专利名称：一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，属于 高分子化学技术领域。
背景技术：
近些年来，静电纺丝越来越受到了人们的关注。对于静电纺丝，其工艺条件是整个 静电纺丝研究的基础，也是目前研究较多的内容之一。静电纺丝工艺中，影响聚合物纤维特 性的工艺变量主要包括聚合物流体特性和纺丝工艺参数两个方面。聚合物流体特性主要是 聚合物的相对分子质量、链段结构和聚合物流体(溶液或熔融体)的粘度、电导率、表面张 力等特性参数。纺丝工艺参数主要包括静电场强度、毛细管喷丝头与接收板间的距离、聚合 物流体的流速、接收板的运动形式及纺丝环境温度和湿度等工艺参数。静电纺丝装置主要 由高压电源、溶液储存装置、喷射装置和接收装置四个部分所组成。高压电源一般采用最大 输出电压10 100kV的直流高压静电发生器来产生高压静电场。溶液储存装置可以使用 注射器或储液管等，其中装满聚合物溶液或熔融液，并插入一个金属电极。该电极与高压电 源相连，使液体带电。喷射装置为内径O. 15 2mm的毛细管或注射器针头以及可以调节挤 出速度的计量泵。接收装置为一接地的金属板或者铝箔。 到目前为止，已有近百种聚合物成功地通过静电纺丝制得了超细纤维，既包括以 往大部分采用传统化纤生产的合成高聚物，如常规纺丝用原料涤纶和尼龙、导电高分子如 聚苯胺，也包括一些天然高聚物材料，如生物高分子中的多肽和胶原，可降解高分子，如聚 e-己内酯和聚乙交酯(PLA)以及采用溶胶-凝胶(Solgel)法利用有机/无机材料共混 制备无机金属氧化物超细纤维等。纤维素及其衍生物有良好的生物相容性且无生物毒性， 是理想的缓释药物载体。作为可替代石油产品的原料，人们一直积极研究在各方面应用纤 维素以及其衍生物，但是用电场纺丝法制备其超细纤维的研究还很少。主要有Wu等人研究 了乙基纤维素(EC)纺丝中溶剂体系对纺丝纤维形貌的影响，Tungpr即a S等人研究了醋酸 纤维素(CA)纺丝中溶剂体系对纤维形态和直径的影响，Shukla S等研究了羟丙基纤维素 (HPC)纺丝并应用其制备了纳米、亚微米氧化锡超细纤维。 通过静电纺丝制备亚微米级的聚合物纤维在实验室和商业应用的研究，近些年来 都取得了巨大的成功。通过大量的文献和专利说明电纺丝的制作工艺简单、效率高并且很 容易从实验室进入商业生产阶段。电纺丝大多数的应用都是在血管等器官的移植，医药以 及过滤体系等。但其大多数还是停留在实验室阶段。但是其美好的前景让学术界、政府、商 业都应起了很浓厚的兴趣。 具体说来，静电纺丝在医药上的应用主要表现在以下几个方面。首先，静电纺丝而 得的纳米纤维，是一种优良的药物载体。将药物和承载材料混合以后进行纺丝，纺出的纤维 中含有药物的超微米以至纳米级颗粒或纤维。如此一来药物的表面积大大增加，在人体中 分解和吸收的速度就会加快，许多原来难于被人体吸收的药物，也会得到较好的效果。此外，电纺丝还可将承载材料电纺成管状，将药物颗粒封装在内，通过改变管壁材料的种类和 厚度，便可以实现对药物释放速度的控制和调节，从而降低药物突释对细胞的毒害作用，延 长药效等作用。0rawan Suwantong等以姜黄素为模型药物制备了载药醋酸纤维素(CA)超 细纤维。 对于纺丝原料的选取，本专利主要介绍pH敏感型纤维素衍生物载药的纺丝。按照 在纤维素大分子链上引入性能不同的取代基这一思路，在纤维素混合醚的自由羟基上再对 纤维素进行酯化，就合成了具有多种不同性能的取代基的纤维素混合醚酯，这是一类具有 pH敏感性的高附加值的纤维素衍生物。比较典型的纤维素混合醚酯是在羟丙基甲基纤维素 的自由羟基上通过酯化反应引入酰基，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙 基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸酞酸酯(HPMCAP)及羟丙基 甲基纤维素偏苯三甲酸酯(HPMCT)等。 这些材料既最大限度地保持了 HPMC这种混合醚的性能优势，又由于在HPMC上引 入了含有羧基的酰基取代基后具有PH敏感特性，即这种物质在某酸性条件下不溶解，而随 pH值升高到一定的范围时才开始溶解。这是一类具有pH敏感性的新型纤维素衍生物，由于 其溶解特性，这类衍生物在药物辅料领域有极大的应用价值。 本专利将介绍一种具有pH敏感性的纤维素混合醚酯(HPMCP、 HPMCAP、 HPMCAS和 HPMCT)载药的静电纺丝制备技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种直径在50 1500nm范围内的纤维素混合醚酯载药静 电纺丝纤维的制备方法，该方法操作简单易行、得出的纤维丝具有直径小、比表面积大等特 点。 本发明的目的是通过下述技术方案实现的。 本发明的一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，具体实 现步骤如下 1)将纤维素混合醚酯和药物按照15 : 1 22 : l(质量比)的比例溶于适当溶 剂中，配制成质量百分含量为5% 20%的均一静电纺丝溶液； 2)使用静电纺丝技术，将上述配制好的溶液作为纺丝溶液，调节电压至10 30kv，纺丝温度为20 28°C ，挤出速度为2 4mL/h，接收距离为10 30cm，在静电场的作 用下制备出超细纳米纤维无纺布。 本发明中所述的纤维素混合醚酯包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 (HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸酞酸酯 (HPMCAP)及羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCT)。 所述的适当溶剂指易于挥发的无水甲醇与二氯甲烷或无水乙醇与二氯甲烷以不 同体积比所配制成的混合溶剂，其中无水甲醇或无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1 : 5
i : i。这些混合溶剂是羟丙基甲基纤维素混合醚酯的良溶剂，在静电纺丝喷丝过程中，溶
剂迅速挥发，有利于纤维的固化收集。 所述的药物指四环素、阿司匹林以及需要在肠液中被溶解吸收的药物。由于这些 纤维素混合醚酯具有pH敏感性，在胃液中不会溶解，在肠液中才会溶解。将纤维素混合醚酯作为药物载体包裹药物进入人体消化系统可以起到药物控释的作用，从而达到特定的治 疗效果。 本发明制备的纳米纤维形态结构如附图2所示，纤维表面光滑，直径均匀，在80 1400nm之间。 本发明的优点在于 1)纤维素混合醚酯载药的静电纺丝设备和操作流程简单，制备周期短，成本低，具 有实际应用价值，适合一系列的纤维素固体肠溶包衣材料的静电纺丝，且由于纤维素混合 醚酯安全无毒，对人体无副作用，因此在药物控释领域有很好的应用前景；
2)制备的纳米纤维无纺布，直径较小且均匀，比表面积大； 3)将药物包裹在纳米纤维丝中形成轴心结构，可减小药物在纤维表面的粘附，避 免了用药初期药物的大量释放，随着聚合物在特定位置的溶解，药物被释放出来，达到靶向 治疗的效果； 4)载药纤维无纺布中药物在肠液中没有突释现象，类似于一级释放，如图3-图6。 例如，在人工肠液中四环素释放率曲线和HPMCAS溶解率曲线能很好好吻合，这说明四环素 在人工肠液中的释放速率主要取决于HPMCAS的溶解速率； 5)本发明用HPMCP、 HPMCAP、 HPMCAS、 HPMCT分别与药物制得作为超细纤维的纺丝 原液，填补了此类产品的空白，开辟了这类纤维素衍生物的新用途。并确定了各纤维素混合 醚酯的可纺范围，利用所述配方可以成功制得粗细均匀、平滑不带珠结的超细纤维无纺布。
图1为静电纺丝装置图， 图中，1-高压电源、2_注射器，3-计量泵，4-接收装置，5-聚合物溶液，6_毛细管；
图2为本发明的静电纺丝纤维的扫描电镜图； 图3为本发明实施例的载药纤维在肠液中四环素释放及未载药HPMCP在肠液中溶 解曲线； 图4为本发明实施例的载药纤维在肠液中四环素释放及未载药HPMCAP在肠液中 溶解曲线； 图5为本发明实施例的载药纤维在肠液中四环素释放及未载药HPMCAT在肠液中 溶解曲线； 图6为本发明实施例的载药纤维在肠液中四环素释放及未载药HPMCAS在肠液中 溶解曲线。
具体实施例方式
下面结合附图和实施例对本发明做详细说明。 1、配制静电纺丝溶液将药物和纤维素混合醚酯与相对应的溶剂成一定浓度的均 一溶液； 2、将静电纺丝溶液装入注射器中，挤出气泡，调节计量泵； 3、调节针头到接收屏之间的距离为5 30cm ; 4、检查装置电路，开启高压，调节电压至10 30kv，进行静电纺丝；
5、静电纺丝为室温，一般是20 28t:。 以下根据实施例详细地说明本发明的操作过程及配方，但本发明并不限定于实施 例。
实施例1 :
1)配制溶液 在室温条件下，以HPMCP与药物四环素溶解于无水乙醇/二氯甲烷(1 : 1， v/v) 组成的混合溶剂中，在50mL的碘量瓶中分别配制浓度分别为10% 18%的静电纺丝溶液 各约15mL，其中HPMCP :四环素=20 : l(质量比)。
2)静电纺丝 参照图l，在室温下，将纺丝溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金属针头 与高压电源相连。纺丝溶液通过设定好参数值的注射泵以2mL/h的速度挤出。开启高压电 源后，设定电压为15kv，在静电场力作用下，高分子溶液流在飞向接地铝箔接收板的过程中 不断被拉伸，同时溶剂挥发最终得到超细的高分子纤维，最后被收集在距离针头10cm处的 铝箔上。 所得纤维无纺布常温下放置真空烘箱中12h以去除有机溶剂。 需要注意的是仪器运行状态切勿用身体触碰针头，如发生液滴聚集情况，用玻璃
棒轻轻拨去即可。 未载药的HPMCP溶解率曲线与载药HPMCP纤维在肠液中四环素释放曲线见图3。
实施例2 :
1)配制溶液 在室温条件下，以HPMCAP与药物四环素溶解于无水乙醇/二氯甲烷(1 : 1，v/v) 组成的混合溶剂中，在50mL的碘量瓶中分别配制浓度为9% 15%的静电纺丝溶液各约 15mL，其中HPMCAP :四环素=20 : l(质量比)。
2)静电纺丝 参照图l，在室温下，将纺丝溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金属针头 与高压电源相连。纺丝溶液通过设定好参数值的注射泵以2mL/h的速度挤出。开启高压电 源后，设定电压为15kv，在静电场力作用下，高分子溶液流在飞向接地铝箔接收板的过程中 不断被拉伸，同时溶剂挥发最终得到超细的高分子纤维，最后被收集在距离针头10cm处的 铝箔上。 所得纤维无纺布常温下放置真空烘箱中12h以去除有机溶剂。 未载药的HPMCAP溶解率曲线与载药HPMCAP纤维在肠液中四环素释放曲线见图4。 实施例3 : 1)配制溶液 在室温条件下，以HPMCT与药物四环素溶解于无水甲醇/二氯甲烷(1 : 5， v/v) 组成的混合溶剂中，在50mL的碘量瓶中分别配制一系列浓度的静电纺丝溶液各约15mL，其 中HPMCAT :四环素=20 : l(质量比)。
2)静电纺丝 参照图l，在室温下，将纺丝溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金属针头 与高压电源相连。纺丝溶液通过设定好参数值的注射泵以2mL/h的速度挤出。开启高压电源后，设定电压为15kv，在静电场力作用下，高分子溶液流在飞向接地铝箔接收板的过程中 不断被拉伸，同时溶剂挥发最终得到超细的高分子纤维，最后被收集在距离针头10cm处的 铝箔上。 所得纤维无纺布常温下放置真空烘箱中12h以去除有机溶剂。 未载药的HPMCT溶解率曲线与载药HPMCT纤维在肠液中四环素释放曲线见图5。 实施例4 : 1)配制溶液 先将HPMCAS与四环素溶解于无水甲醇/ 二氯甲烷为1 : 4 (v/v)组成的混合溶剂 中，制成不同浓度的静电纺丝溶液，其中HPMCAS :四环素=20 : l(质量比)。
2)静电纺丝 参照图l，在室温下，将纺丝溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金属针头 与高压电源相连。纺丝溶液通过设定好参数值的注射泵以2mL/h的速度挤出。开启高压电 源后，设定电压为15kv，在静电场力作用下，高分子溶液流在飞向接地的铝制收集板过程中 不断地被拉伸，同时溶剂挥发最终得到超细的高分子纤维，最后被收集在距离针头10cm处 的铝箔上。 所得纤维无纺布常温下放置真空烘箱中12h以去除有机溶剂。 未载药的HPMCAS溶解率曲线与载药HPMCAS纤维在肠液中四环素释放曲线见图6。
权利要求
一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，其特征在于1)将药物与具有pH敏感性的纤维素混合醚酯按照一定的比例溶于适当的溶剂，配制成一定浓度均一的静电纺丝溶液；2)利用静电纺丝技术，调解挤出速度和接收距离，在一定纺丝温度和电压下将静电纺丝溶液在静电场的作用下生成直径为80～1500nm的表面光滑、粗细均匀的pH敏感型纤维素醚酯载药纳米纤维。
2. 根据权利要求1所述的一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，其特征在于纤维素混合醚酯为HPMCP、 HPMCAS、 HPMCAP或者HPMCT。
3. 根据权利要求1所述的一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，其特征在于药物指四环素、阿司匹林以及需要在肠液中被溶解吸收的药物；药物与纤维素混合醚酯的质量比为15 : 1 22 : 1。
4. 根据权利要求1所述的一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，其特征在于溶剂为无水乙醇与二氯甲烷或者无水甲醇与二氯甲烷之间的组合，其中无水甲醇或无水乙醇与二氯甲烷的体积比为i : 5 i : i。
5. 根据权利要求1所述的一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，其特征在于药物与具有pH敏感性的纤维素混合醚酯在静电纺丝溶液中的质量百分含量为5% 20%。
6. 根据权利要求1所述的一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，其特征在于静电纺丝的纺丝温度为20 28°C，电压为10 30kv，挤出速度为2 4ml/h，接收屏与喷丝口之间的接收距离为10 30cm。
全文摘要
本发明涉及一种pH敏感型纤维素混合醚酯载药静电纺丝纤维的制备方法，属于高分子化学技术领域。该方法首先将药物与具有pH敏感性的纤维素混合醚酯按照一定的比例溶于适当的溶剂，配制成一定浓度均一的静电纺丝溶液；其次利用静电纺丝技术，调解挤出速度和接收距离，在一定纺丝温度和电压下将静电纺丝溶液在静电场的作用下生成直径为80～1500nm的表面光滑、粗细均匀的pH敏感型纤维素醚酯载药纳米纤维。所得纤维具有直径超小、比表面积巨大等优势，因而其在诸多领域有很广泛的应用前景。将药物溶入纺丝溶液中进行静电纺丝可得到载药纤维无纺布，利用纤维素混合醚酯具有pH敏感点的特性，可以使药物在肠胃达到定位缓释的效果。
文档编号A61K9/00GK101724916SQ20091023787
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者吴培, 杨丙刚, 毕新德, 毕英德, 王文俊, 王霞, 王飞俊, 邵自强 申请人:北京理工大学;山东赫达股份有限公司;北京北方世纪纤维素技术开发有限公司