CF3)，或者活化基团的母体例如N02,NHz或OH的式C的化合物，可以制备式D的化合物。通过在大约6(TC至150。C的温度范围内，在卣化溶剂中，用氯化试剂例如P0C13，SOCl2或C1C(0)C(0)C1/DMF将式B的化合物处理大约2-24小时，可以制备式C的化合物。根据上面提到的WO95/19774中描述的一种或多种方法，可以从其中Zi如上所述并且Z'是NH2、C广Cs烷氧基或OH的式A的化合物制备式B的化合物。通过对R4基团的标准操作可以将任何式1的化合物转化为另一种式1的化合物。这些方法是本领域技术人员公知的并且包括a)通过T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第二版，JohnWileyandSons,NewYork，1991中描述的方法去除保护基；b)用伯胺或仲胺，硫醇或醇置换离去基团(卣化物，甲磺酸酯，甲笨磺酸酯等)分別形成仲胺或叔胺，硫醚或酸；c)用伯胺或仲胺处理氨基甲酸笨酯(或者取代的笨酯)形成相应的脲，如Thavonekham,B等Synthesis(1997)，10,p1189所迷；d)通过用双(2-甲氧基乙氧基)氲化铝钠(Red-Al)处理，将炔丙基或高炔丙基醇或N-BOC保护的伯胺还原为相应的E-烯丙型或E-高烯丙型书f生物，如Denmark,S.E.;Jones,T.K.J.Org.Chem.(1982)47,4595-4597或vanBenthem，R.A.T.M.;Miches,J.J.;Speckamp，W.N.Synlett(1994)，368-370所述；e)通过处理氬气和Pd催化剂将炔烃还原为相应的Z-烯烃书f生物，如Tomassy，B.等，Synth.Commun.(1998)，28，p1201所述，f)用异氰酸酯、酰氯(或者其它活化的甲酸衍生物)、氯甲酸烷基酯/芳基酯或磺酰氯处理伯胺和仲胺，得到相应的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；g)用R'CH(O)将伯胺或仲胺还原性胺化；和h)用异氰酸酯，酰氯(或者其它活化的甲酸衍生物)、氯甲酸烷基芳基酯或磺酰氯处理醇，得到相应的氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯.，本发明的化合物可以具有不对称碳原子。可以以它们的物理化学差异为基础通过本领域技术人员公知的方法、例如色谱法或分级结晶将旋光化合物(例如醇反应)而将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离各非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。所有这些异构体、本质呈碱性的式1的化合物能与各种无机酸和有机酸形成各种各样的不同的盐。虽然这样的盐一定要是对于给动物施用是药学可接受的，但是实际上经期望最初从反应混合物分离出作为药学不可接受盐的式1的化合物，然后简单地通过用碱性试剂处理将后者转化为自由碱化合物，接着将后者自由碱转化为药学可接受酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐容易通过用基本上等当量的选择的无机酸或有机酸在含水溶剂介质或者在合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理碱性化合物来制备。小心蒸发溶剂，容易获得期望的固体盐。通过向溶液中加入合适的无机酸或有机酸也能够从自由碱的有机溶剂溶液中沉淀出期望的酸性盐。本质呈酸性的那些式l的化合物能够与各种药学可接受阳离子形成碱性盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作制备本发明药学可接受碱性盐的试剂的化学碱是与式1的酸性化合物形成无毒碱性盐的那些。这样的无毒碱性盐包括从这样的药学可接受阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生的那些。通过用含有期望的药学可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压下将得到的溶液蒸发至干容易制备这些盐。或者，通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属醇化物混合在一起，然后以和上述相同的方式将得到的溶液蒸发至干，也可以制备它们。无论在哪种情况下，为了保证反应完全和期望的终产物的最大产率，优选使用化学计量量的试剂。因为本发明单一化合物可以包括一个以上酸性或碱性部分，本发明的化合物在单一化合物中可以包括一价，二价或三价盐。本发明的化合物是致癌基因和原癌基因蛋白质酪氨酸激酶erbB家族特别是erbB2的有效抑制剂，因此全部适合用作哺乳动物特别是人的抗增殖药物(例如抗癌)的治疗应用。特別地，本发明的化合物用于预防和治疗各种人过度增殖性疾病例如恶性和良性的肝，肾，膀胱，乳腺，胃，卵巢，结肠直肠，前列腺，胰腺，肺，外阴，甲状腺肿瘤，肝癌，肉瘤，成胶质细胞瘤，头颈癌，和其它增生症状，例如良性皮肤增生(例如牛皮痔)和良性前列腺增生(例如，BPH)。另外，预期本发明的化合物可能具有抗白血病和甲状腺恶性肺瘤的活性。本发明的化合物也可以用于治疗其中涉及与各种蛋白质酪氨酸激酶相关的异常表达配体/受体相互作用或激活或信号作用的另外的疾病。这样的疾病可以包括其中涉及erbB酪氨酸激酶异常功能、表达、激活或信号作用的神经原、神经胶质、星形胶质、下丘脑和其它腺体、巨噬细胞、上皮、基质和嚢胚腔性质的那些。另外，本发明的化合物对涉及本发明的化合物抑制的鉴定的和还没有鉴定的酪氨酸激酶的炎症、血管生成和免疫疾病具有治疗用途。通过下面的方法可以测定式1的化合物的体外活性。c-erbB2激酶测试类似于前面Schrang等，AnaLBiochem.211，1993,p233-239中描述的。通过在37X:下温育过夜，每孔用100毫升0.25mg/mLPoly(Glu，Tyr)4:1(PGT)(SigmaChemicalCo.，St.Louis,MO)的PBS(裤酸盐緩冲盐水)溶液包被NuncMaxiSorp96-孔平板。吸出过量的PGT,用洗涤緩冲液(O.1%Tween20PBS溶液)将平板冲洗三次。在含有125mM氯化钠、10mM氯化镁、0.1mM原钒酸钠、1mMATP、0.48mg/mL(24ng/孔)c-erbB2胞内结构域的50mL的50迈M服PES(pH7.5)中进行激酶反应。erbB2酪氨酸激酶的胞内结构域(氨基酸674-1255)在杆状病毒中表达为GST融合蛋白并且通过与谷胱甘肽包被的小球结合和洗脱来纯化。加入化合物的DMSO(二甲亚讽)溶液至最终DMSO浓度是大约2.596。通过加入ATP(腺苷三磷酸)开始裤酸化作用，并且固定振荡下在室温下进行6分钟,，通过吸出反应混合物接着用洗涤緩冲液洗涤而终止激酶反应(参见上文)。通过每孔与50inL的在封闭緩冲液(3%BSA和0.05%Tween20的PBS溶液)中稀释至0.2mg/mL的服P缀合的PY54(OncogeneScienceInc.Uniondale，NY)抗磷酸輅氨酸抗体温育25分钟来测定磷酸化PGT。吸出抗体，用冲洗緩冲液将平板冲洗4次。通过每孔加入50毫升TMBMic雨ell过氧化物酶底物(KirkegaardandPerry,Gaithersburg,MD)呈现比色信号，并且通过每孔加入50毫升的0.09M硫酸来终止。通过测定450mn处的吸光度估计磷酸酪氨酸。对照信号一般是0.6-1.2吸收单位，没有PGT底物的孔中基本上没有背景信号，并且与IO分钟温育时间呈比例。相对没有抑制剂的孔的信号的减弱鉴定抑制剂，并且测定相应于50%抑制作用需要的化合物的浓度的ICso值。这里举例的相应于式1的化合物具有〈10nM的抗erbB2激酶的IC50值。通过试验化合物相对于对照物对肿瘤生长抑制的量可以体内测定式1的化合物的活性。根据下面文献中的方法，稍微有所改变，测定各种化合物的肿瘤生长抑制作用CorbettT.H.,等，〃TumorInductionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays,withaNoteonCarcinogenStructure:CancerRes.，35,2434-2439(1975)和CorbettT.H.，等，〃AMouseColon-tumorModelforExperimentalTherapy〃，CancerChemother.Rep.(Part2)〃，5,169-186(1975)。通过左側皮下注射1-5百万对数期培养的胂瘤细胞(鼠FRE-ErbB2细胞或者人SK-0V3卵巢癌细胞)在0.1mlRPMI1640培养基中的悬浮液诱导肿瘤。胂瘤足以变得可触摸到(100-150inin3大小/5-6mm直径)的足够时间之后，通过腹膜内(ip)或口服(po)途经每天施用一次或两次连续7-10天，用试验化合物(在5Gelucire中以10-15mg/ml的浓度配制)处理试验动物(无胸腺雌性小鼠)。为了测定抗肺瘤效果，用游标卡尺在两个直径上以毫米测定肿瘤，并且应用下面的公式计算肿瘤大小(nrni":肿瘤大小(mm"二(长x[宽]2)/2，根据Geran，R.工.，等，"ProtocolsforScreeningChemicalAgentsandNaturalProductsAgainstAnimalTumorsandOtherBiologicalSystems〃，第三版，CancerChemother.Rep.，3，H04(1972)的方法。根据公式抑制作用(％)二(TuW对照-TuW试验)/TuW对照x100%，结果表示为抑制百分比。肿瘤移植侧面(flank)的点提供了对于各种化学治疗物质的可重复剂量/反应效果，测定(胂瘤直径)方法是评价肺瘤生长速度的可靠方法。可以通过能够将化合物送递到作用位点的任何方法能够施用本发明的化合物(下文称"活性化合物")。这些方法包括口服途经，十二指肠内途经，肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输液)，局部，和直肠施用o施用的活性化合物的量取决于接受治疗的对象，疾病或症状的严重程度，给药频率，化合物的处置和临床医生的判断。但是有效剂量是每千克体重每天大约0.001至大约100mg范围，优选大约1至大约35mg/kg/天，单剂量或分开剂量。对于70kg的人，这意味着大约0.05至大约7g/天、优选大约O.2至大约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更适当，而在另外的情况下，可以施用还要大的剂量而不会引起任何有害副作用，前提是这样的更大的剂量首先被分为几个小的剂量用于全天施用。所述活性化合物可以用作单一治疗或者可以包括一种或多种其它抗胂瘤物质，例如选自例如下面的那些有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷基化试剂，例如顺铂，卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和羟基脲，或者，例如，欧洲专利申请No.239362中公开的优选的抗代谢物中的一种，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素，例如Nolvadex(他莫昔芬)或者，例如抗雌激素，例如CasodexTM(4'-氰基-3-(4-氟代笨基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3，-(三氟甲基)丙酰苯胺。利用同时、依次或分开给与治疗的各成份可以实现这样的联合处理。药物组合物可以是例如适合用于口服给药的形式，如片剂、胶嚢、丸剂、粉末剂、缓释制剂、溶液、混悬液，用于肠胃外注射的形式，如无菌溶液，混悬液或乳状液，用于局部施用的形式，如软膏或乳膏，或者用于直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可以是适合一次施用精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可以含有常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。另外，其可以含有其它药用或药物试剂、栽体、佐剂等。举例的肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液中的溶液或悬浮液。这样的剂量形式如果期望可以适当地緩冲。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂，如果期望，药物组合物可以含有另外的成份，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，可以和各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些络合硅酸盐以及与结合试剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂。另外，为了压片目的经常使用润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。也可以使用软和硬填充明胶胶嚢类似类型的固体组合物。因此优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要水混悬剂或酏剂用于口服施用时，其中的活性化合物应该与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及如果期望，乳化剂或悬浮剂还有稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或者它们的混合物进行结合。制备各种具有特定量的活性化合物的药物组合物的方法是公知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的。例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easter，Pa.，第十五版(1975)。下面提供实施例和制备进一步详细说明和举例说明本发明的化合物和制备这样的化合物的方法。要明白本发明的范围不管怎样不受下面实施例和制备的范围的限制。在下面的实施例中，除非另有说明，具有一个手性中心的分子以外消旋混合物存在。具有两个或多个手性中心的那些分子，除非另有说明，以非对映异构体的外消旋混合物存在。通过本领域技术人员公知的方法可以获得单一对映体异构体/非对映异构体。下面制备和实施例中涉及HPLC色谱时，除非另有说明，下面使用一般条件。使用的柱子是Z0RBAXTMRXC18柱(HewlettPackard生产)，高150mm并且内径4.6mm。样品在HewlettPackard—1100系统中流过。使用梯度溶剂方法，用100%乙酸铵/乙酸緩冲液(0.2M)至100%乙腈洗脱10分钟。然后用100%乙腈将该系统冲洗一次1.5分钟，然后用100%緩冲液冲洗3分钟。该过程的流速保持3mL/分钟不变。在下面的实施例和制备中，〃Et〃指乙基，〃AC〃指乙酰基，〃Me〃指甲基，〃ET0AC〃或〃ET0Ac〃指乙酸乙酯，〃THF〃指四氢呋喃，而〃Bu〃指丁基。方法A:[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(1)的合成4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-派啶-1-甲酸叔丁酯室温下，氮气压，将4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(l.12g,5.35mmol)，4-氯-6-碘代查唑淋(l.35g,4.65mmo1)，二氯双(三笨基膦)钯(II)(0.16g，0.23mmol)，蛱化酮(1)(0.044g，0.23mmo1),和二异丙基胺(O.47g,4.65mmol)在无水THF(20mL)中的混合物搅拌2小时。浓缩之后，残余物溶解于CH2C12(100mL)，用NH4C1水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。通过使用20%EtOAc己烷溶液的珪胶柱进行纯化，得到1.63g(94%)标题化合物，为粘稠的黄色油状物。HNMR(CDC13)61.45(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.84(id，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.78(brd，2H)，7.88(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d，1H)，9.00(s,1H)。-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-派啶-l-甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmo1)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯胺(43mg,0.21mmol)在叔丁醇(lmL)和二氯乙烷(lmL)中混合在一起并且在密封的小瓶中在9(TC下加热20分钟。将反应冷却并且通入HC1(气体)5分钟。然后在产生黄色沉淀时加入Et0AC。收集沉淀并且干燥，得到期望的产物[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺，为黄色固体(96mg，95%)。力匿(CDC13)52.01(m,2H)，2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，3.20(m，2H),3.45(m，2H),7.28(d，1H，J=8.7Hz)，7.75(dd，3H，Jl=8.7，J2=8.7Hz),8.06(dd,J=8.7)，8.10(dd,J1=J2=8.7Hz)，8.17(m，1H)，8.60(d，1H，J=5.4Hz)，8.80(s，1H)，8.89(s,1H).MS:M+l，436.6'方法B:2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(2)的合成2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺将2-氯-N-丙-2-炔基-乙跣胺(385mg;2.93mmol)和4_氯-6-碘代喹唑啉(850ing;1当量)溶解于无水THF和二异丙基胺(296mg;0.41mL;1当量)中。向该混合物加入O.04当量的碘化铜(22mg)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg)。反应在室温氮气下搅拌过夜(大约20小时)。然后真空去除溶剂，残余物溶解于CH2C12。将该溶液移至分液漏斗，并且用1x饱和的NH4C1，盐水洗涤，Na2S04干燥并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱纯化产物，用1:1己烷/EtOAc洗脱并且收集Rf二0.25的级分，得到2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺，为灰白色固体(454mg;53%)。力NMR(400MHz;CDC13)S4.12(2H,s)，4.40(2H，d,J二5.2Hz)，7.91—7.93(1H，dd，J=2，6.8Hz),8.00(1H，d，J=8.4Hz),8.34(1H，d，J=1.6Hz),9.03(1H，s)。Irms(M+):294.0,296.0,298.1。2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-乙酰胺(O.90g，3.05画l)和3-甲基-+(吡啶-3-基氧)-苯胺(0.61g，3.05mmol)在'BuOH/DCE(5.0/5.0mL)中的混合物在氮气下回流40分钟并且浓缩。残余物溶解于MeOH(2.0mL)并且在剧烈搅拌下加给EtOAc,沉淀出盐酸盐产物，为褐色固体，真空过滤收集固体，用EtOAc冲洗，进一步干燥，得到1.24g(82%)的2-氯-N-(3-M-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-乙酰胺1H腿(C,)82.27(s，3H)，4.09(s，2H)，4.29(s，2H)，7.07(d，1H)，7.51(m,2H),7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.78(d，1H),8.05(d，1H),8.32(m,2H)，8.67(s,1H)，8.75(s,1H);MSm/z(MH+)458.0。方法C:2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(3)的合成2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺向2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(99mg，0.20mmol)的MeOH(5mL)溶液加入二甲胺的THF(2mL，4.0mmol)溶液。将得到的溶液在氮气下回流1小时。浓缩之后，进一步干燥残余物，溶解于MeOH(1.0mL)中，并且用HC1气体处理3分钟。在剧烈搅拌下将得到的溶液加给EtOAc，沉淀出盐酸盐，为黄色固体，真空过滤收集，用EtOAc冲洗，进一步干燥，得到110mg(99%)标题化合物。力NMR(CDsOD)82.30(s，3H)，2.96(s，6H)，4.03(s,2H),4.37(s，2H)，7.27(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.81(m，1H)，7.84(d，1H)，8.03(dd,1H),8.06(d,1H)，8.13(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)，8.84(s，1H);MSm/z(MH+)467.3。方法D:1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基脲(4)的合成1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑淋-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基脲通过方法B制备的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)氨基甲酸笨酯(O.lg，0.18mmo1)，甲胺(2.0M甲醇溶液，1mL，2mmol)和DMS0(0.5mL)的混合物在80"下搅拌过夜。真空去除溶剂(GeneVacHT8)，残余物再次溶解于MeOH(大约1mU。向溶液和EtOAc中通入HC1气体。过滤获得标题化合物(80mg，90%产率)，为黄色固体。'HNMR(400MHz,CD30D)62.72(3H，s)，2.76(3H,s)，4.19(2H，s)，7.49(1H，d，J二9Hz)，7.84(1H，d,J二2Hz)，7,86(1H，d，J二2Hz)，7.92(1H，d,J二9Hz)，8.12(2H,m，J=2Hz)，8.16(1H，d，J二2.4Hz)，8.60(1H,d,J=3.2Hz),8.74(1H，d,J=1.2Hz),8.87(1H，s)。LRMS(M+):473.0,475.0,476.0。方法E:1-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-l-醇(5)的合成0"C下向0.56g(1.47mmol)的3-{4-[3-甲基_4-(欢咬-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1-醇(通过方法B制备)在6mL无水四氬呋喃中的溶液加入0.73mL的65%重量的1mLTHF中的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al,2，35mmol)的甲笨溶液。反应在室温下搅拌3小时。再次冷却到0"C时，加入另外O.73mL的1mLTHF中的Red-Al溶液。室温下搅拌1小时之后，通过滴加10%碳酸钾水溶液终止混合物反应并且用乙酸乙酯萃取。用疏酸钠干燥有机萃取液，过滤并且蒸发，得到650mg。在90g硅胶上进行色谱，用96:4:0.1氯仿/甲醇/浓氢氧化铵洗脱，得到268mg的标题化合物。力NMR(dsDMSO):39.79(s，1)，8.57(m，2)，8.35(m,2),8.01(m，1)，7.80(m,3),7.41(m，1)，7.29(m，1)，7.07(d，J=8.7Hz，1),6.77(d，J二16.2Hz，1)，6.67(m，1)，5.04(t，J二5.6Hz,1),4.23(m，2),2.23(s，3)。方法F:[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-会唑啉-4-基]-胺(6)的合成-[6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-喹哇啉-4-基}-胺向0.5mL的二氯甲烷和1mL的二氯乙烷中0.035g(0.091mmol)的3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2_烯-1-醇的悬浮液加入1mL的亚硫跣氯。将反应在100x:下加热1小时并且蒸发溶剂，得到[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)苯基]-胺[MS:Nf403.1]，其被溶解于THF并且在下面的反应中直接使用。向[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)苯基]-胺的溶液中加入0.10mL吗啉和0.044mL三乙胺。将混合物在85"C下加热16小时，冷却至室温，并且分配在10%碳酸钾水溶液和乙酸乙酯中。进一步用乙酸乙酯萃取含水层，并且干燥合并的有机物，蒸发得到57mg物质。在硅胶制备板上纯化产物，用96:4:0.1氯仿/甲醇/浓氢氧化铵，得到26mg的标题化合物；'HNMR(CDC13):58.71(s，1),8.33(m，2),7.94(s,1)，7.80(m，2),7.69(s，1)，7.58(m,1)，7.20(m，1)，6.94(d,J二8.7Hz，1)，6.68(d，J二15.8Hz，1)，6.46(m，1)，3.79(m，4),3.26(in,2),2.63(m，4),2.25(s，3)。方法G:E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-乙酰胺(7)的合成E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙烯基)-氨基甲酸叔丁酯0t:下向90mL四氢呋喃中7.53迈L的65%重量的二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al，24.2咖ol)的甲苯溶液加入5.0g固体(3-(4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯。反应在下搅拌2小时，用10%碳酸钾水溶液终止反应并且用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机物并且蒸发。粗产物在115g的硅胶上纯化，用80%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.42g的E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙蹄基)-氨基甲酸叔丁酯。'HNMR(CDC13):S8.66(s，1)，8.24(m,1)，8.03(m，2),7.77-7.65(m,3),7.13(m，2),6.97(d，J=8.7Hz，1)，6.54(d，1)，6.35(m，1)，4.9(m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，1.46(s，9)。E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺向21mL四氢呋喃中4.42g的E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-氨基甲酸叔丁酯溶液加入21mL的2N盐酸。该混合物在60t:下加热3小时，冷却到室温，并且用10%碳酸钾水溶液碱化。向含水混合物加入二氯甲烷并且沉淀出固体。过滤固体并且干燥，得到2.98g的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺。力NMR(d6DMS0):S8.62(s，1)，8.53(m，1)，8.26(m,2),7.99(m,1),7.89(m，1)，7.77(m，1)，7.30(m，3)，6.67(m，2),3.44(m，2),2.47(s,3)。E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氣)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-乙跣胺将2inL二氯甲烷中的14.4pL(0.25mmol)乙酸和40.3mg(0.33mmol)的二环己基碳化二亚胺混合物搅拌10分钟并且用100.3mg的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-胺处理。使反应在室温下搅拌过夜》过滤生成的沉淀并且在硅胶上色谱分离，用6-10%甲醇/氯仿洗脱，得到106mg的标题化合物；mp254-256t:，"HNMR(d6DMSO):89.88(s，1)，8.58(s,1),8.48(m，1)，8.20(m，3),7.95(m，1),7.83(in,1)，7.71(d，J=8.7Hz，1),7.24(m,2),7.19(d,J二8.7Hz，1)，6.61(d，J二16.2Hz,1)，6.48(m，1)，3.90(m,2)。方法H:E-2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(8)的制查0"C下向搅拌着的1mL二氯甲烷中0.125g(0.31mmol)的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(根据方法G制备)的溶液加入60.3微升(0.34mmol)的Hunig，s碱之后滴加1mL二氯甲烷中48.2微升(0.34mmol)的氯甲酸4-氯苯酯溶液。将反应搅拌30分钟并且减压蒸发。残余物溶解于2mL二甲亚巩并且均匀加入123微升(0.94mmol)的(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷。将反应在室温下挽拌3小时。用10%碳酸钾终止反应并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤几次并且用盐水洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥并且还原，得到粗产物。该产物用90g硅胶纯化，用96:4:0.1氯仿甲醇羟胺为洗脱剂，得到75mg(0.14m迈ol)的标题化合物。'HNMR(d6DMS0):89.83(s，1)，8.56(s，2)，8.21(d，1),7.95(d，1),7.80(d,1)，7.50(d，1)，7.25(m,2)，7.01(d，1)，6.63(d，1)，6.53(m，1)，3.95(m，2)，3.40(dd,1)，3.28(s,3)，2.49(s，3)，2.24(s，3)，1.85(m,4)。方法I:E-2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁酰胺(9)的制备向1rnL二氯甲烷中0.170g(0.42mmol)的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(根据方法G制备)的溶液加入65微升(O.47mmol)的三乙胺之后加入1inL二氯甲烷中65微升(0.45mmol)的2-乙酰氧基异丁酰氯溶液。反应在0匸下搅拌1小时。滴加10%碳酸钾终止反应。用二氯甲烷萃取含水层，并且用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物用90g硅胶纯化，用96:4:0.1氯仿/甲醇/羟胺洗，得到2-乙酰氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁酰胺。滴加O.5迈L水中41迈g(3.02mmol)的碳酸钾溶液处理2mL甲醇中该物质的溶液。室温下将该溶液搅拌1小时。将反应蒸发并且将残余物分配在水和氯仿中。用氯仿将含水层萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发，得到100mg的标题化合物(47%)。力NMR(d6DMSO):69.78(s，1)，8.50(s，1)，8.48(s，1)，8.15(d，1)，7.95(m，2)，7.65(m,3),7.21(m，2)，6.96(d，1)，6.56(dt,1)，3.92(t，2),2.46(s,3)，2.1。方法.T:Z-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6_甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺的制备Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-胺将(3-H-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.01mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入碳钯(50mg),将得到的悬浮液在40psi下氢化8小时。该悬浮液通过C盐垫过滤之后真空浓缩滤液，得到Z-烯烃化合物。该产物溶解于甲醇并且加入HC1(气体)。然后蒸发溶剂，得到Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺盐酸盐。将该盐溶解于CH2Cl2，并且与Na2C03—起搅拌，过滤并且蒸发溶剂，得到大约700mg的游离胺。力NMR(CD30D):58.49(s,1)，8.31(s，1),8.07(m,1)，7.78(s，2H)，7.72(m，1H),7.67(s,1H),7.58(d,J=10.5Hz,1H),7.25(m,2H)，6.99(m2H)，5.88(m,1H),3.95(d，J=8Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.23(s,3H).MS:M+1,399.3Z-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺将Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(IOOmg，0.25mmol)溶解于DMF(3ml),HATU(143mg，0.38mmol)并且加入丙烷甲酸(36mg，0.42mmol),将得到的溶液搅拌18小时。然后加入水，用二氯甲烷萃取反应混合物，有机萃取液用盐水洗涤并且用Na2S04干燥。真空浓缩之后，在制备HPLC(反相，5-40%CH3CN-H20)上纯化粗产物，得到46mg的标题化合物。'HNMR(CD3OD):S8.77(s,1H)，8.72(s，1H)，8.24(s，1H),8.00(m1H)，7.77(m，3H)，7.55(m，2H)，7.07(d，J二IOHz，1H)，6.76(d，J二13Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.2(br没有拆分的m，2H)，2.59(s，3H)，2.3(s，3H)，1.59(br没有拆分的m，1H)，1.16(br没有拆分的m，1H)，0.79(m，3H).MS:M+1466.3。应用上述方法制备下面的实施例。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>唑啉-6-基卜烯丙基)-跣胺384E-l-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-脲H455.35.16利用方法A至J和合适的起始物(根据本领域公知的方法制备)，可以制备下面的化合物，这些化合物是本发明的部分Z-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-2-(2-氟乙氧基)-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醜胺Z-N-(3-(4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-氟-乙酰胺2-羟基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁跣胺l-乙基-3-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-脲卜乙基-3-[1-(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-乙基)-环丙基]-脲3-甲氧基-氮杂环丁烷-l-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺N-(3-{7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-1-甲氧基-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-酰胺N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(±)-E-1-(2-氟-乙基)-3-(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-脲E-N-[1-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙烯基)-环丙基]-甲磺酰胺(±)-E-四氲-呋喃-3-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-吗啉-4-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺N-[l-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙基)-环丙基]-甲磺酰胺(±)-E-四氢-呋喃-2-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(±)-乙磺酸(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺(±)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-3-{4_[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺和上述化合物的药学可接受盐，溶剂合物和前体药物。权利要求1.式1的化合物或者其药学可接受盐，溶剂化物或前体药物，其中m是0至3的整数；p是0至4的整数；R1和R2各自独立地选自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4至10元杂环)，其中t是0至5的整数，所述杂环基团任选地与一个苯环或者C5-C8环烷基稠合，上述R3基团的-(CR1R2)t-部分任选地包括一个碳-碳双键或三键，其中t是2至5的整数，并且上述R3基团，包括上面指出的任何任选稠合的环，任选地被1-5个R8基团取代；R4是-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9，-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13，或者-(CR16R17)tR9，其中与R9的连接点是通过R9基团的碳原子，各个k是1至3的整数，各个t是0至5的整数，并且各个m是0至3的整数；各个R5各自独立地选自卤原子，羟基，-NR1R2，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，三氟甲氧基，-NR6C(O)R1，-C(O)NR6R7，-SO2NR6R7，-NR6C(O)NR7R1，和-NR6C(O)OR7；各个R6，R6a和R7独立地选自H，C1-C6烷基，-(CR1R2)t(C6-C10烷基)，和-(CR1R2)t(4至10元杂环)，其中t是0至5的整数，所述杂环基团2.根据权利要求1的化合物，其中R3是-(CRf)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数；所述杂环任选地与苯环或者C5-C8环烷基稠合，上述R3基团，包括上面指出的任选稠合的环，任选地被1-3个R8基团取代。3.根据权利要求1的化合物，其中R3是-(CRf)t(4-10元杂环)的那些，其中t是0-5的整数，上述R3基团任选地被1-3个18基团取代。4.根据权利要求1的化合物，其中13选自下面的那些和义N其中上述R3基团任选地被1-3个R8基团取代。5.根据权利要求1的化合物，其中13是任选被1-3个18基团取代的他咬一3—基。6.根据权利要求1的化合物，其中式1化合物的下面结构部分OR3选自下面的那些基团3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(4_甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基_4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡溱-2-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡溱-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(吡漆-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(吡噢-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(3-甲基-吡漆-2-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-吡漆-2-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(5-甲基-吡漆-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(5-甲基-吡"秦-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(5-甲基-吡噪-2-基氧)-笨基氨基4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡唤-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-3-基氧)-笨基氨基3-氯-4-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(歧溱-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(哒嗪-3-基氧)-笨基氨基4-(哒漆-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-哒噪-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-峻漆_3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-哒噪-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-哒嚷-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-峻唤-4-基氧)-笨基氨基4-(6-甲基-哒溱-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基4-(3-甲基-哒漆-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(哒漆-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(哒嗪-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(哒嚷-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(哒溱-4-基氧)-苯基氨基4-(哒漆-4-基氧)_苯基氨基3-氯-4-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-笨基氨基，和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-笨基氨基。7.根据权利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)ra-feC-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数。8.根据权利要求1的化合物，W是-(CRlsR17)ra-C=C-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数，其中R9选自各自任选被1或2个R8基团取代的3-哌啶基和4-哌啶基。9.根据权利要求1的化合物，其中14是-(CR16R17)m-C二C-(CR16R17)t-R9，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数。10.根据权利要求1的化合物，其中R4是一(CR16R17)m—OC—(CR16R")t-R9，其中m是0-3的整数，t是0_5的整数，其中If选自(任选被1或2个R8基团取代的)3-哌啶基和4-哌啶基。11.根据权利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)rC三C一(CR1SR")kR13，其中k是l-3的整数，m是0-3的整数。12.根据权利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)广C三C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数，其中R13是-N^R"，其中R14选自-C(0)R15,-S02R15，和C(0)NR15R7。13.根据权利要求1的化合物，其中R4是—(CR16R17)B—C=C—(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数。14.根据权利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)-C=C-(CR16R17)kR13,其中k是1-3的整数，m是0-3的整数，其中R13是-NR卞14,其中R14选自-C(0)R15，-S02R15，和C(0)NR15R7。15.根据权利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)「feC—(CR16R17)kR13或者-(CR16R17)m—C=C-(CR16R17)kR13,其中k是1-3的整数，m是0-3的整数，113是-NR力"或-OR",R"是R15，R"是R18，并且R18是任选被-0R6，-S(0)jR6，-NR6R7,-NR6C(0)R7，-NR6S02R7，-NR6C02R7,CN，-C(0)R6或者卣原子取代的d-"烷基。16.根据权利要求1的化合物，其选自(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(士)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-曱基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-壹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-壹唾啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙跣胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶_3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；哌噢-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-跣胺；(士)-2-鞋甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-M-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-跣胺；2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；异噁唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；和上述化合物的药学可接受盐、药物前体和溶剂合物。17.治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长量的权利要求1的化合物。18.根据权利要求17的方法，其中所述异常细胞生长是癌。19.根据权利要求18的方法，其中所述癌选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统瘤(CNS)、初级CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤、或者上述癌症的一种或几种的组合。20.用于治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括与选自有丝分抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素的抗肺瘤药物结合对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长量的式1的化合物。21.含有有效治疗异常细胞生长量的式1的化合物和药学可接受载体的用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物。全文摘要本发明涉及式(1)的化合物并且涉及其药学可接受盐，前体药物和溶剂合物，其中R¹，R³，R⁴，R⁵，R¹¹，m和p如说明书定义。本发明还涉及通过施用式(1)的化合物来治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，并涉及用于治疗这样的疾病的含有(1)的化合物的药物组合物。本发明还涉及式(1)的化合物的制备方法。文档编号A61K45/00GK101348467SQ200810144110公开日2009年1月21日申请日期2001年6月14日优先权日2000年6月22日发明者J·C·卡瑟,J·莫里斯,S·K·巴塔查尔亚申请人:辉瑞产品公司