专利名称：：一种果糖二磷酸钠药物组合物针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物制剂，具体地，涉及一种果糖二磷酸钠组合物及其具体制剂的制备方法。
背景技术：
：果糖二磷酸为葡萄糖代谢过程中的中间产物，是一种新型心血管疾病治疗药，近年来发现该药物对许多疾病的辅助治疗也有明显效果，是一种有应用前途的生化药品。外源性的果糖二磷酸钠可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的果糖激酶，增加细胞膜内高能磷酸键和三磷酸腺苷的浓度，从而促进钾离子内流恢复细胞静息状态，增加红细胞内二磷酸腺苷的含量，抑制氧自由基和组织胺的释放。果糖二磷酸钠进入人体内后，随血液分布到心脏、肝、肾、肠等器官组织，经水解成无机磷及果糖，最后从血浆中消除，临床上多应用于心肌缺血引起的各种症状的治疗，如冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞、心力衰竭等；脑卒中与急性心脑梗塞；其他外周血管性疾病、低蛋白症、各类肝炎引起的重黄疸及转氨酶升高；糖尿病性微血管病变、肝炎。目前，果糖二磷酸钠的制剂有片剂、胶囊剂、口服溶液等，为了不同患者的需求，急需要开发出其他的制剂，例如注射用制剂、或注射液。果糖二磷酸钠在水溶液中溶解后的pH在6.0左右，但是果糖二磷酸钠在pH5.0以上其稳定性较差，如果要制成的溶液长时间贮存，Ph适宜在3.0-4.5之间，所以必须使用PH调节剂或其他方法将溶液PH调至3.0-4.5，需要用酸性物质调节其溶液PH，由于果糖二磷酸钠溶液本身是高浓度渗透压溶液，不宜大量增加离子浓度再增加渗透压，这样在注射时会加大对患者的刺激，局部疼痛感。鉴于此，提出本发明。
发明内容本发明的目的是提供一种果糖二磷酸钠组合物，该组合物成分简单，在PH6左右时，果糖二磷酸钠的稳定性很好。本发明的第二个目的是提供一种含有果糖二磷酸钠组合物的注射液。本发明的第三个目的是提供一种含有果糖二磷酸钠组合物的注射用冻干粉针。本发明的第四个目的是提供一种含有果糖二磷酸钠组合物的注射液的制备方法。本发明的第五个目的是提供一种含有果糖二磷酸钠组合物的冻干粉针的制备方法。为实现本发明的第一个目的，一种果糖二磷酸钠组合物，是由果糖二磷酸钠、木糖醇酯组成。在果糖二磷酸钠中加入木糖醇酯，其果糖二磷酸钠在PH为6左右的溶液中稳定性很好，无需加入其他的酸性物质进行调节PH以增强其稳定性。同时，其溶液的渗透压不会增加，不会增加对患者的刺激。有文献报道，果糖二磷酸钠在60°C条件下放置34小时后降解10%，在100°C条件30分钟可达8-10%的有关物质，采用115°C30分钟最终灭菌，有关物质可超过10%，可见果糖二磷酸钠对热也不稳定，但是当在其中加入木糖醇酯时，不仅在PH为6的溶液中稳定性，其热稳定性也相应提高，制备成各种剂型的操作条件更简单，便于运输、贮存以及使用。所述的果糖二磷酸钠与木糖醇酯的重量比为10.01-0.1，其优选果糖二磷酸钠与木糖醇酯的重量比为10.03-0.08。含有上述的果糖二磷酸钠组合物的果糖二磷酸钠注射液。该果糖二磷酸钠注射液的稳定性好，在比较高的温度下放置后，经检测其pH、可见异物以及外观色泽几乎没有发生变化，同时在强光和低温条件下放置后，经检测其PH、可见异物以及外观色泽几乎没有发生变化，可以证明该注射液的稳定性很高，且注射液的渗透压几乎没有增加，避免了由于渗透压的增大给患者带来的痛苦。含有上述的果糖二磷酸钠组合物的果糖二磷酸钠冻干粉针。所述的冻干粉针的外观饱满、复溶性好以及稳定性好，能够长期贮存。含有上述的果糖二磷酸钠组合物的果糖二磷酸钠注射液的制备方法，采用如下技术方案(1)将处方量的木糖醇酯完全溶于注射用水，然后再将处方量的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；(2)在步骤⑴得到的药液中加入针用活性炭吸附10-20分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.01-0.1%g/ml，然后过滤，滤液在温度为115°C灭菌30分钟，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。本发明所述的灭菌的过程还可以为先用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌。在过滤之后的滤液在百级条件下罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。在果糖二磷酸钠注射液的制备过程中，由于果糖二磷酸钠组合物在水溶液中的热稳定性提高了，经活性炭过滤后的滤液，可以经过高温灭菌，操作时间短，更适合工业化生产，生产成本大大降低。而现有技术的果糖二磷酸注射液在制备过程中，由于没有果糖二磷酸钠不稳定的问题，通常用0.22μπι滤芯的筒式滤器精滤除菌，这种方法比较费时，且生产成本高，不利于工业化生产。含有上述的果糖二磷酸钠组合物的果糖二磷酸钠冻干粉针的制备方法，采用如下技术方案(1)将处方量的木糖醇酯完全溶于注射用水，然后再将处方量的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；(2)在步骤⑴得到的药液中加入针用活性炭吸附10-20分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.01-0.1%g/ml，然后过滤；(3)步骤(2)过滤后得到的滤液进行冷冻干燥，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。步骤(3)所述的冷冻干燥过程包括，将滤液从室温快速降温至-50-45°C，预冻34小时，抽真空，在57小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至05°C，维持05°C真空干燥2025小时，继续升温，在24小时内升至3035°C，维持3035°C真空干燥35小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。上述步骤(3)中，冷冻干燥过程分三个阶段，冷冻、升华、干燥过程。1、冷冻本发明所述的果糖二磷酸钠冻干粉针的冷冻干燥过程中，根据果糖二磷酸钠组合物的溶液的特性，综合考虑冻结产品干燥过程、产品的外观形态和水分的含量以及复溶性等性能，将果糖二磷酸钠溶液快速降温至-50-45°C，其冰晶的结构对后续的升华或干燥都是很有利的，且为制备具有良好性能的最终产品提供了一个很好的条件。本发明所述的果糖二磷酸钠冻干粉针的冷冻干燥过程中，由于在干燥时，水分升华的温度和时间控制，90%以上的水分除去，之后，升温干燥，可以将果糖二磷酸钠冻干粉针的水分低于0.5%，并且活性药物的稳定性提高。2、升华药品冻结后，开动真空机抽真空，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度升至050C；然后保温。升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择在57小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至05°C，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。因此，过高温度或过长时间的升华或保温，对本发明均有不利影响，经过大量实验筛选，得到升华温度为05°C，保温时间为2025小时。升华期间的压强优选为10Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为lOPa，既利于热量的传递又利于升华的进行。3、干燥在干燥期即除去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在一次干燥中不能除去。本发明在升华干燥后，将在24小时内升至3035°C，维持3035°C的时间为35小时，所得冻干产品的水分低于0.5%，本领域技术人员公知，冻干产品的水分越低，其稳定性越好。本发明冷冻干燥工艺优选方案为将滤液从室温快速降温至-48-46°C，预冻34小时，抽真空至10pa，在57小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至24°C，维持24°C真空干燥2224小时，继续升温，在24小时内升至3035°C，维持3035°C真空干燥34小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。本发明的果糖二磷酸钠组合物相对于现有技术相比，具有如下优点该组合物的成分简单，明显提高了果糖二磷酸钠的稳定性，在将其制备成注射液的稳定性好，在比较高的温度下放置后，经检测其PH、可见异物以及外观色泽几乎没有发生变化，同时在强光和低温条件下放置后，经检测其PH、可见异物以及外观色泽几乎没有发生变化，可以证明该注射液的稳定性很高，且注射液的渗透压几乎没有增加，避免了由于渗透压的增大给患者带来的痛苦。由于组合物的稳定性的提高，该注射液的制备方法更适合工业化大生产。本发明的果糖二磷酸钠冻干粉针外观饱满、复溶性好以及稳定性好，能够长期贮存，再结合该冻干的制备方法，得到的果糖二磷酸钠质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性，同时，使得所得产品剂量可控，外观优良；包装体积小，包装材料要求低，降低了包装成本和运输成本。具体实施方式实施例1果糖二磷酸钠注射液处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.25kg注射用水加至50L制备工艺将0.25kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附15分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.05g/ml，然后过滤，滤液在温度为115°C灭菌30分钟，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。实施例2果糖二磷酸钠注射液处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.15kg注射用水加至50L制备工艺将0.15kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附20分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.03g/ml，然后过滤，滤液在温度为115°C灭菌30分钟，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。实施例3果糖二磷酸钠注射液处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.4kg注射用水加至50L制备工艺将0.4kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附15分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.01g/ml，然后过滤，滤液在温度为115°C灭菌30分钟，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。实施例4果糖二磷酸钠注射液处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.05kg注射用水加至50L制备工艺将0.05kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附18分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.lg/ml，然后过滤，滤液在温度为115°C灭菌30分钟，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。实施例5果糖二磷酸钠冻干粉针处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.25kg制备工艺将0.25kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附15分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.05g/ml，然后过滤，过滤后得到的滤液从室温快速降温至_47°C，预冻4小时，抽真空，在6小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至3°C，维持3°C真空干燥25小时，继续升温，在3.5小时内升至33°C，维持33°C真空干燥4小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。实施例6果糖二磷酸钠冻干粉针处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.4kg制备工艺将0.4kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附15分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.01g/ml，然后过滤，过滤后得到的滤液从室温快速降温至-45°C，预冻3小时，抽真空，在7小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至5°C，维持5°C真空干燥22小时，继续升温，在2小时内升至35°C，维持35°C真空干燥3小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。实施例7果糖二磷酸钠冻干粉针处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.05kg制备工艺将0.05kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附18分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.lg/ml，然后过滤，过滤后得到的滤液从室温快速降温至-48°C，预冻3.5小时，抽真空，在5小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至0°C，维持0°C真空干燥24小时，继续升温，在4小时内升至30°C，维持30°C真空干燥4小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。实施例8果糖二磷酸钠冻干粉针处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.15kg制备工艺将0.15kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附20分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.08g/ml，然后过滤，过滤后得到的滤液从室温快速降温至_50°C，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至5°C，维持5°C真空干燥20小时，继续升温，在3小时内升至35°C，维持35°C真空干燥3小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。实施例9果糖二磷酸钠注射液处方果糖二磷酸钠5kg木糖醇酯0.5kg注射用水加至50L制备工艺将0.5kg的木糖醇酯完全溶于20L注射用水，然后再将5kg的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；得到的药液中加入针用活性炭吸附18分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.lg/ml，然后过滤，滤液用0.45μπι微孔滤膜抽滤，然后再以0.22μm微孔滤膜精滤除菌，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。实验例1本实验例是对实施例1、实施例2、实施例3以及实施例4所述的果糖二磷酸钠组合物溶于注射用水后溶液的PH以及果糖二磷酸钠稳定性的考察。具体数据详见表1。表1果糖二磷酸钠溶液的pH及其稳定性外观形状pHft游离磷酸盐(％)|增加渗透压实施例1无色透明5782θΓ25未增加实施例2无色透明oTl未增加实施例3无色透明5784θΓ21未增加实施例4无色透明5769Oi未增加从上表结果可见，本发明提供的果糖二磷酸钠组合物在pH大约为6的水溶液中稳定性大大提高，且渗透压没有增加。实验例2本实验例为实施例1、实施例2、实施例3以及实施例4所述的果糖二磷酸钠组合物在不同温度下放置后，对其稳定性的考察，结果见表2。表2不同温度下果糖二磷酸钠的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从上表结果可见，本发明的果糖二磷酸钠组合物在温度比较高的情况，其果糖二磷酸钠的降解程度比较少，即果糖二磷酸钠组合物改善了果糖二磷酸钠热不稳定性。实验例3该实验例对实施例1、4所得的果糖二磷酸钠注射液的进行长期试验，具体实验方法参考2005版《中国药典》第二部的相关内容。详见表3。表3果糖二磷酸钠注射液长期试验<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>^^从上表结果可见，实施例1的果糖二磷酸钠注射液可以在常温下长期放置，其果糖二磷酸钠的含量变化小，其他各项性能均符合标准。同时，对其他注射液实施例的产品做了同样的长期试验，结果与本实验例相同，即说明本发明的果糖二磷酸注射液稳定性好。实验例4该实验例对实施例5所得的果糖二磷酸钠冻干粉针的稳定性等性能进行考察，具体实验方法参考2005版《中国药典》第二部的相关内容。详见表4。表4果糖二磷酸钠冻干粉针长期试验<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>从上表结果可见，实施例5所得的果糖二磷酸钠冻干粉针中果糖二磷酸钠的含量、游离磷酸盐、PH均变化很小，其他各项性能均符合标准，同时对其他冻干粉针实施例的产品做了同样的长期试验，结果与本实验例相同，即说明本发明的果糖二磷酸冻干粉针的稳定性好。权利要求一种果糖二磷酸钠组合物，是由果糖二磷酸钠、木糖醇酯组成。2.根据权利要求1所述的果糖二磷酸钠组合物，其特征在于，果糖二磷酸钠与木糖醇酯的重量比为10.01-0.1。3.根据权利要求1或2所述的果糖二磷酸钠组合物，其特征在于，果糖二磷酸钠与木糖醇酯的重量比为10.03-0.08。4.一种含有权利要求1-3任一项所述的果糖二磷酸钠组合物的果糖二磷酸钠注射液。5.一种含有权利要求1-3任一项所述的果糖二磷酸钠组合物的果糖二磷酸钠冻干粉针。6.一种权利要求4所述的果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括如下步骤(1)将处方量的木糖醇酯完全溶于注射用水，然后再将处方量的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；(2)在步骤(1)得到的药液中加入针用活性炭吸附10-20分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.01-0.l%g/ml，然后过滤，滤液在温度为115°C灭菌30分钟，最后罐装封口即得果糖二磷酸钠注射液。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌的过程还包括先用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌。8.—种权利要求5所述的果糖二磷酸钠冻干粉针的制备方法，包括如下步骤(1)将处方量的木糖醇酯完全溶于注射用水，然后再将处方量的果糖二磷酸钠溶于木糖醇酯溶液中，搅拌均勻，用注射用水定容至注射药液的浓度；(2)在步骤(1)得到的药液中加入针用活性炭吸附10-20分钟，活性炭的加入量为药液体积的0.01-0.1%g/ml，然后过滤；(3)步骤(2)过滤后得到的滤液进行冷冻干燥，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的冷冻干燥过程包括，将滤液从室温快速降温至-50-45°C，预冻34小时，抽真空，在57小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至05°C，维持05°C真空干燥2025小时，继续升温，在24小时内升至3035°C，维持3035°C真空干燥35小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的冷冻干燥过程包括，将滤液从室温快速降温至-48—46°C，预冻34小时，抽真空至10pa，在57小时内将冻结的果糖二磷酸钠的温度升至24°C，维持24°C真空干燥2224小时，继续升温，在24小时内升至3035°C，维持3035°C真空干燥34小时，即得到果糖二磷酸钠冻干粉针。全文摘要本发明提供一种果糖二磷酸钠组合物，是由果糖二磷酸钠、木糖醇酯组成，果糖二磷酸钠与木糖醇酯的重量比为1∶0.01-0.1，由该组合物制备的果糖二磷酸注射液或冻干粉针，该组合物的成分简单，明显提高了果糖二磷酸钠的稳定性，在将其制备成注射液的稳定性好，且注射液的渗透压几乎没有增加，避免了由于渗透压的增大给患者带来的痛苦。该注射液的制备方法更适合工业化大生产，所得的果糖二磷酸钠冻干粉针外观饱满、复溶性好以及稳定性好，能够长期贮存。文档编号A61K31/7004GK101810630SQ200910223920公开日2010年8月25日申请日期2009年11月19日优先权日2009年11月19日发明者罗诚申请人:罗诚