专利名称：：一种复方维生素c注射剂药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种复方维生素c注射剂药物组合物。
背景技术：
：所谓"营养补充"，包括糖类、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等五大身体所必须的营养素，这些物质绕过肝脏直接进入体循环，其同化率可能稍逊于经胃肠道摄食，但也能满足维持营养的需要经胃肠外提供营养素可减少消化道的分泌和蠕动，使消化道处于休息状态，有利于疾病复原或愈合。有时虽不能达到完全自行愈合，但经积极营养支持后，全身情况有较大的改善，使进一步治疗获得成功的机会大大增加，死亡率锐减。在短肠综合征时可起到维持营养的作用，一直到肠道充分代偿适应为止。自20世纪60年代末期全静脉营养被应用以来，这一技术很快取得了显著的疗效并得到推广，现已广泛应用于临床。由于疾病或手术因素而导致七日以上无法进食、或是进食量无法维持身体所需而又要接受近一步的治疗、或手术，以及短肠症的病人都需静脉补充营养成分，包括胃肠道吸收功能障碍患者(如广泛小肠切除术后、小肠疾患、放射性肠炎、严重腹泻、顽固性呕吐)、大剂量放疗、化疗或接受骨髓移植病人、中重度急性胰腺炎、严重营养不良伴胃肠功能障碍、严重的分解代谢状态，伴有或不伴有营养不良而胃肠道于5-7天内不能得到的患者，均需给予全静脉营养，疗效显著。此外，大的手术创伤及复合性外伤、中度应激、肠瘘、肠道炎性疾病、妊娠剧吐或神经性拒食、需接受大手术或强烈化疗的中度营养不良、入院后7-10天内不能建立充足的肠内营养、粘连性肠梗等也可应用全静脉营养。复方维生素C注射剂是静脉营养的一部分，用于一些通过食物无法充分摄取维生素时的补给，如消耗性疾病、妊娠妇女、哺乳妇女；用于由于疾病或手术因素而导致七日以上无法进食、或是进食量无法维持身体所需而又要接受近一步的治疗、或手术，以及短肠症的病人都需静脉补充营养成分，用来改善患者全身的营养状态，延长患者的生命。随着人们生活水平的提高，全静脉营养临床应用日益广泛，市场潜力巨大，复方维生素C注射剂已经在日本上市若干年，但维生素C在水溶液中稳定性很差，因此，医药研发者希望研究出稳定的复方维生素C注射剂。
发明内容基于上述原因，我们科研人员通过多年的潜心研究发现了维生素C在碱性条件下特别容易分解，因此，在制备维生素c注射剂时，加入碳酸氢钠或其他碱性物质时会将维生素c破坏，从而导致注射剂中有关物质含量升高，并且在注射剂储备的过程中，维生素c也会发生降解(碳酸氩钠或二氧化碳存在的原因)，因此，我们通过维生素c与阳离子交换树脂混合，得到维生素c钠，不使用碳酸氬钠将维生素c反应成维生素c钠，从而整个注射剂中没有含有碳酸氢钠或二氧化碳的存在，使得注射剂更加稳定。本发明通过以下技术方案实现的。一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料为维生素B,5-20重量份，核黄素磷酸钠(以核黄素计)1-IO重量份，维生素C100-300重量份，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B,,核黄素磷酸钠制备成注射剂液。其中优选的原料药为维生素BJO重量份，核黄素磷酸钠(以核黄素计)5重量份，维生素C200重量份，。其中维生素C与阳离子交换树脂的重量比为1:1-100。其中维生素C与阳离子交换树脂的重量比为1:10-50。其中阳离子树脂为钠型。一种复方维生素C注射剂药物组合物的注射剂的制备方法为取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素Bh核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.0-6.0,然后加入0.01%-0.05%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得；(得到的是复方维生素C注射液)或者取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素Bi、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.0-6.0,然后加入0.01%-0.05%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。(得到的是复方维生素C冻干粉针剂)本发明注射剂与上市复方维生素C注射液组成区别是制剂中不含有碳酸氩钠或碳酸根的有机物，更加有利于注射剂稳定的稳定性，这可能与碳酸氬钠的碱性或二氧化碳存在有关系。1、含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色镨条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以含O.1%己烷磺酸钠、2.4%冰醋酸的曱醇-水(20:80),混匀用三乙胺调节pH值至3.5的溶液为流动相，流速为1.0ml/min,;险测波长为266nm。各组分的分离度应符合^见定。对照品溶液的制备避光操作，取维生素Bl对照品约5tkg、核黄素磷酸钠对照品约34mg和维生素C对照品约1.0g,精密称定，置200ml棕色量jf瓦中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml椋色量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。此溶液应临用新制，配置后于冰箱中保存并在6小时内使用。供试品溶液的制备避光操作，精密量取本品适量，加水定量稀释制成每1ml中含核黄素5jag、维生素Bl10ng和维生素C0.2mg的供试品溶液。此溶液应临用新制，配置后于冰箱中保存并在6小时内使用。测定法取对照品溶液和供试品溶液各10m1,注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各组分含量，即得。2、有关物质检测照高效液相色镨法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用氨基键合多孔硅胶为填料；以(O.02mol/L)磷酸二氢钾溶液-乙腈(27:73)，混匀后用10%盐酸溶液调节pH为5.3的溶液为流动相，流速为1.5ml/min，；险测波长为266nm。各组分的分离度应符合^见定。测定法精密量取本品适量，加水制成每lml中含维生素C2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加水稀释制成每1ml中含维生素C0.02mg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20jul注入液相色镨仪，调节检测灵敏度，使维生素Bl成分色语峰的峰高为满量程的10%;再取供试品溶液20n1注入液相色镨仪，记录色镨图至维生素Bl色谱峰保留时间的6~7倍。试验结果表1本发明组合物制剂含量和有关物质维生素bi含量维生素c含量核黄素磷酸钠有关物质含量组别%%含量%6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>5、高湿比较试验取本发明注射剂(1组)和已上市的复方维生素C注射剂(2组)同时置于RH80%±5%的条件中，放置第5、IO天时取样测定，结果与零天比较，测定结果见表4:表4高湿试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验结论上述比较试验表明，本发明注射剂与上市复方维生素C注射剂比较，维生素C等有效成分在制备过程中含量降低的较少，并且制剂的有关物质含量低，有效成分的含量高，通过高温、高湿、强光试验，本发明复方维生素C注射剂稳定性更好。6、制备实施例实施例1一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B,5g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)lg,维生素C100g,维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素Bi,核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例2一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJOg，核黄素磷酸钠(以核黄素计)10g,维生素C300g,维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B,,核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例3一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素Bi6g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)2g，维生素C120g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素Bi，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例4一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B^-20重量份，核黄素磷酸钠(以核黄素计)l-10重量份，维生素C100-300重量份，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B:，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例5一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJg,核黄素磷酸钠(以核黄素计)l-10重量份4g,维生素C185g,维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B"核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例6一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJOg,核黄素磷酸钠(以核黄素计)5g,维生素C200g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B^核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例7一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B!18g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)7.5g，维生素C275g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素Bi，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例8一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJ9.5g,核黄素磷酸钠(以核黄素计)9g,维生素C295g,维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B,，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例9一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B^g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)lg,维生素C100g，维生素C与阳离子交换树脂混合，离子交换树脂重量为10kg，得到维生素C钠，与维生素B,，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例10一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJ0g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)10g,维生素C300g，维生素C与阳离子交换树脂混合，离子交换树脂重量为3kg,得到维生素C钠，与维生素B,，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例11一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B^g,核黄素磷酸钠(以核黄素计)2g,维生素C120g,维生素C与阳离子交换树脂混合，离子交换树脂重量为0.12kg，得到维生素C钠，与维生素Bn核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例12一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B,4g,核黄素磷酸钠(以核黄素计)2g，维生素C165g，维生素C与阳离子交换树脂混合，离子交换树脂重量为3.3kg,得到维生素C钠，与维生素Bn核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例13一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B,7g,核黄素磷酸钠(以核黄素计)4g,维生素C185g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，离子交换树脂重量为11.3kg，与维生素B,,核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例14一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJOg,核黄素磷酸钠(以核黄素计)5g，维生素C200g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B,，核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例15一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素B,18g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)7.5g，维生素C275g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B"离子交换树脂重量为2.75kg,核黄素磷酸钠制备成注射剂。实施例16一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料药为维生素BJ9.5g，核黄素磷酸钠(以核黄素计)9g，维生素C295g，维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B，离子交换树脂重量为29.5kg，核黄素磷酸钠制备成注射剂。上述实施例1-16中阳离子交换树脂为钠型上述实施例1-16中药用辅料包括但不限于抗氧增效剂、抗氧剂、助溶剂。其中制剂的制备方法可以按照现有文献记载的方法进行制备，也可以按照下述方法制备实施例17取维生素c加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素Bh核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至6.0,然后加入O.05%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得。实施例18取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.0,然后加入O.01%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得。实施例19取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.5，然后加入O.02%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得。实施例20取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至5.0,然后加入0.03%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得。实施例2112取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B:、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至5.5，然后加入O.04%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得。实施例22取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B"核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至6.0，然后加入O.05%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。实施例23取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.0,然后加入O.01%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。实施例24取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，千燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B"核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.5，然后加入O.02%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。实施例25取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷S吏钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至5.0，然后加入O.03%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。实施例26取维生素c加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液千燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B:、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至5.5，然后加入O.04%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。权利要求1、一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料为维生素B15-20重量份，核黄素磷酸钠(以核黄素计)1-10重量份，维生素C100-300重量份，其特征在于维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B1，核黄素磷酸钠制备成注射剂。2、根据权利要求1所述的一种复方维生素C注射剂药物组合物，其中原料药为维生素B,10重量份，核黄素磷酸钠(以核黄素计)5重量份，维生素C2Q0重量份，。3、根据权利要求1所述的一种复方维生素C注射剂药物组合物，其中维生素C与阳离子交换树脂的重量比为1:1-100。4、根据权利要求1所述的一种复方维生素C注射剂药物组合物，其中维生素C与阳离子交换树脂的重量比为1:10-50。5、根据权利要求1、3或4所述的一种复方维生素C注射剂药物组合物，其中阳离子树脂为钠型。6、根据权利要求1、3或4所述的一种复方维生素C注射剂药物组合物的注射剂的制备方法为取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液千燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH值至4.0-6.0,然后加入0.01%-0.05%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，即得；或者取维生素C加阳离子交换树脂混合完全，加入乙醇，搅拌，过滤，滤液干燥，干燥物为维生素C钠，维生素C钠、维生素B,、核黄素磷酸钠、药用辅料，溶解，调节溶液pH至4.0-6.0,然后加入0.01%-0.05%(重量/体积)的活性炭，搅拌，静置脱炭过滤，灭菌，灌装，冷冻干燥，即得。全文摘要本发明公开了一种复方维生素C注射剂药物组合物，原料为维生素B<sub>1</sub>5-20重量份，核黄素磷酸钠(以核黄素计)1-10重量份，维生素C100-300重量份，其特征在于维生素C与阳离子交换树脂混合，得到维生素C钠，与维生素B<sub>1</sub>，核黄素磷酸钠制备成注射剂。本发明注射剂与上市复方维生素C注射剂比较，维生素C等有效成分在制备过程中含量降低的较少，并且制剂的有关物质含量低，有效成分的含量高，通过高温、高湿、强光试验，本发明复方维生素C注射剂稳定性更好。文档编号A61K31/525GK101623284SQ20091009102公开日2010年1月13日申请日期2009年8月20日优先权日2009年8月20日发明者张艳清,谢小飞,郭鸿旭申请人:北京普瑞博思投资有限公司