专利名称：黄豆苷元预乳化注射剂的专用溶剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制剂的制备方法和用途，特别涉及一种黄豆苷元 预乳化浓缩液及其注射制剂和肠溶制剂的制备方法及用途。
背景技术：
中药葛根的主要有效成分黄豆苷元是异黄酮类的主要组成之一，可通过化学合成 或中药提取分离技术制备。黄豆苷元具有扩张冠、股、脑动脉，增加脑血流量，明显改善头 痛、头晕、颈项强痛等高血压病症、降压、显著缓解心绞痛、改善心功能、减少心肌耗氧量、抗 心律失常、改善心率、抗氧化、增强机体免疫力、加强四肢血流循环、微循环和末梢血流量， 降低TXA2/PGI2和血液黏度、抑制血小板聚集，减弱血管阻力、解除血管痉挛、改变血液流 变学、改善更年期症候群、强化钙质吸收等功效。主要用于治疗高血压、冠心病及脑神经性 疾病，还可用于防治突发性耳聋、治疗妇女更年期综合症、预防心绞痛、心肌梗塞、形成脑血 栓的及老年痴呆、骨质疏松等症。此外，黄豆苷元毒性低，适合长期用药。黄豆苷元属于异黄酮结构，水溶性差，脂溶性也不理想。目前市售的制剂仅有口服 的片剂和胶囊，吸收差，显效慢，一般需服一至三周才能显效，生物利用度很低。近年来，国 家标准在片剂和胶囊剂的检查项目中均增加了以水为溶剂的溶出度检查，且限度为标识量 的70%，增加了片剂和胶囊剂生产的难度。因此，增加其水溶性，改善剂型和扩大给药途径， 提高其疗效成为目前研究的难题。为改善其溶解度，提高水溶性和生物利用度，石朝周等通过对黄豆苷元进行结构 改造来改善其溶解度，即以甲氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、酯基等基团对异黄酮的4位或7 位进行取代，但所得到的衍生物的生物活性均受到不同程度的影响(同济医科大学学报 1990,19(3) :188-203)。也有学者采用制剂技术增加黄豆苷元的溶解度，如采用PVPK30 和固体分散技术制备分散片(黄绮红等，广东药学院学报，2001,17 ) :87-88)、液体胶 囊(宋杨等，沈阳药科大学学报，2008,25 ) :96-100)或半固态胶囊(宋杨等，中国药 房，2007，1W22) :1716-1718),或采用固体脂质技术制备纳米粒(赵鹏等，中国新药杂志， 2007,16(12) :955-958)，这些实验均取得了一定的效果，然而由于众所周知的原因，这些技 术目前并不能实现产业化，这也是导致目前尚无黄豆苷元新制剂申报的主要原因。沈琦等 人公开了可自乳化的黄豆苷元口服制剂组合物专利，其所述方法为将药物溶于潜溶剂(即 文中所属的助乳化剂)后再加入油相与乳化剂，事实上，在其所述的几种潜溶剂中，黄豆苷 元的溶解度根本达不到5%以上(亦即在其所述的组合物中的含量不可能达到2%以上)， 药物含量低于2%时就不能满足临床的给药剂量要求，所以该发明的实用价值值得商榷。
发明内容
本发明目的在于提供一种黄豆苷元预乳化浓缩液及其制剂；本发明的目的还在于 提供了黄豆苷元预乳化浓缩液及其制剂的制备方法；本发明另一个目的在于提供该黄豆苷 元预乳化浓缩液及其制剂的用途。
本发明目的通过如下技术方案实现本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料组成为黄豆苷元2-8重量份油相 5-30重量份乳化剂 25-55重量份潜溶剂 30-60重量份碱0.00005-1重量份 抗氧化剂 0.005-4重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料组成优选为黄豆苷元3重量份油相 25重量份乳化剂 40重量份潜溶剂 35重量份碱0.005重量份抗氧化剂0.8重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料组成优选为黄豆苷元4重量份油相 15重量份乳化剂 40重量份潜溶剂 45重量份碱0.01重量份抗氧化剂1重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料组成优选为黄豆苷元5重量份油相 20重量份乳化剂 40重量份潜溶剂 40重量份碱0.1重量份抗氧化剂1.5重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料组成优选为黄豆苷元6重量份油相10重量份乳化剂 30重量份潜溶剂 60重量份碱0.5重量份抗氧化剂2重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料组成优选为黄豆苷元3重量份油相 25重量份乳化剂 30重量份潜溶剂 50重量份碱0.0001重量份抗氧化剂0.5重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的原料优选为黄豆苷元7重量份油相10重量份乳化剂 50重量份潜溶剂 40重量份碱1重量份抗氧化剂3重量份本发明黄豆苷元预乳化浓缩液的制备方法包括如下步骤将黄豆苷元加入到由油相、表面活性剂、潜溶剂、碱、抗氧化剂组成的混合物中， 600C -100°C水浴搅拌溶解，即得预乳化浓缩液。本发明所述黄豆苷元预乳化浓缩液，其中油相是指中链脂肪酸酯、长链脂肪酸甘 油酯、聚乙二醇甘油酯的一种或几种，中链脂肪酸酯是指脂肪酸碳链长度在C8-Cw范围的脂 肪酸酯，如辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸 酸甘油三酯，辛酸癸酸甘油单酯、辛酸癸酸甘油二酯和/或辛酸癸酸甘油三酯；所述的长链 脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、向日葵油甘油酯中的一种或几 种；所述的聚乙二醇甘油酯是油酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘 油酯中的一种或几种。
所述乳化剂为聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α-生育酚、聚乙二醇 甘油酯中的一种或几种；所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60(Tween60)和聚山梨醇酯 80 (Tween 80)中的一种或几种；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻 油及纯化级、聚氧乙烯40蓖麻油及纯化级、聚氧乙烯40氢化蓖麻油及纯化级、聚氧乙烯60 氢化蓖麻油及纯化级中的一种或几种；所述的α-生育酚是指α-生育酚聚丁二酸乙二醇 酯(维生素E TPGS)、α -生育酚棕榈酸酯和α -生育酚乙酸酯；所述的聚乙二醇甘油酯是 指聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙 二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羟 基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种。所述碱是指二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸氢钠、乙酸钠、磷酸氢二钠、乙醇胺 中的一种或几种。所述的潜溶剂是指聚乙二醇、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种； 其中聚乙二醇的平均分子量为200-10000，优选分子量为200、300、400、600。所述的抗氧化剂指半胱氨酸。本发明的黄豆苷元预乳化浓缩液可进一步按注射剂常规制备方法过滤、除热源、 分装、灭/除菌等后，制得注射剂。该注射剂使用时为防止药物析出，应采用专用溶剂进行 预稀释。该注射剂的专用溶剂由碱金属化合物和/或醇类助溶剂和注射用水组成，其重量 体积比如下碱金属化合物 2%-10%(W/V)醇类助溶剂0%-20%(W/V)注射用水余量专用溶剂组成的重量体积比优选为碱金属化合物5 %，注射用水余量专用溶剂组成的重量体积比优选为碱金属化合物2. 5 % (W/V)，醇类助溶剂20 % (W/V)，注射用水余量专用溶剂组成的重量体积比优选为碱金属化合物8% (W/V)；醇类助溶剂5% (W/V)；注射用水余量。专用溶剂的配制方法如下按重量配比称取相应化合物置于容器中，加入总重量 80 %的注射用水，搅拌使其溶解并混合均勻，调节溶液pH值为7. 0-11. 0，过滤，灌装于安瓿 瓶中，封口，灭菌，质检，包装即得。专用溶剂配制的过滤步骤，可以用注射用水定容至全量，经砂棒、滤球和0.22μπι 微孔滤膜过滤；也可加入活性炭，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G8垂 熔玻璃漏斗精滤。其中专用溶剂中所述碱金属化合物是指碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢 氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸钠中的一种 或几种。所述醇类助溶剂是指聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇中 的一种或几种。专用溶剂的pH值调节范围为7. 0-11.0。
本发明的黄豆苷元预乳化浓缩液还可进一步制成肠溶制剂。本发明所述黄豆苷元预乳化浓缩液乳化后平均粒径在IO-IOOOnm范围。本发明的目的是克服现有技术的不足，以自(微)乳化技术为手段，提供一种操作 简单、重现性好、易于工业化生产的黄豆苷元制剂的制备工艺，以制备出生物利用度高、服 用方便的黄豆苷元制剂，以促进吸收，减少用量，达到速效、高效的目的。本发明从增加黄豆苷元溶解度入手，发明了使用PH调节剂即碱的方法来增溶，同 时为避免黄豆苷元在碱性环境被氧化，又使用了抗氧化剂来加以保护。通过上述方法不仅 成功提高黄豆苷元溶解度到2%以上，可以满足临床给药剂量要求，而且保证了药物的稳定 性，具有较高的实用价值。本发明人经过大量研究，通过系列实验对油相、乳化剂、潜溶剂这三个重要的变量 进行了尽可能的优化，创造发明了一系列优良的黄豆苷元预乳化浓缩液，即将黄豆苷元均 勻分散在由油相、乳化剂、潜溶剂和PH调节剂组成的混合物中，通过加热和调节酸碱度使 药物充分溶解。该预乳化浓缩液水溶性好，可在温和搅拌下在水相介质中进行自乳化或自 微乳化，形成粒径在IO-IOOOnm范围的乳滴。且该预乳化浓缩液具有制备简单、使用方便、 稳定性好、起效快等显著特点，便于贮存和运输，具有极好的应用前景。该系统可进一步发展为药学上可接受的稀释剂中的基本由上述预乳化浓缩液组 成的可经口给予的肠溶药用组合物，在药学上可接受的稀释剂中的基本上由本发明的预乳 化浓缩液组成的可胃肠外注射的药用组合物。该发明可进一步制备成注射制剂，丰富了黄 豆苷元的临床应用，扩大了黄豆苷元的临床给药途径。以及本发明的预乳化浓缩液在增加 黄豆苷元施给受体时的口服生物利用度中的应用。该发明对解决发展黄豆苷元制剂所存在 的问题具有重要意义。下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1黄豆苷元在辅料中的溶解度研究1、不同辅料对药物的溶解度影响取适量黄豆苷元于5mL离心管中，分别加入适量体积的各种成分，超声30min，平 衡Mh，IOOOOr · min-1离心lOmin，取上清液计算各种辅料中的药物含量。结果见表1。表1药物在辅料中的溶解度
辅料1 234 567 89 10 11 12 13药物溶解 度(％)0, 79 0. 534. 021. 48 2. 521. 281. 04 2. 270. 04 0. 02 0. 45 0. 02 0. Ol 注1 乙醇；2 丙二醇；3 聚乙二醇；4 聚氧乙烯蓖麻油；5 聚氧乙烯氢化蓖麻 油；6 吐温80 ；7 吐温20 ；8 聚乙二醇甘油三酯；9 磷脂；10 中链脂肪酸甘油三酯；11 油酸乙酯；12:蓖麻油；13:花生油实验过程中发现黄豆苷元在植物油中几乎不溶、检测困难，因此表中仅列出2种 以作代表。由表1可知，不同辅料对药物的溶解差异较大，但整体都较低。因此应当考虑其它 增溶方法。2、加碱对黄豆苷元溶解度的影响研究
将本发明药物组合物，按实施例1-6制备样品(碱和抗氧化剂不加)，再分别制备 加入碱的样品六份，按溶解度测定法测定。结果见表2。表2加碱对黄豆苷元溶解度的影响
权利要求
1.一种黄豆苷元预乳化注射剂的专用溶剂，其特征在于该溶剂由以下成分配比组成 碱金属化合物2^-10% (W/V)醇类助溶剂 0^-20% (W/V) 注射用水余量；所述的黄豆苷元预乳化注射剂是由如下方法制成将黄豆苷元加入到由油相、表面活 性剂、潜溶剂、碱、抗氧化剂组成的混合物中，60°C -100°C水浴搅拌溶解，即得预乳化浓缩 液，黄豆苷元预乳化浓缩液按注射剂常规制备方法过滤、除热源、分装、灭/除菌等后，制得 黄豆苷元预乳化注射剂；其中所述油相是指中链脂肪酸酯、长链脂肪酸甘油酯、聚乙二醇甘油酯的一种或几种， 中链脂肪酸酯是指脂肪酸碳链长度在C8-C14范围的脂肪酸酯，如辛酸甘油单酯、辛酸甘 油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯，辛酸癸酸甘油单酯、 辛酸癸酸甘油二酯和/或辛酸癸酸甘油三酯；所述的长链脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、 油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、向日葵油甘油酯中的一种或几种；所述的聚乙二醇甘油酯是油 酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯中的一种或几种；所述乳化剂为聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α -生育酚、聚乙二醇甘油酯 中的一种或几种；所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60(Tween60)和聚山梨醇酯80(Tween 80)中的一种或几种；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻油及纯化 级、聚氧乙烯40蓖麻油及纯化级、聚氧乙烯40氢化蓖麻油及纯化级、聚氧乙烯60氢化蓖麻 油及纯化级中的一种或几种；所述的α-生育酚是指α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯(维生 素E TPGS)、α -生育酚棕榈酸酯和α -生育酚乙酸酯；所述的聚乙二醇甘油酯是指聚乙二 醇辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙二醇甘油 酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羟基硬脂酸 酯(Solutol HS 15)中的一种或几种；所述碱是指二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸氢钠、乙酸钠、磷酸氢二钠、乙醇胺中的 一种或几种；所述的潜溶剂是指聚乙二醇、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种；其中 聚乙二醇的平均分子量为200-10000，优选分子量为200、300、400、600 ； 所述的抗氧化剂指半胱氨酸。
2.如权利要求1所述的专用溶剂，其特征在于该溶剂由以下成分配比组成 碱金属化合物5% (W/V)注射用水余量。
3.如权利要求1所述的专用溶剂，其特征在于该溶剂由以下成分配比组成 碱金属化合物2. 5%(W/V)醇类助溶剂 20% (W/V) 注射用水 余量。
4.如权利要求1所述的专用溶剂，其特征在于该溶剂由以下成分配比组成 碱金属化合物8% (W/V)醇类助溶剂 5% (W/V) 注射用水 余量。
5.如权利要求1所述的专用溶剂，其特征在于所述碱金属化合物为碳酸氢钠、碳酸钠、 碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢 钾、枸橼酸钠中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的专用溶剂，其特征在于所述醇类助溶剂为聚乙二醇200、聚乙二 醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇中的一种或几种。
7.如权利要求1-6任一所述的专用溶剂，其特征在于pH值调节范围为7.0-11. 0。
8.如权利要求1-7任一所述的专用溶剂的制备方法为按重量配比称取相应化合物置于容器中，加入总重量80%的注射用水，搅拌使其溶解 并混合均勻，调节溶液值为7. 0-11. 0，过滤，灌装于安瓿瓶中，封口，灭菌，质检，包装即得。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于专用溶剂配制的过滤步骤，可以用注射 用水定容至全量，经砂棒、滤球和0. 22 μ m微孔滤膜过滤；也可加入活性炭，搅拌30分钟后， 用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G8垂熔玻璃漏斗精滤。
10.如权利要求1-7任一所述的专用溶剂在制备黄豆苷元注射液中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种黄豆苷元预乳化浓缩液及其注射制剂和肠溶制剂的制备方法和用途，本发明药物组合物主要由黄豆苷元、油相乳化剂、潜溶剂、碱、抗氧化剂等药物按常规方法配制而成，对各种心脑血管疾病的患者均有显著疗效，具有制备简单、使用方便、稳定性好、起效快等显著特点，便于贮存和运输，具有极好的应用前景。
文档编号A61K9/107GK102114245SQ20091021754
公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者蔡勤 申请人:四川科伦药物研究有限公司