专利名称：一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法。
背景技术：
右旋佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆(zopiclone)的单一异构体，分子量 388. 81，属弱碱类化合物，在水中微溶，为一种快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，可用于 短期或慢性失眠的治疗。临床研究已经证明，每次服用Hmg右旋佐匹克隆，对启动睡眠和 维持睡眠质量都有较好的疗效。右旋佐匹克隆在水中微溶，因此需在制备固体制剂时将右旋佐匹克隆粉碎到一定 的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出。目前，对右旋佐匹克隆的粉碎一般都采用机 械粉碎方法。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的 问题是，由于右旋佐匹克隆的药物活性比较高，吸入较低剂量的右旋佐匹克隆粉末即可快 速产生催眠效果，在进行机械粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发 安全事故。另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的万能粉碎 机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右。由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶 出特性尚不够理想。由于右旋佐匹克隆活性高，在固体制剂中含量较低((IOwt% )，因此在机械粉碎 处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均勻性问题。通常，采用将药物活性成分与赋 形剂等量稀释逐步扩大的方法，以使右旋佐匹克隆在固体制剂中分散均勻。但该方法工艺 操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。 例如，是否能保证较佳的含量均勻度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括 在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂 性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。因此，针对右旋佐匹克隆，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷， 又可保证各种性能优良的右旋佐匹克隆固体制剂的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的右旋佐匹克隆固体制剂制备方法 通过机械粉碎的方式选择控制右旋佐匹克隆的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的 安全隐患，并且右旋佐匹克隆固体药物制剂的溶出特性尚不够理想的缺陷，而提供一种操 作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳 定性和含量均勻度的制备方法，以及由该方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解右旋佐匹克 隆，之后在制粒过程中，降低体系酸性，并使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的右旋佐匹克隆固体制剂具有优异 的溶出特性、稳定性和含量均勻度。本发明的制备方法包括如下步骤将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中， 制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均勻混合，进行湿法制粒；其 中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低 的试剂。本发明中，所述的右旋佐匹克隆为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据右旋佐 匹克隆在固体制剂中的常规含量确定，一般为湿法制粒干物料的质量百分比0. 2 10%， 较佳的为1 5%。根据需要，除右旋佐匹克隆外，还可加入其他药物活性成分，制备为右旋 佐匹克隆复方固体制剂。本发明中，所述的酸化剂是指能使右旋佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液 中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与右旋佐匹克隆相 配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸 化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，例如无机强酸、无机中强酸 和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马 来酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸，最佳的 为盐酸。所述的酸化剂的用量至少为能使右旋佐匹克隆完全溶解的最小量，较佳的为此最 小量的1 1. 2倍，最佳的为1 1. 05倍。可溶解右旋佐匹克隆的酸化剂的量与诸多因 素有关，如酸化剂种类、溶剂种类、酸化剂中可与右旋佐匹克隆的碱性中心相结合的氢离子 数、以及含药酸性液配制条件(如温度)等有关。其中，所述的碱性中心是指右旋佐匹克隆 中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药 酸性液配制条件下，某种酸化剂可将右旋佐匹克隆完全溶解的最小量。通过简单的常规方 法即可确定该最小量在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用 量溶解右旋佐匹克隆，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体 而言，酸化剂与右旋佐匹克隆的摩尔比值一般为0. 7 1. 2，较佳的为0. 9 1. 1。本发明特别优选右旋佐匹克隆摩尔量0. 75 1. 05倍的盐酸，或右旋佐匹克隆摩 尔量0.9 1. 1倍的枸橼酸。本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水或者水和有机溶剂的混合 液，优选水。所述的有机溶剂根据其对右旋佐匹克隆的溶解性优于水的原则在药剂领域可 接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类 溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液 中，有机溶剂的用量可任意选择。当使用乙醇水溶液为溶剂时，乙醇的浓度较佳的为质量百 分比10 95%，更佳的为30 70%。所述的酸性溶液中溶剂的用量至少为湿法制粒所需 制粒液的最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为10 50%。在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分 散体的水溶性载体等。较佳的，在将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/ 或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所 得含药酸性液进行后续步骤，即与碱化剂和辅料均勻混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与右旋佐匹克隆同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分 散体的水溶性载体的量需控制在能保证右旋佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中 的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得 含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚 乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧 40酯、β -环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/ 或增溶剂的加入量较佳的为右旋佐匹克隆质量的0. 05 5倍。所述的固体分散体的水溶 性载体的加入量较佳的为右旋佐匹克隆质量的1 10倍。按上述操作加入表面活性剂和/ 或增溶剂，可增加右旋佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤 的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体 中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得右旋佐匹克隆固体制剂的溶出 特性更佳。本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含 药酸性液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠)、弱酸强碱盐(如碳酸钠、磷酸氢 二钠，以及有机弱酸的共轭碱(如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠))，或酸性低于 强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸。根据本领域常识，所述的碱化剂应为药学上可接 受的，且与右旋佐匹克隆相配伍的试剂。较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合类型1 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化 钠。类型2 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐，如盐酸和碳 酸钠，或盐酸和磷酸氢二钠。类型3 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐，如盐酸和枸 橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，或盐酸和苹果酸钠。类型4 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱，酸化剂 和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、酒石酸或苹果酸与其相应的共轭碱组 成的缓冲对，优选枸橼酸和枸橼酸钠缓冲对。类型5 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐， 酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠，苹果酸和磷酸氢二钠， 或枸橼酸和磷酸氢二钠。类型6 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的 酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药 酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系式1所得值为 0. 1 1. 5，更佳的为0. 3 1. 2。(碱化剂摩尔数XA)/(酸化剂摩尔数XB)式1其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数一碱 化剂分子中的氢离子数；当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；
当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1 ；当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1 ；当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。本发明最优选式1值为0. 9 1. 1的盐酸和碳酸钠、式1值为0. 9 1. 05的盐 酸和氢氧化钠、或式1值为0. 4 1. 2的枸橼酸和枸橼酸钠。本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘 合剂、崩解剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。其中，所 述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麦芽糖醇中的 一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮和甲基纤维素中的一种或多种。 所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维 素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或硬 脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常 规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化 喷雾制粒和离心喷雾制粒等，优选挤压制粒或搅拌制粒。较佳的，所述的将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均勻混合，进行湿法制粒的具 体操作按下述方式中的任一种进行方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均勻混 合，再与含药酸性液均勻混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱化 剂或含碱化剂的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌 制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均勻的混合，之后再 与含碱化剂的溶液均勻的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的含碱化剂的溶液是指，按 本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所得的溶液，以方便进行混勻步骤；所述的溶剂可 为水或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。湿法制粒完成后，可直接得到右旋佐匹克隆固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体， 经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的右旋佐匹克隆固体制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发 明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料均市售可得。进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。本发明的积极进步效果在于(1)本发明的制备方法避免了机械粉碎处理右旋佐匹克隆所带来的污染严重、损 耗大和安全隐患严重的缺陷，其操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。(2)本发明的制备方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂的溶出特性较现有技术有显 著的提高，生物利用度高，个体差异小。(3)本发明的制备方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂具有较佳的稳定性和含量均勾度。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下列实施例中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照设备制造 厂商所建议的条件。剂型规格以右旋佐匹克隆含量计，如2mg/片，是指每片中含右旋佐匹克隆2mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。右旋佐匹克隆和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶 剂的用量包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。对比实施例1与实施例1右旋佐匹克隆片(3mg/片)配方及制备方法
权利要求
1.一种右旋佐匹克隆固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤将右旋佐匹 克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸 性液均勻混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸 性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的右旋佐匹克隆的用量为湿法制粒干 物料的质量百分比0. 2 10%，较佳的为1 5%。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为无机强酸、无机中强酸 和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸 中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸。
4.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂的用量为能使右 旋佐匹克隆溶解形成所述的含药酸性液的最小量的1 1. 2倍，更佳的为1 1. 05倍。
5.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与右旋佐匹克隆 的摩尔比值为0.7 1.2，更佳的为0.9 1. 1。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为右旋佐匹克隆摩尔量 0. 75 1. 05倍的盐酸，或右旋佐匹克隆摩尔量0. 9 1. 1倍的枸橼酸。
7.如权利要求1 6任一项所述的方法，其特征在于所述的碱化剂为无机强碱、弱酸 强碱盐、有机弱酸的共轭碱、或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸，较佳的为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、醋酸钠、甘氨 酸和丙氨酸中的一种或多种。
8.如权利要求1 7任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂和碱化剂为下述 类型中的任一种类型1 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱； 类型2 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐； 类型3 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐； 类型4 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱； 类型5 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐；和 类型6 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸； 较佳的，所述的酸化剂和碱化剂为盐酸和氢氧化钠，盐酸和碳酸钠，盐酸和磷酸氢二 钠，盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，枸橼酸和枸橼酸钠，酒石酸和酒石 酸钠，苹果酸和苹果酸钠，枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠、苹果酸与磷酸氢二钠，枸橼酸 和磷酸氢二钠、盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与碱化剂的用量满足下述关 系式1所得值为0. 1 1. 5，更佳的为0. 3 1. 2 ；(碱化剂摩尔数XA)/(酸化剂摩尔数XB)式1其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数一碱化剂 分子中的氢离子数；当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1 ； 当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1 ； 当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化剂和碱化剂为式1值为0.9 1. 1的盐酸与碳酸钠、式1值为0. 9 1. 05的盐酸和氢氧化钠、或式1值为0. 4 1.2的枸橼酸与枸橼酸钠。
11.如权利要求1 10任一项所述的方法，其特征在于所述的含酸化剂的酸性溶液 中的溶剂为水或者水和有机溶剂的混合液；所述的有机溶剂为对右旋佐匹克隆的溶解性优 于水的药剂领域可接受的溶剂；所述的水和有机溶剂的混合液较佳的为质量百分比10 95%，更佳的为30 70%的 乙醇水溶液。
12.如权利要求1 11任一项所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶剂的用 量为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，更佳的为10 50%。
13.如权利要求1 12任一项所述的方法，其特征在于在所述的将右旋佐匹克隆溶 于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的 水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液与碱化剂和辅料均勻混合，进行湿法 制粒；其中，将固体分散体的水溶性载体与右旋佐匹克隆同时加入含酸化剂的酸性溶液中 时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证右旋佐匹匹克隆完全溶解于 含酸化剂的酸性溶液中的量以下；所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油硬脂酸聚烃氧40酯、吐温-80、 β-环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入 量为右旋佐匹克隆质量的0. 05 5倍；所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为右旋佐 匹克隆质量的1 10倍。
15.如权利要求1 14任一项所述的方法，其特征在于所述的将碱化剂、辅料和所述 的含药酸性液均勻混合，进行湿法制粒的具体操作方式选自下述方式中的任一种方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均勻混合，再与含药酸性液均勻混合，进 行挤压制粒或搅拌制粒；方式( 将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再将 该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒；和方式C3)将含药酸性液与辅料均勻的混合，之后再与含碱化剂的溶液均勻的混合，进 行挤压制粒或搅拌制粒。
16.如权利要求1 15任一项所述的方法，其特征在于将如权利要求1 15任一项 所述的的方法制得的右旋佐匹克隆固体颗粒，经进一步的常规步骤，制得右旋佐匹克隆片 剂或右旋佐匹克隆胶囊剂。
17.如权利要求1 16任一项所述的方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种右旋佐匹克隆固体制剂的制备方法将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。本发明还公开了上述方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。
文档编号A61K47/12GK102106824SQ20091024734
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者张琦, 袁少卿, 郑斯骥 申请人:上海中西三维药业有限公司, 上海中西制药有限公司