一种注射用头孢他啶药物组合物及其制备方法

专利名称：：一种注射用头孢他啶药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于制剂领域，具体涉及一种注射用头孢他啶药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素，抗菌活力较强，抗菌谱较广，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对革兰阳性菌、阴性菌产生的内酰胺酶具有高度的稳定性，本品对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性。头孢他啶适用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染、胃肠、胆道及腹部感染、骨及关节感染、透析而并发的感染、各种手术的感染预防治疗，以及败血症、菌血症、腹膜炎、脑膜炎、免疫受抑制的病人之感染和感染性烧伤。注射用头孢他啶因良好疗效在临床应用十分广泛，但头孢他啶本身为酸性物质，分子式为C22H22N6O7S2·5Η20，其结构式如下所示Ij^l~—CONM-ηJ^8Nh^sJL^ArS？0,丫ηΓ\>-5Η,0H3C—C-CHiCOO"COW头孢他啶五水合物是临床上应用极广泛的头孢菌素，pH值(3.0-4.0)，且具一定的疏水性，难溶于酸性溶液，PH近中性条件下溶解度高，而临床上常用作溶解、稀释剂的生理盐水、5%葡萄糖液的pH值分别为(4.5-7.0)、(3.2-5.5)均偏酸性，所以以往都采用在头孢他啶制剂中加入碳酸钠作为助溶剂，调节PH值利于头孢他啶溶解。经过长期临床使用发现碳酸钠作为助溶剂有以下缺点(1)心脏病、高血压、肾病、肝腹水等患者都需要限制钠离子的摄入，不适宜使用含钠离子的制剂，如使用以碳酸钠作为助溶剂的头孢他啶会增加患者用药风险性。(2)碳酸钠是弱酸强碱化合物，溶于酸性溶液碳酸钠可放出二氧化碳。而头孢他啶、生理盐水、5%葡萄糖液均偏酸性，所以以碳酸钠作为助溶剂的头孢他啶在稀释时会产生CO2气体，如果排气操作不当可能会污染药液，如输液过程中CO2溶出产生气泡使其他进入患者血液内可能形成气体栓塞，如阻塞出现在心、脑主要血管对患者会造成很大危险。(3)头孢他啶在碳酸氢钠溶液中是不稳定的。而碳酸钠溶于酸性溶液可分解出C02。所以碳酸钠作为助溶剂对头孢他啶稳定有影响。为避免碳酸钠所带来的缺点，用有机化合物精氨酸代替碳酸钠作为头孢他啶助溶齐U，并在美国、英国、德国、日本、意大利等多国上市使用。现国内由天心药业首家研制生产——头孢他啶(含精氨酸作为助溶剂和稳定剂)。精氨酸是人体内含有的水溶性碱性氨基酸，分子式C6H14N4O2，其等电位pH为11.15，其水溶液呈强碱性，易溶于水，适量精氨酸可调节头孢他啶溶液PH至中性，增加头孢他啶溶解度。精氨酸作为助溶剂与碳酸钠相比有以下优势(1)精氨酸性质稳定，在水中溶解时不产生CO2,不与头孢他啶作用，可提高头孢他啶溶解度及稳定性，并可减少药液受污染积水，且不会气体栓塞，增加药品使用安全性。(2)精氨酸不含钠离子，使心脏病、高血压、肾病、肝腹水等需要限制钠离子摄入的患者使用更安全。(3)精氨酸在人体作用形成精氨酸/一氧化氮系统。一氧化氮作为一种细胞信使分子，具有调节血管舒张、抑制血管平滑肌增生及抑制血小板粘附聚集功能。补充精氨酸可恢复内皮细胞血管扩张功能，减少血小板的聚集，减少白细胞粘附血管壁，减少动脉硬化进程，对血液循环系统有改善作用。但是由于头孢他啶遇光、热不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温(>50°C)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，头孢他啶抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。这些现象已成为该优秀品种发展的瓶颈制约问题。目前，市场上大多研究头孢他啶溶解性的问题，而对头孢他啶色泽、降解、聚合和稳定性的问题并没有好的解决办法，而临床上除了需要溶解性好的头孢他啶制剂，更需要质量好的、色泽稳定的头孢他啶制剂。
发明内容本发明的目的就在于克服上述缺陷，提供一种不仅溶解性好，而且质量好、色泽稳定的注射用头孢他啶药物组合物。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种注射用头孢他啶药物组合物，其中，所述的注射用头孢他啶药物组合物由以下组分组成一种注射用头孢他啶药物组合物，其特征在于所述的注射用头孢他啶药物组合物由如下组分组成头孢他啶1重量份精氨酸0.05-0.5重量份抗氧化剂0.0001-0.001重量份。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物，其中所述的注射用头孢他啶药物组合物由如下组分组成头孢他啶1份精氨酸0.1份抗氧化剂0.0001-0.005重量份。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物，其中所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠或维生素C中的一种或其混合物。本发明的另一目的在于提供上述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，采用该方法制备的注射用头孢他啶药物组合物不仅溶解性好，而且质量好、色泽稳定。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种本发明所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，该方法方法包括如下步骤1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和抗氧化剂分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和抗氧化剂，按处方的比例混勻，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其中，步骤2)中所述的过筛为过60-100目筛，优选80目筛。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其中，步骤2)中所述洁净区的温度控制在18-26°C，相对湿度控制在45%-65%。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其中，所述的纯化处理包括在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理或/和得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其中，在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理为将头孢他啶加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢他啶水溶液；然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的PH为1.5-2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，所得到的滤液继续用碱调节PH为3.5-4.8，控制温度在0-40°C，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其中，在过滤除去沉淀后，所得到的滤液用碱调节PH为4.0-4.6。根据前述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其中，得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理为将头孢他啶加入水中得到头孢他啶水溶液，然后在8-12°C的温度下，用酸调节头孢他啶水溶液的pH为4.2-4.6，析出晶体，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使PH保持在4.2-4.6。以下为本发明的详细描述一方面，本发明提供一种稳定的注射用头孢他啶药物组合物，该药物组合物不仅溶解性好，而且质量好、色泽稳定。本发明所提供的注射用头孢他啶药物组合物由如下组分组成头孢他啶1重量份精氨酸0.05-0.5重量份抗氧化剂0.0001-0.001重量份。分析本发明头孢他啶色泽变化、降解、聚合和不稳定的主要原因可能是头孢他啶结构易被氧化，大气中的氧是引起药物氧化的重要原因，制剂中的氧一般来源为水和空气。温度升高，一般加快氧化反应速度；光作为一种辐射能，也能激发氧化反应，加速药物的分解，微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用；湿度和水分也加速药物的氧化和分解。但头孢他啶色泽变化、降解、聚合和不稳定的确切机理目前并不清楚。本发明人意外地发现加入抗氧化剂能解决头孢他啶色泽变化、降解、聚合和不稳定的问题。本发明通过处方用量筛选发现，当所提供的注射用头孢他啶药物组合物为如下配比时，其稳定性等效果更好头孢他啶1份精氨酸0.1份抗氧化剂0.0001-0.005重量份。但本发明人发现并不是任何抗氧化剂都能解决这个问题。适宜本发明的抗氧化剂包括L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠或维生素C中的一种或它们的混合物，优选L-半胱氨酸或维生素C或它们的混合物。所述的混合是指L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠或维生素C中的任意两种或多种的混合物。本发明人发现通过加入本发明中所述的抗氧化剂明显改善了头孢他啶的稳定性，特别是在光照和高湿的条件下，色泽稳定，高温条件下亦有改善。而未加入抗氧化剂的样品，其同样条件下色泽变化非常显著。另一方面，本发明提供上述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，该方法简单可行，采用该方法制备的注射用头孢他啶药物不仅溶解性好，而且质量好、色泽稳定。本发明所提供的制备方法包括如下步骤1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和抗氧化剂分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和抗氧化剂，按处方的比例混勻，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。本发明的制备方法中，步骤2)中所述的过筛为过60-100目筛，优选80目筛。本发明的制备方法中，步骤2)中所述洁净区的温度控制在18_26°C，相对湿度控制在45%-65%ο本发明的制备方法中，所述的制备方法中还包括纯化处理。所述的纯化处理包括在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理或/和得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢他啶五水合物，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物的含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。如果将这些原料药头孢他啶直接用来分装制成头孢他啶药物制剂，势必会对人体健康造成隐患，因此对于头孢他啶原料药有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体，以消除聚合物对人体健康造成的潜在危险。本发明发现在头孢他啶进行粉碎前先进行纯化处理，即可得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物，从而消除聚合物对人体健康造成的潜在危险。另外，由于头孢他啶制剂在存放过程中，特别是遭受(>50°C)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应，所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶药物制剂也有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶药物制剂。本发明的制备方法中，所述的纯化处理包括在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理或/和得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理，这样即可解决上述问题。本发明的制备方法中，在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理为将头孢他啶加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢他啶水溶液；然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的pH为1.5-2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，所得到的滤液继续用碱调节pH为3.5-4.8，控制温度在0-40°C，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。不纯的、聚合物含量高的头孢他啶五水合物，可以采用本发明的方法，进行精制，得到纯的头孢他啶五水合物。从而制备高质量、纯度高的头孢他啶药物制剂。本发明的制备方法中，在过滤除去沉淀后，所得到的滤液用碱调节pH为4.0-4.6。本发明的制备方法中，得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理为将头孢他啶加入水中得到头孢他啶水溶液，然后在8-12°C的温度下，用酸调节头孢他啶水溶液的PH为4.2-4.6，析出晶体，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使pH保持在4.2-4.6。利用上述方法可以得到溶解性好、色泽稳定、质量好、纯度高的头孢他啶药物制剂。本发明具有如下优点(1)本发明的注射用头孢他啶药物组合物在传统制剂的基础上增加了抗氧化剂，明显改善了头孢他啶的稳定性，特别是在光照和高湿的条件下，色泽稳定，高温条件下亦有改善；(2)本发明的注射用头孢他啶药物组合物中抗氧化剂的加入还解决了其制剂中由于聚合物的含量的问题，本发明的注射用头孢他啶药物组合物聚合物含量低，从而降低了药物过敏反应；(3)本发明的方法中对原料头孢他啶进行纯化处理或/和得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理，不仅解决了由于生产工艺中的不当而导致的聚合物含量高的问题，还解决了头孢他啶制剂在存放过程其聚合物含量增高的问题。具体实施例方式在本发明中，根据《中国药典》(2000版，第171页至172页，化学工业出版社)规定的测定方法，采用高效液相色谱法测定头孢他啶的含量，照柱色谱法测定头孢他啶聚合物的含量，以下所指含量均按照《中国药典》(2000版)所述按干燥品计算。以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例1处方头孢他啶IOOOg精氨酸5OgL-半胱氨酸O.lg_制成1000支制备方法1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和L-半胱氨酸分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和L-半胱氨酸，按处方的比例混勻，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。实施例2处方头孢他啶IOOOg精氨酸500g维生素CIg_制成1000支制备方法1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和维生素C分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和维生素C，按处方的比例混勻，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。实施例3处方头孢他啶IOOOg精氨酸IOOg亚硫酸氢钠0.Ig_制成1000支制备方法1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和亚硫酸氢钠分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和亚硫酸氢钠，按处方的比例混勻，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。实施例4处方头孢他啶IOOOg精氨酸IOOg亚硫酸氢钠0.5g_制成1000支制备方法1)头孢他啶五水合物的纯化头孢他啶五水合物，由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为90.Iwt.%，由照柱色谱法测定聚合物的含量为8.6wt.%。将头孢他啶五水合物20.Og悬浮于IOOml水中，用冰水浴冷却至2V，边搅拌边滴加37wt.%浓盐酸至物料溶清，得到头孢他啶水溶液。在搅拌条件下，向头孢他啶水溶液中滴加2N的NaOH溶液，调pH至2.5，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用冰水浴升温至8°C，搅拌下滴加2N的NaOH溶液，使pH为4.0，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至2°C，搅拌养晶7小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物16.0g。头孢他啶的含量为98.6wt.%，聚合物的含量为0.07wt.%。2)注射用头孢他啶药物组合物的制备a)将精氨酸和亚硫酸氢钠去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；b)在洁净区，将经上述纯化处理的头孢他啶粉碎过80目筛，精氨酸和亚硫酸氢钠分别粉碎、过60目筛，备用；其中洁净区的温度控制在18°C，相对湿度控制在45%；c)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和亚硫酸氢钠，按上述处方的比例混勻，测含量合格后分装于1000瓶管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。实施例5处方头孢他啶IOOOg精氨酸IOOgL-半胱氨酸0.8g_制成1000支制备方法1)头孢他啶五水合物的纯化头孢他啶五水合物，由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为90.2wt.%，由照柱色谱法测定聚合物的含量为8.7wt.%。将头孢他啶五水合物20.Og悬浮于IOOml水中，用冰水浴冷却至2V，边搅拌边滴加37wt.%浓盐酸至物料溶清，得到头孢他啶水溶液。在搅拌条件下，向头孢他啶水溶液中滴加2N的NaOH溶液，调pH至1.5，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用冰水浴升温至8V，搅拌下滴加2N的NaOH溶液，使pH为4.8，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至5°C，搅拌养晶8小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物16.0g。头孢他啶的含量为98.7wt.%，聚合物的含量为0.08wt.%。2)注射用头孢他啶药物组合物的制备a)将精氨酸和亚硫酸氢钠去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；b)在洁净区，将经上述纯化处理的头孢他啶粉碎过80目筛，精氨酸和L-半胱氨酸分别粉碎、过60目筛，备用；其中洁净区的温度控制在26°C，相对湿度控制在65%；c)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和L-半胱氨酸，按上述处方的比例混勻，测含量合格后分装于1000瓶管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。实施例6处方头孢他啶IOOOg精氨酸IOOg亚硫酸氢钠0.6g_制成1000支制备方法1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和亚硫酸氢钠分别粉碎、过80目筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和亚硫酸氢钠，按处方的比例混勻，得到头孢他啶药物组合物；由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为97.Iwt.%,由照柱色谱法测定聚合物的含量为0.25wt.%。4)将头孢他啶药物组合物加入水中得到头孢他啶水溶液，然后在8_12°C的温度下，用盐酸调节头孢他啶水溶液的PH为4.6，析出晶体，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使PH保持在4.6，头孢他啶五水合物晶体逐渐析出，再用冰水浴将温度调节至5°C静置养晶5小时，而后抽滤，先用水、然后用丙酮洗涤，抽干，真空干燥，测含量合格后分装于1000瓶管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢他啶药物组合物。头孢他啶的含量为99.2wt.%，聚合物的含量为0.08wt.%。实施例7处方头孢他啶IOOOg精氨酸500g维生素CIg_制成1000支制备方法1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和维生素C分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和维生素C，按处方的比例混勻，得到头孢他啶药物组合物。由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为97.Iwt.%，由照柱色谱法测定聚合物的含量为0.26wt.%。4)将头孢他啶药物组合物加入水中得到头孢他啶水溶液，然后在8°C的温度下，用盐酸调节头孢他啶水溶液的PH为4.2，析出晶体，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使PH保持在4.2，头孢他啶五水合物晶体逐渐析出，再用冰水浴将温度调节至5°C静置养晶5小时，而后抽滤，先用水、然后用丙酮洗涤，抽干，真空干燥，测含量合格后分装于1000瓶管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢他啶药物组合物。头孢他啶的含量为99.3wt.%，聚合物的含量为0.07wt.%。实施例8处方头孢他啶IOOOg精氨酸IOOg亚硫酸氢钠0.6g_制成1000支制备方法1)头孢他啶五水合物的纯化头孢他啶五水合物，由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为90.2wt.%，由照柱色谱法测定聚合物的含量为8.7wt.%。将头孢他啶五水合物20.Og悬浮于IOOml水中，用冰水浴冷却至2V，边搅拌边滴加37wt.%浓盐酸至物料溶清，得到头孢他啶水溶液。在搅拌条件下，向头孢他啶水溶液中滴加2N的NaOH溶液，调pH至1.5，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用冰水浴升温至8V，搅拌下滴加2N的NaOH溶液，使pH为4.8，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至5°C，搅拌养晶8小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物16.0g。头孢他啶的含量为98.7wt.%，聚合物的含量为0.08wt.%。2)注射用头孢他啶药物组合物的制备a)将精氨酸和亚硫酸氢钠去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；b)在洁净区，将经上述纯化处理的头孢他啶粉碎过80目筛，精氨酸和L-半胱氨酸分别粉碎、过60目筛，备用；其中洁净区的温度控制在26°C，相对湿度控制在65%；c)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和L-半胱氨酸，按上述处方的比例混勻，得到头孢他啶药物组合物。由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为97.Iwt.%，由照柱色谱法测定聚合物的含量为0.26wt.%。4)将头孢他啶药物组合物加入水中得到头孢他啶水溶液，然后在8°C的温度下，用盐酸调节头孢他啶水溶液的PH为4.2，析出晶体，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使PH保持在4.2，头孢他啶五水合物晶体逐渐析出，再用冰水浴将温度调节至5°C静置养晶5小时，而后抽滤，先用水、然后用丙酮洗涤，抽干，真空干燥，测含量合格后分装于1000瓶管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢他啶药物组合物。头孢他啶的含量为99.9wt.%，聚合物的含量为0.Olwt.%。试验例1该试验例在于考察抗氧化剂对注射用头孢他啶药物组合物中头孢他啶的含量以及聚合物的含量的影响。方法根据《中国药典》(2000版，第171页至172页，化学工业出版社)规定的测定方法，采用高效液相色谱法测定头孢他啶的含量，照柱色谱法测定头孢他啶聚合物的含量，以下所指含量均按照《中国药典》(2000版)所述按干燥品计算。结果见表1:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述表格中，对照品为市售的不含抗氧化剂的头孢他啶含精氨酸制剂，实施例1、实施例2和实施例3分别为本发明实施例1、实施例2和实施例3的产品，从上表可以看出，本发明的含有抗氧化剂的注射用头孢他啶制剂的头孢他啶含量和聚合物含量明显优于对照品。可见，抗氧化剂的加入对头孢他啶含量和聚合物含量是有一定的影响的，尤其是可明显降低聚合物的含量，从而提高用药安全性。试验例2该试验例为本发明注射用头孢他啶药物组合物的稳定性试验。试验方法按照实施例6的方法制备三批样品(批号081216、081217和081218)将样品置于温度为(40士2)°C、湿度为(75士5)%的条件下进行6个月的加速试验。在第0，1，2，3，6月末取样，参照《中国药典》规定，检验样品的含量、吡啶、聚合物、pH、溶液颜色、溶液澄清度，考察本发明注射用头孢他啶药物组合物稳定性情况，结果见表1表1、加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从上表可以看出，本发明的注射用头孢他啶药物组合物的稳定良好，其含量、批啶、聚合物、PH、溶液颜色、溶液澄清度均未发生显著的变化。对本发明其它实施例的产品也进行了相同的试验，其获得的结果相似。权利要求一种注射用头孢他啶药物组合物，其特征在于，所述的注射用头孢他啶药物组合物由如下组分组成头孢他啶1重量份精氨酸0.05-0.5重量份抗氧化剂0.0001-0.001重量份。2.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶药物组合物，其特征在于，所述的注射用头孢他啶药物组合物由如下组分组成头孢他啶1份精氨酸0.1份抗氧化剂0.0001-0.005重量份。3.根据权利要求1或2所述的注射用头孢他啶药物组合物，其特征在于，所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠或维生素C中的一种或其混合物。4.一种权利要求1-3任意一项所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；2)在洁净区，将头孢他啶、精氨酸和抗氧化剂分别粉碎、过筛，备用；3)在洁净区称取步骤2)所得到的头孢他啶、精氨酸和抗氧化剂，按处方的比例混勻，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。5.根据权利要求4所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的过筛为过60-100筛，优选80目筛。6.根据要求4所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述洁净区的温度控制在18-26°C，相对湿度控制在45%-65%。7.根据权利要求5所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的纯化处理包括在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理或/和得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理。8.根据权利要求7所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，在粉碎前对头孢他啶进行纯化处理为将头孢他啶加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢他啶水溶液；然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的PH为1.5-2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，所得到的滤液继续用碱调节PH为3.5-4.8，控制温度在0-40°C，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。9.根据权利要求8所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，在过滤除去沉淀后，所得到的滤液用碱调节PH为4.0-4.6。10.根据权利要求7所述的注射用头孢他啶药物组合物的制备方法，其特征在于，得到注射用头孢他啶药物组合物后对其进行纯化处理为将头孢他啶加入水中得到头孢他啶水溶液，然后在8-12°C的温度下，用酸调节头孢他啶水溶液的pH为4.2-4.6，析出晶体，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使PH保持在4.2-4.6。全文摘要本发明涉及一种注射用头孢他啶药物组合物及其制备方法，其中，所述的注射用头孢他啶药物组合物由如下组分组成头孢他啶1重量份、精氨酸0.05-0.5重量份和抗氧化剂0.0001-0.001重量份。本发明所提供的注射用头孢他啶药物不仅溶解性好，而且质量好、色泽稳定，其聚合物含量低，且不会由于存放时间的增长而明显增加，从而增加了用药安全性。文档编号A61K47/22GK101810623SQ200910223919公开日2010年8月25日申请日期2009年11月19日优先权日2009年11月19日发明者罗诚申请人:罗诚