专利名称：含有环索奈德的鼻用原位凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有皮质激素的原位凝胶。
背景技术：
变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并 可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有 2001年世界各国专家制定的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact onasthma. ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中 指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续 性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的皮质激素不同，理想的鼻用皮质激素应 具备以下几个条件(1)受体亲和力(rec印tor-binding affinity)高，效价强度(potency) 高；(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴( 局部安全性高。作为鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液 层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可使药物的生物利用度降低。Ilium L等报道(Int J Pharm, 1987,39(3) :189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min 的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间， 直接影响药物的吸收与疗效。张罗等人报道(变应性鼻炎研究进展(三)鼻用皮质类固醇的药理作用，《耳鼻咽 喉头颈外科》，2004年11卷1期，67-72,2 对药物全身生物利用度起首要作用的是药物 的肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收量就显得尤为 重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性 药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物(如氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)， 其局部溶解/吸收率相对较低，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁， 使患者通常在喷药后30秒钟内尝到药物的特殊滋味，然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人 皮质类固醇与鼻用剂型不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱，脂溶性高 的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物 (如布地奈德)，其局部溶解/吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中 溶解，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入胃肠道。因此提高鼻用药物在鼻黏膜 表面的停留时间，提高药物的的生物利用度成为鼻用制剂要解决的问题。环索奈德(CAS :126544-47-6)是德国altana公司首先开发的、不含有卤素的强 效局部糖皮质类固醇激素制剂，其以环索奈德为活性成分的鼻喷剂于2007年在美国上市。 (商品名“OMNARIS", 0. 07% w/v, altana公司生产)。作为水混悬液的“OMNARIS"鼻喷剂 在使用时会不可避免的经鼻咽管流至咽部而产生异味感，影响使用中的顺应性，作为一种 经常用量治疗儿童疾病的药物，顺应性往往决定了治疗的成败，因此，0MNARIS喷剂的异味 感成为了环索奈德广泛用于治疗变应性鼻咽的障碍。同时该制剂也存在着鼻用制剂存在的 上述普遍问题——鼻黏膜表面停留时间短，生物利用度低。
发明内容
我们通过实验惊奇的发现通过采用特殊的凝胶制剂，可以使该制剂在鼻内潴留时 间延长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，避免 药物进入肺部，减少药物被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时 还能减少药物的刺激性，较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，增加患者尤其是 儿童患者的顺受性。同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。原位凝胶(in situ gel) 是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。原 位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝 胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间 长等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能，原位凝胶的形成机制是利用高分子材 料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶 液向凝胶的转化过程。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度或PH敏感等类型。为克服现有技术中的缺点，我们提供了一种鼻用组合物，其特征的在于，由作为有 效成分的环索奈德、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水 制成。制剂的组分组成为环索奈德0. 01-0. 2%，环境敏感型亲水凝胶材料0. 05-40%, 其它药剂学上可接受的辅料0. 01-50%。本发明所述原位凝胶中环索奈德的含量为优选0.05 0. 1%。优选制成微粉，D90 粒径为0. 1 30 μ m，更优选0. 5-10 μ m。其中环境敏感性凝胶分为温度敏感型、离子敏感型、pH敏感型及混合型。本发明所述的鼻用原位凝胶剂为离子敏感型凝胶，在室温下为自由流动的溶液， 遇到鼻粘液中的阳离子形成由阳离子介导的凝胶。其特征在于所述的离子敏感型亲水凝胶 材料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、文莱胶、卡拉胶中的一种或两种以上的组合， 优选去乙酰化结冷胶和/或海藻酸钠，其中，去乙酰化结冷胶的浓度为0. 05-2%，卡拉胶的 浓度为0. 3-8%，文莱胶的浓度为0. 1_10%，黄原胶的浓度为0. 1_10%，海藻酸钠的浓度为 0. 2-9%。本发明所述的鼻用原位凝胶剂为温度敏感型凝胶，室温下为自由流动的溶液，鼻 腔温度下胶凝成半固体的凝胶状态。其特征在于所述的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛 沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA) ；N-异丙基 丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羟乙基纤维素(EHEC)或木聚糖中的一种或两种及其两种 以上的组合，优选泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 (PEG-PLGA)，其中，泊洛沙姆407的浓度为12-40%，泊洛沙姆188的浓度为5_30%，甲基纤 维素的浓度为1_10%。NiPAAM共聚物的浓度为20-40%,PEG-PLGA的浓度为15_40%，EHEC 的浓度为0. 1-2%。本发明所述的鼻用原位凝胶剂为pH敏感型凝胶，pH为3. 5-5. 0时为自由流动的 溶液，PH升高到5. 5-6. 5时聚合物链上的酸性基团被中和，电荷相互排斥导致分子链延展 缠结形成凝胶。其特征在于所述的PH敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、 卡波姆，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、壳聚糖中的一种或两种以上的任意组合，其中
4CAP的浓度为10-40%，卡波姆的浓度为0. 1-2. 0%，壳聚糖的浓度为1-10%。本发明所述的鼻用原位凝胶剂为混合型凝胶，自然条件下为自由流动的溶液，生 理条件下形成凝胶。其特征在于所述的混合型亲水凝胶材料为温度敏感型、PH敏感型、离 子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合，如甲基纤维素与海藻酸钠、泊洛沙姆407与 海藻酸钠、泊洛沙姆407与去乙酰化结冷胶、泊洛沙姆407与卡波姆等组合。本发明所述的鼻用原位凝胶剂，所述的可药用的辅料还包括渗透压调节剂，凝胶 调节剂、防腐剂、PH调节剂、助悬剂、润湿剂中的一种或几种，以及余量的水，所述的渗透压 调节剂选自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化钠中的一种或多种。本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的凝胶调节剂选自聚乙二醇(PEG，分子量 为6000-11000)、聚维酮、柠檬酸钠、聚氧乙烯、单油酸甘油醋、亲水性纤维素类聚合物(羟 丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等)中一种或几种。本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的PH调节剂为药剂学上可接受的pH调节 剂，如氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化钾、盐酸等。其中PH敏感型和含pH敏感型材料的混合型 凝胶的PH值调节为3. 5-5. 0，其它类型的凝胶剂的pH值调节为5. 0-8. 0。本发明所述的组合物，其所述的防腐剂为药剂学上可接受的防腐剂，如三氯叔丁 醇、苯甲酸、苯扎氯按、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一种或几种。本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的凝胶制剂是以喷雾或滴鼻的形式通过鼻 腔给药。本发明的目的还在于提供了一种制备鼻用原位凝胶剂的方法，该方法包括如下制 备步骤将环境敏感型亲水凝胶材料于水中或缓冲液中充分溶胀，分别将环索奈德和药剂 学上可接受的辅料配制成溶液，将环境敏感型亲水凝胶材料液、环索奈德与药剂学上可接 受的辅料溶液混合，调节PH值，加水至全量。所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏 感型、温度敏感型、PH敏感型及混合型的亲水凝胶材料；所述药剂学上可接受的辅料包括 渗透压调节剂、凝胶调节剂、PH调节剂和防腐剂中的一种或几种。当所述有效成分为环索奈德微粉时，所述原位凝胶剂中优选还含有助悬剂，所 述的助悬剂是黄原胶、甲基纤维素(MC)、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种。其中黄原胶的浓度为0. 1-6%, MC 的浓度为1_5%，西黄芪胶的浓度为0. 5-4%，阿拉伯胶的浓度为5-10%，果胶的浓度为 1-7%，HPMC的浓度为0. 1-10% ,CMC-Na的浓度为0. 5-10%，具体浓度可根据配制时需要进 行选择。本发明提供的环索奈德原位凝胶中采用不溶于水的环索奈德微粉时，可以在配制 时加入润湿剂，所述润湿剂优选聚山梨醇酯类(Tween)非离子表面活性剂。聚山梨醇酯的 浓度为 0. 1_8%。聚山梨醇酯类选自 Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween-80 和 / 或 Tween-85 优选 Tween-80 本发明技术方案中所述的百分比均为重量百分比。本发明所述各种药物组合物都是等渗的，本发明所述的鼻用原位凝胶剂可以制成 滴鼻剂、鼻喷剂，当制成鼻喷剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻 部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30 μ L至150 μ L0所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏感型、温度敏感型、pH敏感型及混合型的亲水凝胶材料；所述药剂学上可接受的辅料包括渗透压调节剂、凝胶调节剂、PH调节 剂和防腐剂中的一种或几种。与现有技术相比，采用本发明所述的环索奈德鼻用原位凝胶剂，由于采用了环境 敏感型凝胶材料，使得制得的凝胶剂在进入鼻腔后才发生相变成凝胶形态，能够更长时间 的保留在鼻腔内，实现了有效成分的持续稳定释放，从而既消除了原有制剂中另人不快的 异味感，有提高了药物的生物利用度，达到更好的治疗效果和顺应性。
具体实施例方式具体实施方式
中所述的百分比均为重量百分比。实施例1制备离子敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂，处方如下(见表1):表1离子敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂处方(％ )
权利要求
1.一种鼻用原位凝胶，其特征的在于，由作为有效成分的环索奈德、环境敏感型亲水凝 胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成。
2.如权利要求1所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂的组分组成为环索 奈德0. 01-0. 2 %，环境敏感型亲水凝胶材料0. 05-40 %，其它药剂学上可接受的辅料 0. 01-50%。
3.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的环索奈德D90粒径为0.1 30 μ m0
4.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为离子敏感型凝胶，所述 的离子敏感型亲水凝胶材料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、文莱胶、卡拉胶中的一种或两 种以上的组合，去乙酰化结冷胶的浓度为0. 05-2%，卡拉胶的浓度为0. 3-8%，文莱胶的浓 度为0. 1_10%，海藻酸钠的浓度为0. 2-9%。
5.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为温度敏感型凝胶，所述 的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA) ；N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羟乙基纤维素 (EHEC)或木聚糖中的一种或两种及其两种以上的组合，泊洛沙姆407的浓度为12-40%， 泊洛沙姆188的浓度为5-30%，甲基纤维素的浓度为1-10%，NiPAAM共聚物的浓度为 20-40%, PEG-PLGA 的浓度为 15-40%，EHEC 的浓度为 0. 1-2%。
6.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为PH敏感型凝胶，所述的 PH敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸 酯(AEA)、壳聚糖中的一种或两种以上的任意组合，其中CAP的浓度为10-40%，卡波姆的浓 度为0. 1-2. 0%，壳聚糖的浓度为1-10%，所述的pH敏感型凝胶的pH值调节为3. 5-5. 0。
7.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征所述的制剂为混合型凝胶，所述的混合 型亲水凝胶材料为温度敏感型、PH敏感型、离子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合。 所述的含PH敏感型材料的混合型凝胶的pH值调节为3. 5-5. 0。
8.如权利要求1至7中任一所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的可药用的辅料还包 括渗透压调节剂，凝胶调节剂防腐剂PH调节剂助悬剂、润湿剂中的一种或几种，以及余量 的水。
9.如权利要求1至8中任一所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述原位凝胶剂中还含 有助悬剂，所述的助悬剂是黄原胶、甲基纤维素(MC)、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种。其中黄原胶的浓度为 0. 1-6%, MC的浓度为1_5%，西黄芪胶的浓度为0. 5-4%，阿拉伯胶的浓度为5_10%，果胶 的浓度为1-7%, HPMC的浓度为0. 1-10%, CMC-Na的浓度为0. 5-10%。
10.如权利要求1至9任一所述鼻用原位凝胶，其特征是所述的活性成分为不溶于水的 皮质激素微粉时，所述原位凝胶剂中还含有润湿剂，所述润湿剂优选聚山梨醇酯类(Tween) 非离子表面活性剂。聚山梨醇酯的浓度为0. 1-8%。
全文摘要
含有环索奈德的鼻用原位凝胶，由作为有效成分的环索奈德、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成，制剂的组分组成为皮质激素0.01-1％，环境敏感型亲水凝胶材料0.05-40％，其它药剂学上可接受的辅料0.01-50％。
文档编号A61P11/02GK102078286SQ20091022879
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司