一组防治骨质疏松症的药物组合物的制作方法

专利名称：：一组防治骨质疏松症的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用具有改善脑代谢的药物与同化激素组成的药物组合物，该药物组合物是由脑复康与康力龙的组成制备的复方脑复康制剂，研究表明复方脑复康制剂，对老年性老年性骨质疏松具有较好的预防及治疗作用，对绝经期后骨质疏松和对肾上腺糖皮质激素等药物造成的骨质疏松也有具有较好的预防及治疗作用。
背景技术：
：原发性骨质疏松症是老年人的常见病，从整个世界范围来看，60岁以上老人占整个人口中的比例不断上升，我国目前己步入老龄化杜会，因而关注老人身体健康，提高生活质量显得十分重要。由于骨质疏松，老年人脊椎骨折，髋部骨折发生率在增髙，并发症严重，常长期卧床，失去生活能力，死亡率高达15-30%,因此防治老年骨质疏松病不仅是现代医学界急待解决的问题，也是一个社会化问题。目前国内夕、防治骨质疏松症药物非常有限，常用的骨矿化促进剂，如铐剂、维生素D疗效有限；骨吸收扪制剂如雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙氧黄酮等虽有一定的作用，但不良反应也多，影响临床应用，骨形成促进剂如氟化物的疗效一直受争议，美国至今还没有上市[2-5:。在临床治疗方面，从雌激素替代疗法，至二磷羧盐类，降钙素等药物的防治已走过了几个重要的发展阶段，目前正转入对骨形态蛋白及白细胞介素等细胞因子的治疗研究，但是，至目前为止，这些用于防治骨质疏松的药物，均有不少副作用，有些疗效一般，有些价格昂贵，目前尚没有一种公认的理想药物，因此，寻找髙效低毒防治骨质疏松的药物仍然是药理学工作者迫切的任务。在防治骨质疏松的药物中，人们研究最多的是内分泌因素对骨的影响而忽略了神经因素的影响，在最近几年的研究当中发现神经系统在调节骨代谢中的重要作用，特别是下丘脑在调节骨代谢中起重要作用。右神经递质方面的研究,经过多年的研究，研究者们发现脑内有多种递质与骨质疏松存在关系,其牛5-羟色胺，乙酰胆碱，儿茶酚氨类神经递质与骨质疏松的关系较为密切，有人发现老年大鼠脑内乙酰胆碱M受体的含量与骨量的降低明显相关，具有统计学意义。Jt:夕、有报道，中枢神经系统对骨代谢的调节就目前的研究发现有两条通路，都是通过下丘脑起中标调节作用，一条是下丘脑-垂体-腺体轴，一条是瘦素-交感神经轴，前一条轴其的作用机理和作用规律研究得比较透彻，后一条轴是近年来新发现的一条轴，而且对新一代的抗骨腐疏松药物的发现超到了理论引导作月。中枢神经系统通过外周通路的介导，対-骨的代谢起调节作用，内分泌系统和外周交感神经系统都有介导作用，当中枢神经系统、交感神经系统和内分泌系统发生变化时，骨代谢均可发生变化。人的老化首先是脑的老化，脑老化引起一系歹J的其他组织器官的老化，因此抗脑衰老可以达到抗其他组织衰老的效果，脑在调节骨代谢中起主导地位，垴的老化对老年性骨质疏松，特别是II型老年性骨质疏松的发生起重要作用。因此抗脑衰老的药物对抗骨质疏松必定有一定的疗效。雄激素在骨骼的生长发育和维持内环境的稳定中有重要作用。最近几年，由于对老年男性骨质疏松患者致残率、致死率认识的提高，雄激素对骨的作用机制已逐渐成为人们关注的热点<现巳证明成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、骨髓基质细胞、巨核细胞、血管内皮细胞的表面均有雄激素受体(AR)，雄激素对成骨细胞的调控是直接通过成骨细胞上的AR实现的，并证明睾酮(T)、双氢睾酮(DHT)与AR具有较强的亲和力。最近的研究证实破骨细胞中也存在ARt雄激素右骨吸收方面的作用可能与雄激素对破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的抑制作用有关。雄激素参与成骨细胞的一系列功能，包括骨细胞的增殖、合成与分泌各种生长因子和细胞因子.产生骨基质蛋白(骨胶原、骨钙素、骨桥蛋白等)，同时各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平衡的作用(雄激素在男性骨骼生长发育中起着非常重要的作用。临床研究显示，雄激素通过刺激成骨细胞的增殖和发育，从而促进儿童骨骼增长、增粗，促进青春期骨骼生长髙崆和骨成熟，成年后，与其他骨代谢激素共同维持骨量和骨成熟。青少年期雄激素缺乏，如青春期前性腺功能不全的患者(Klinefelter综合征)，其骨矿物质密度(BMD)降低，峰值骨量减少，密质骨、小梁骨的数目不均衡性减少，在成年以前进行雄激素补充治疗，可以达到较高M骨密度。我们的研究己经发现，一种人工合成的同化类激素司坦唑醇，可促进蛋白质的合成，并可增加钙盐沉积，促进骨合成的作用，本课题组曾证明其对泼尼松大鼠骨丢失有明显的防治作用，l庙床资料报道该药能提高骨质疏松症病人的骨密度，具有促进骨形成和抑制骨吸收作用，对治疗骨质疏松症有一定的疗效。根据我们的研3:结果，特别是对改善脑代谢的药物f亩复康及同化类激素康力龙的深入研究发现这两种药物分别应用吋，对老年性骨质疏松可以取得一定的效果，但作用不是很好，特别是同化激素，在预防骨质疏松方面至今还存在争议，本发明提出用具有改善脑代谢的药物与同化激素组成的药物组合物，应用于骨质疏松的预防和治疗，由于药物作用于不同的环节，保证了抗骨质疏松的药效，同时，又可以减少同化激素带来的许多不良反应，该药物组合物通过动物实验，已证明有良好的预防和治疗骨质疏松症的作用。也有资料显示，成骨细胞中有雄激素受体，因此，康力龙亦有可能是通过作用成骨细胞上的雄激素受体而发挥作用。而垴复康(吡拉西坦)有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤似的作用。能促进脑内ATP,可促进乙酰胆碱合成并正增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力[39]
发明内容本发明提出用"具有改善脑代谢的药物与同化激素组成的药物组合物"防治"骨质疏松症"硏究的理论和思路，我们发现改善脑代谢的药物脑复康具有激活、保护和修复大脑神经脑细胞的作用，同时，对骨形成也有较好的'足进作用，可用于防治骨质疏松，同时与同化激素康力龙联合组成复方脑复康制剂，疗效更好。本发明提出用具有改善脑代谢的药物与同化激素组成的防治骨质疏松症的药物组合物，其中改善脑代谢的药物是指脑复康，其他同类药物如茴拉西坦、吡硫醇、利斯的明、多奈哌齐、石杉碱甲、双氢麦角碱、都可喜、艾地苯醌、三七总皂苷、银杏内酯、黄苳茎叶黄酮、巴戟天寡糖、养芍总苷、阿魏酸、知母皂苷、红花等改善脑代谢的活性药物也可以应用于本药物组合物在防治骨质疏松症的药物组合物中，同化激素是指康力龙，其他同化激素苯丙酸诺龙，诺龙，去氢甲睾酮，环丙酸诺龙，美替诺龙、美雄酮、乙基诺龙、羟基甲睾、甲睾酮、勃地酮、睾酮、表睾酮等药物也可以应用于本药物组合物。本发明提出用具有改善脑代谢的药物与同化激素组成的防治骨质疏松症的药物组合物，主要是指脑复康和康力龙组戌的组合物，脑复康与康力龙的组成比例为800:12，即脑复康在该复合物中按重量计算为800克时，康力龙在该复合物中按重量计算为12克。这种药物组合物可按药瓶学的工艺添加片剂生产的必要的辅料，压制成片剂，供临床应用，也可按现代工艺制备成丸剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂和任何一种临床可接受的药物制剂，供临床应。本发明提出用脑复康和康力龙组成的组合物，制备成片剂时，每片含脑复康400毫克，康力龙0.51毫克。临末应用时每天13片。具体实施例方式实施例一1材料和方法1.1动物来源和饲养SPF级3月龄SD雄性大鼠33只，实验时体重(213士12)g;SPF级5月龄SD雌性大鼠63只，实验时体重(258士i8)g。(由广东省医学实验动物中心提供，动物合格证号2006A015)饲养条件饲养室内温度保持24"28",湿度在50%60%，专室分笼饲养，每笼两只，隔日更换垫料，自由摄水、摄食(本院动物中心提供的标准饲料)，每周称体重一次。1.2药物的制备复方司坦唑醇取脑复康21.2g+康力龙27mg溶于500ml蒸馏水中配成，4"冰箱保存，一周内使用。盐酸四环素称取四环素125g,用生理盐水配制成2511^1^的四环素溶液50ml。钙,素称取钙黄绿素0.5g，溶于2%的Na2C03的溶液中，配成0.5%的钙环绿素溶液。1.3动物分组和给药33只3月齡清洁级级SD大鼠，按体重对等原则随机分为3组，爷组动物数及给药方法见下表，每天灌胃给药，连续给药卯天组别实睑动物数(只)给药方案正営对照组(NC组)13皮下注射0.9%生理盐水+蒸馏水51111/1￡8/<1灌胃D-半乳糖组(DG组)10皮下注射100mg/kg/dD"半乳糖+蒸馏水51111^8/(1灌胄复方a製康组10皮下注射100mg/kg/dD-半乳糖(SP组〉+(康力龙+脑复康)(0.541118/1￡8^+4321118/1(^(1)灌胃所有雄性大鼠处死前13、14天皮下注射25mg/kg盐酸四环素各一次，于处死前3、4两天皮下注射钙黄绿素5mg/kg各一次，两荧光标记间隔10天。每周称量一次体重，自由饮水给食。实验结束后，用3"/。戊巴比妥钠(1.5ml/kg)行腹腔fe射麻醉后右心室彻底抽血处死(以减少骨髓中红细胞，排除千扰，使骨片更易于观察分析)。检测指标①左侧胫骨上段制成不脱钙骨切片、中段骨制成不脱钙骨磨片，进行骨组织形态计量学参数检测。②左侧股骨测定其骨羟馆氨酸、骨矿物元素的含量。③右侧股骨进行骨生物力学测定。实验过程中，每周称重一次，称重前一天禁食不禁水，第二天给药前称重，数据录入电脑，然后调整给药判量并进行给药。2实验方法2.1大鼠体重的翻定从药后的第].天开始，用大鼠称每周称量一次各组大鼠的体重，，称重前先禁食禁水12小时《选取第1天、第4周、第S周和第12周大鼠的体重进行统计。通过大鼠体重的测定可以反映出大鼠的生长情况。2.2骨组织形态计量学测定方法2.2.1不脱弼骨骨标本的包埋(1)包埋前单体(甲基丙烯酸甲酯)的洗脱方法①将1500ml的甲基丙烯酸甲酯倒入分液漏斗(2L)中。②加入5WNaOH溶液500m1,充分摇匀，静置，待溶液分层后，放出下层溶液，弃去。③重复操作"②"三次，三次的总量与单体量相当(洗脱阻滞剂)。加入5,〕0ral蒸馏水，充分摇匀，静置，待溶液分层后，放出下层溶液，弃去。⑤重复操作"②"三次，三次的总量与单体量相当(洗脱NaOH)。'⑥将上述处理过的单体放入无水CaCl2(1000ml:500g)脱水2次。⑦滤纸过滤，收集滤液。-20°0保存备用，第二天取出看有无冰晶漂浮无，表明无水可备用；有，则需重新脱水。(2)胫骨上段包埋前的制备过程(D暴露骨號腔将固定衩中的胫骨用仔速锯锯开，暴露骨髄腔。②脱水分别通过70%乙醉2天，5'5%乙醇2天，100°/。乙醇1天，100%乙醇1天，四个脱水过程，二甲苯透明1天。③渗透先后用浸液:[、浸液]i、浸液m分别浸透2天。三种浸衩的配制方法如下浸液:甲基丙烯酸甲酯75ml，邻苯二甲酸二丁酯25ml，磁力搅拌器上搅拌3小时。浸液II甲基丙烯酸甲酯75ml,邻苯二甲酸二丁酯25ml，过氧化笨甲酰l.Og,磁力搅拌器上搅拌4小时。浸液n甲基丙烯酸甲酯75ml,邻苯二甲酸二丁酯25ml，过氧化苯甲酰2.58，磁力搅拌器上搅拌6小时。(3〉包埋用新鲜配置的浸液rai:当日配置)倒入装有浸润好的骨头块容积约为15mi的小瓶中，倒入的包埋剂约，盖好瓶盖，并在瓶盖上插一注射器针头，室温过夜。第二天把包埋瓶置入37-39^的水育箱中聚合约48小时，直至包埋块形成。若为胫骨中段骨，则需在包埋前几天预先倒入少量包埋剂于小玻璃瓶中作包埋块底衬，变硬后为1.5cm高为宜。包埋时将胫骨中段至于瓶中央，在倒入2cm高的包埋剂。若为胫骨上段，仅需将其锯开面贴瓶底中央包埋，倒入约3，5c迈高的包埋剂即可。2.2.2不脱韩骨组织片的制备(1)载玻片的制备CD清洗把玻片在酸缸中浸泡24小吋，取出，先用自来水冲洗，后用单蒸水冲洗，晾干。②上胶1000m]蒸馏水中加入？g明胶，加热使明胶溶解，将另配制的4%澄明硫酸铬钾溶液加入到沸腾的明胶溶液中，不断挽拌混合液，待溶质溶解后，停止加热，待溶液冷却并保持在5i)C左右即可。将载波片在501C的胶液中浸泡2分钟，使胶体黏附均匀，取出放置于晾片板上，晾干备用(2)切片①打磨用石膏打磨机将包埋块打磨成合适大小，并暴露切面，把切面打磨到合适位置。②切片将打磨好的块固定在切片机上，右手慢慢切下。同时，左手用一沾有40%乙醇的软毛刷轻轻地拨下切片，注意不要弄烂切下的片，然后用毛刷把片转移到滴有一滴70%酒精的载玻片上，再滴一滴70%酒精，然后漫漫展平切片，盖上一张薄塑料片，并用滤纸将多余的酒精吸干。一个标本切两种厚度的片5ym(薄片)和9jxm(厚片)薄片用于Masson-GoldnerTrichrome染色数破骨铂胞；厚片可直接封片，测量动态参数；或硝酸银染色，测量静态参数。③烤片将切好的一组片，用夹子夹稳，放入40t:左右的鼓风烤箱中烤4小时左右，取出备用。(3〉骨片染色5tim的薄片常采用Mas:jon-GoldnerTrichrome染色，染色后，骨质为绿色，骨髓为红色，用于观察骨小梁表面的破骨细胞和测量其周长。9pm的厚片可采用硝酸银染色，染色后，骨廣为黑色，反映矿化后的骨质，用于观察骨量和骨结构。(4)磨片制备磨片是将,泾骨中段先用锯片机锯成200,厚的骨片，锯骨时从胫腓韧带联合近侧端以胫骨干下端与别滑完全分离为有效骨片，可尽量减少切片所造成的误差。共锯三片，胫腓结合处为第一片，接下来依次为第二、三片。将制得的第二片骨片先用磨刀石在大理石面上磨成100pm的片，然后再在磨砂玻璃上磨成50jim的薄片，再进行酒精梯度脱水70%-70%-95%-95%-100%-1(K)%,二甲苯透明后树脂封片，测量皮质骨的各项参数。2，23骨组织形态计量学指标测定(1)测量分析范围胫骨上段测量范围从生长板往下画出0.5mm'以迹开初级海绵体，再从0.5皿处往下画3mm。(2)动、棄*态參数测量和计算本实验所有參数采用国际通用标准骨组织形态计量学术语命名[15_16]。用半自动图象数字化仪直接测出参数的中英文名称、符号及单位等如表2.3和表2.5所示。但这些参数还不能直接用于分析骨量、骨结构、骨形成和骨吸收等,要通过国际通用的公式[21]对直接测得的参数计算，才能用于分析。计算参数的中英文名称、符号及计算公式等参见本实验第一部分25,26页表2.4禾口表2.6,祈示。(3)参数的意义①静态参数静态参数用来评价药物防治效果，描述骨量多少和骨小梁的形态结构。骨小梁面积百分数(％Tt.Ar)指骨小梁面积占骨组织面积的百分率/反映骨量的多少。从数学公式上推算，它等于骨小梁宽度与数量的乘积的i/10，也就是说，骨量多少由宽度和数量二者共同决定。骨小梁宽度(Tb.Th)用于描述骨小梁结构形态，解释骨量变化。其变化可影响骨量，在数量一定的条件下，宽度越宽，骨量越多。骨小梁数量':Tt.N)用于描述骨小梁结构形态，解释骨量变化。其变ffc可影响骨量，在宽度一定的条件下，数量越多，骨量越多。骨小梁分离度(Tb.Sp)措骨小梁之间的平均距离，用来描述骨小梁结构形态。分离度越大，骨小梁之间班〖离就越大，骨就越疏松。皮质骨面积':Ct.Ar)反映皮质骨骨量的多少，是中段骨组织横截面与骨髓腔面积之差。皮质骨面积百分数(Ct.Ar%)反映皮质骨在中段骨横截面总骨组织面积中所占比例。骨髄腔面积百分数(%Ma.Ar)反映骨髓腔在中段骨横截面总骨组织面积中所占比例。②动态参数动态参数包括骨形成参数和骨吸收参数，通过动态参数，可以了解骨表面矿化的量和速率，井解释静态参数变化的原因。A.骨形成参数荧光周长百分率(％LJ'm)反映进行矿化的骨周长占骨表面总周长的百分率，也反映成骨妇胞的数量。矿化沉积率(MAR〉指每天矿化的宽度。反映骨矿化的快慢，代表成骨细胞的活性。骨形成蜜(lUF'R/BS)'KL.Pm与MAR的乘积，代表骨表面形成的活跃程度。骨形成率〔BFR/BV)每年新形成的骨小梁面积占骨小梁总面积的百分比，代表骨形成和骨转换的活跃程度。此参数越高，表示骨转换也越高，是反映转换的一个重要指标。骨形成率〔BFR/TV)每年新形成的骨小梁面积占骨组织面积的百分比，代表每年骨小梁表面新形成骨的总量。此参数与BFR/BS、BFR/BV不同，它受两个因素影响，一是骨量的多少，骨量越多就提供越多的新骨形成所需的骨小梁表面；二是骨形成活跃程度，骨形成越活跃，在单位长度上形成的新骨就越多。所以有时虽然骨形成很活跃，但由于骨量太少，此参数也会下降。从公式推理可得出，BFR/TV等于c/。Tb.Ar与BFR/BV乘积的1/100。B.骨吸收参数单位骨小梁面积破骨细胞数(Oc.N)单位骨小梁面积上的破骨细胞数，反映与破骨细胞有关的骨吸收情况。破骨细胞周长百分率((b.Pm)O破骨细胞覆盖的骨小梁周长占骨小梁表面总周长的百分比，不仅反映破骨细胞数目的多少，还反映破骨细胞大小及其骨吸收的活跃程度。2..2.4统计学分析实验数据均用f士S表示，采用SPSS14.0软件。王态分布数据的组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)，方差齐釆用LSD检验；方差不齐则采用Tamhane'sT2检验；偏态分布则用Kruskal-M'allis秩和检验后，再进一步用Conover'st检验比较两两组间差别。3.实验结果3.1复方脑复康对E—半乳糖大鼠体重的影响复方脑复,泰对E'-半乳糖大鼠第O天、4周、8周和16周体重的影响见表4.1:表4.1复方脑复康对D-半乳糖大鼠体重变化的影响组别4W8W12W对照组214.6±22270.3±30319.1±39373.6±30D":卞-乳糖新.215.6±22288.6±33369.3士20林420.6±50*.复方脑复康组217.1±7.2285.6±15350.3士23A384.6土23A由表3.1的结果可见，与对照组比较，D-半乳糖组大鼠的体重在第三、第四周有明显的增加，复方腿f复康组高于对照组，说明D-半乳糖、复方脑复康能引起大鼠体重出现明显的增加。3.2复方脑复康对D-半乳糖大鼠胫骨上段松质骨形态计量学静态参数的影响对照组大鼠的胫骨上段松质骨骨小梁呈现结构紧密、粗细均匀、连续性好；D-半乳糖组骨小梁结构显得稀疏，细小，个别呈结节或钮扣状，出现大片无骨小梁骨髄区；复方脑复康组的小梁骨较l:'-半乳糖组有,折增粗，增多，连续性有所恢复。复方脑复康对D-半乳糖大鼠胫骨上段骨组织计量学中静态参数94Tb.Ar(骨小梁面积百分数)、Tb.Th(骨小粱厚度)、Tb.N(骨小梁数量)、Tb.Sp(骨小梁分离度)的影响见表2.2:表2.2复方脑复康对1)-半乳糖大鼠松质骨静态参数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表3.2可知与对照组比较.D-半乳糖组的骨形态计量学研究观察到胫骨上段的静态参数中骨小梁面积百分率(％Tb.Ar)和骨小梁数量(Tb.N)分别降低了27.6%、12.76%;骨小梁分离度(Tb.Sp)增加了2.5.5%(P<0.05);而与3)-半乳糖组比较，复方脑复康组胫骨上段的静态参数中骨小粱面积百分率(％Tb.Ai)、骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁数量(Tb.N)分别增加了62.25%、37.53°/。、40.59%，骨小梁分离度(Tb.Sp)减少了26.5%。说明复方脑复康可以有效预防E-半乳糖对大鼠松质骨显微结构的破坏，3.3复方脑复康对E'-半乳糖大鼠胫骨上段松质骨形态计量学吸收参数的影响复方脑复康对D-半乳糖大鼠胫骨上段骨组织计量学中骨吸收参数Oc.N(单位骨小梁面积破骨细胞数)、％Oc.Pm(破骨细胞周长百分数)的影响见表3.3表3.3复方脑复康对D-半乳糖大鼠松质骨吸收参数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表3.3可知与对照组相比，D-半乳糖组的单位骨小梁面积破骨细胞数(Oc.N)、破骨细胞周长百分数(％Oc.Pm)分别增加36.4%、55.6%(PO.Ol)。说明D-半乳糖能明显增加破骨细胞的数量及活性。和D-半乳糖组相比较，复方脑复康组的OcN"/。和Oc.Pm分别减少68.66%、50.79%(PO.05);提示复方脑复康能明显减少破骨细胞的数量及活性。3.4复方脑复康组对D-半乳糖大鼠胫骨上段松质骨形态计量学动态参数的影响复方脑复康对D-半乳糖大鼠胫骨上段骨荧光标记观察可见，对照组大鼠松质骨的荧光较为明亮，能够看见较为清晰的绿色沉积带，但黄色的沉积带不明显，双荧光标记并不是十分清晰；而与对照组相比，D-半乳糖组大鼠松质骨的荧光显得较为明亮，荧光丰富，双荧光标记较为清晰；而与1)-半乳糖组相比，复方脑复康组的荧光标记同样十分明亮，绿色和黄色的双荧光标记十分淸晰。复方脑复康对D-半乳糖大鼠胫骨上段骨组织形态计量学中动态参数%1^!11(荧光周长百分率)、MR(骨矿化沉积率)及三种骨形成率指标BFR/ES、BFR/BV、BFR/TV的影响见表3.4:表3.4复方脑复康对D.半乳糖大鼠胫骨胫骨上段松质骨动态参数的影响组别%L.PnMARBFR/BSBFR/BVBFR/TV(%)(um/d)(um/d*100)(%/year)(%/year)对照组2.72±1.2，.74±0.94.53±2.758.站4.86.95±4.2D-半乳糖组4.60±4.040.49±0.6**4.64±7.862.7±835.8U7.87复方脏^K组3.70±2.50.88±0.541.37±40.57.15±7.1沐...与^"私逾'Af乾"**/><0.0.〖;.与￡)"-#舆薪逝比乾^1尸<0.05.由表3.4可知，与对照组相比，0-半乳糖组大鼠的。/丄.1>111(荧光周长百分率)有增加的趋势，但变化并无显著意义(P>0.05)，而MAR(骨矿化沉积率)则下降了71.84%(PO.05),反映了D-半乳糖对,弪骨上段松质骨的作用主要表现为抑制骨矿化的作用；而与D-半乳糖组相比，复方脑复康组的各项指标均没有出现明显的变化。4.讨论与D-半乳塘组相比较，复方脑复康+D-半乳糖组可以使D-半乳糖大鼠胫骨上段的骨小梁面积百分銮。/nTbAr)、骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁数量(Tb.N)分别增加了62.25%、9.96%、40.59%,以上指标均高于正常组；使骨小梁分离度(Tb.Sp)减少了26.5%，也要低于正常组的水平；而与D--半乳糖组相比较，复方脑复康+D-半乳糖组单位骨小梁面积破骨细胞数(Oc.N)、破骨细胞周长百分数(％Oc.Pm)分别减少了55.22%、41.73。/。(P<0.05)，而且均低于正常组的水平；与D-半乳糖组相比较，复方脑复康+D-半乳糖组的胫骨上段骨组织形态计量学中动态参数均没有出现明显的变化，与正常组比较也没有显著意义。说明复方脑复康主要是通过抑制骨吸收来达到防治D-半乳糖大鼠的骨丢失的作用。D-半乳糖大鼠的骨丢失的原因可能与D-半乳糖影响了下丘脑-垂体-性腺轴的功能有关，而复方脑复康由脑复康和康力龙配伍而成，康力龙是一种人工合成的同化类激素，可促进蛋白质的合成，并可培加钙盐沉积，促进骨合成的作月，本课题组曾证明其对泼尼松大鼠骨丢失有明显的防治作用，临床资料报道该药能提高骨质疏松症病人的骨密度，具有促进骨形成和抑制骨吸收作用，对治疗骨质疏松症有一定的疗效。也有资料显示，成骨细胞中有雄激素受体，因此，康力龙亦有可能是通过作用成骨细胞上的雄激素受体而发拝作用。而脑复康有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤似的作用。能促进脑内ATP,可促进乙酰胆碱合成并正增强祌经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力。实验结果表明复方脑复康可用于预防和治疗骨质疏松症。实施例二进一歩研究还发现，具有改善脑代谢的药物如茴拉西坦、吡硫醇、利斯的明、多奈哌齐、石杉碱甲、双奢i麦角碱、都可喜、艾地苯醌等，当与康力龙配伍组成抗骨质疏松复方制剂时，采用它们临床应用的剂量，即按每片的药物含量与康力龙0.51毫克配伍，组成新的复方制剂，同样乜可以用于预防与治疗骨质疏松。由具有改善脑代谢的药物临床应用的剂量与康力龙0.51亳克配伍组成新的复方制剂，可制成片剂，胶囊剂，颗粒剂，冲剂，口服液，外用制剂，注射剂和任何可供临床应用的的药物制剂。实施例三进一歩研究还发现，三七总皂苷、银杏内酯、黄芩茎叶黄酮、巴戟天寡糖、赤芍总苷、阿魏酸、知母皂苷、红花等改善脑代谢的活性药物，当采用它们临床应用的剂量，即每片的含量与康力龙0.51毫克配伍，组成新的复方制剂，同样也可以用于预防与治疗骨质疏松。由具有改善脑代谢的药物临床应用的剂量与康力龙0.51毫克配伍组成新的复方制剂，可制成片剂，胶囊剂，颗粒剂，冲剂，口服液，外用制剂，注射剂和任何可供临床应用的的药物制剂。实施例四进一歩研究还发现，苯丙酸诺龙，诺龙，去氢甲睾酮，环丙酸诺龙，美替诺龙、美雄酮、乙基诺龙、羟基甲睪、甲睾酮、勃地酮、睾酮、表睾酮可以代替康力龙，当这些同化激素按临床应用剂量的四分之一或二分之一与脑复康配伍组成新的复方制剂，同样也可以用于预防与治疗骨质疏松<=由同化激素按临床应用剂量的四分之一或二分之一与脑复康配伍组成新的复方制剂，可制成片剂，胶雜剂，颗粒剂，冲剂，口服液，外用制剂，注射剂和任何可供临床应用的的药物制剂。权利要求1.一组防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是由具有改善脑代谢的药物与同化激素两种药物配伍，加上药剂学方面的辅料，可制成供临床应用片剂，胶囊剂，颗粒剂，冲剂，口服液，外用制剂，注射剂。2.如权力要求1所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是具有改善垴代谢的药吻是指脑复康、茴拉西坦、吡硫醇、利斯的明、多奈哌齐、石杉碱甲、双氢麦角碱、都可喜、艾地苯醌，三七总皂苷、银杏内酯、黄芩茎叶黄酮、巴戟天寡糖、赤芍总苷、阿魏酸、知母皂苷、红花3.如权力要求1所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是同化激素是指康力龙、.苯丙酸诺龙，诺龙，去氢甲睾酮，环丙酸诺龙，美替诺龙、美雄酮、乙基诺龙、羟基甲睾、甲睾酮、勃地酮、睾酮、表睾酮。4.如权力要求1所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是该药物组合物是由脑复康与康力龙的组成。5.如权力要求1和4所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是脑复康与康力龙的组成比例为800:12,即脑复康在该复合物中按重量计算为800克时，康力龙在该复合物中按重量计算为12克。6.如攻力要求1和2所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是当改善脑代谢的药物与康力龙配伍组成抗骨质疏松复方制剂时，可釆用它们临床应用的剂量，即按每片的药物含量与康力龙0.51毫克配伍￡7.如叹力要求1和3所述的防治骨质疏松症的药物组合物，其特征是当同化激素与脑复康配伍组成抗骨质疏松复方制剂时，可采用同化激素临床应用的剂量四分之一或二分之一配伍组成。全文摘要本发明涉及用具有改善脑代谢的药物与同化激素组成的药物组合物，该药物组合物是由脑复康与康力龙的组成制备的复方脑复康制剂，研究表明复方脑复康制剂，对老年性骨质疏松具有较好的预防及治疗作用，对绝经期后骨质疏松和对肾上腺糖皮质激素等药物造成的骨质疏松也有具有较好的预防及治疗作用。文档编号A61K9/20GK101361974SQ20081014426公开日2009年2月11日申请日期2008年7月30日优先权日2008年7月30日发明者刘钰瑜,铁吴,燎崔,张新乐,张益嘉,彬李,邹丽宜申请人:广东医学院