专利名称：：软胶囊囊皮组合物、由其制备的软胶囊以及制备它们的方法
技术领域：
：本发明一般地涉及软胶囊囊皮组合物、由其制备的软胶囊以及制备它们的方法。
背景技术：
：软胶囊是指将一定量药物、活性成分、营养物、药材提取物等连同适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中制成的剂型。对于软胶囊剂而言，可咀嚼性和溶解性尤其是长期放置后的可咀嚼性和溶解性是两个重要的性能指标。例如，维生素AD软胶囊，是目前市场上维生素AD制剂中最主要的剂型，其内含物为溶解于鱼肝油或植物油并调整浓度的维生素A和D。目前市场上的维生素AD软胶囊产品，存在可咀嚼性不佳和/或在长期放置过程中存在可咀嚼性降低、崩解或溶出延缓等问题。尤其在儿童服药时，可咀嚼性好的软胶囊可提高儿童服用时的乐意度。可咀嚼性好的维生素AD在服用时就像咀嚼橡皮糖一样，儿童一般乐意服用。而当不咀嚼服用而直接吞服时，崩解溶出的延缓会导致药物的释放、吸收相应延缓等问题，甚至可能影响药物的生物利用度。崩解溶出延缓主要是由于软胶囊囊皮主要成分明胶的自身性质问题造成的，在长期放置过程中明胶易发生老化。可咀嚼性和溶解性不佳与软胶囊囊皮的组成有关。目前市场上的软胶囊尤其是维生素AD软胶囊仍不能很好解决上述普遍存在的可咀嚼性不佳和/或崩解溶出延缓问题。因此，在本领域中对于在放置一段时间后仍具有良好的咀嚼性和溶解性的软胶囊存在需求。
发明内容本发明的一个目的是提供一种新的软胶囊囊皮组合物，其可制备具有良好的咀嚼性和溶解性的软胶囊，尤其是在放置一段时间后仍具有良好的咀嚼性和溶解性的软胶囊，特别是维生素AD软胶囊。本发明人意外地发现具有下列组成的软胶囊囊皮组合物可以实现上述发明目的，很好地解决上述问题。本发明提供了一种软胶囊囊皮组合物，其包含约37_43%的明胶、约20_30%的增塑剂、约1.5-3%的赖氨酸和约35-40%的水，其中所述增塑剂包含约10-15%的甘油、约4-6%的山梨醇和约6-9%的麦芽糖醇，所有百分比都基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。此外，本发明还提供了如下实施方式1.—种软胶囊囊皮组合物，其包含37-43%的明胶、10-15%的甘油、4-6%的山梨醇和6-9%的麦芽糖醇、1.5-3%的赖氨酸和35-40%的水，所有百分比都基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。2.实施方式1所述的软胶囊囊皮组合物，其包含11-14%的甘油、4.5-5.5%的山梨醇和7_8.5%的麦芽糖醇。3.实施方式2所述的软胶囊囊皮组合物，其包含约12%的甘油、约5%的山梨醇和约8%的麦芽糖醇。4.实施方式1至3任一项所述的软胶囊囊皮组合物，其包含约2%的赖氨酸。5.—种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮由实施方式1-4任一项所述的囊皮组合物制成。6.—种制备软胶囊囊皮组合物的方法，其包括使37-43%的明胶、10-15%的甘油、4-6%的山梨醇和6-9%的麦芽糖醇、1.5-3%的赖氨酸和35-40%的水接触，所有百分比基于所述软胶囊囊皮组合物的总重量计算。7.—种制备软胶囊的方法，其包括(1)使37-43%的明胶、10-15%的甘油、4_6%的山梨醇和6-9%的麦芽糖醇、1.5-3%的赖氨酸和35-40%的水在适于压制成胶条的条件下接触，所有百分比基于上述组分的总重量计算；(2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和(3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。具体实施例方式除非本文中另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。尽管与本文所描述的方法和材料相似或等价的那些方法和材料也可用于本发明的实践中，但是优选的方法和材料还是在本文中加以描述。此外，如本文所使用，术语"一"、"一个"或"一种"包括多个或多种，除非上下文明确另外指出。数值范围包括定义该范围的数字。本发明的小标题仅仅为了阐述的目的，而不意图限制本发明的范围。如本文所使用，除非上下文明确指出，所有百分比都按重量计算。如本文所使用，术语"软胶囊"是指将一定量药物、活性成分、营养物、药材提取物等连同适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中制成的剂型。本发明的软胶囊可用于密封任何可溶于油例如动物油(诸如猪油、羊油、牛油、鱼肝油等)或植物油(诸如花生油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中的内含物，其包括但不限于药物、活性成分、营养成分、药材提取物等，诸如维生素A、D和E、胡萝卜素、不饱和脂肪酸等。如本文所使用，术语"明胶"是指动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原经部分水解后得到的一种制品。在一种实施方式中，明胶具有大约24-28mPas的运动粘度，如在以下条件下所测定明胶水溶液浓度为66.7g/L，水浴温度为6(TC，采用本领域技术人员熟知的旋转粘度计进行测定。在一种实施方式中，明胶占软胶囊囊皮组合物的总重量的约37-43%。如本文所使用，术语"增塑剂"是能使聚合物材料增加塑性的物质，它们通常是沸点高、较难挥发的液体或低熔点的固体。在一个实施方式中，增塑剂占软胶囊囊皮组合物的总重量的约20-30%，其中基于软胶囊囊皮组合物的总重量，增塑剂包含约10_15%的甘油、约4-6%的山梨醇和约6-9%的麦芽糖醇。在一个优选的实施方式中，基于软胶囊囊皮组合物的总重量，增塑剂包含约11_14%的甘油、约4.5-5.5%的山梨醇和约7-8.5%的麦芽糖醇。在一个甚至更优选的实施方式中，基于软胶囊囊皮组合物的总重量，增塑剂包含约12%的甘油、约5%的山梨醇和约8%的麦芽糖醇。如本文所使用，术语"赖氨酸"作为抗氧化剂被用于本发明的组合物中。在一种实施方式中，赖氨酸占软胶囊囊皮组合物的总重量的约1.5-3%。在一个优选的实施方式中，赖氨酸占软胶囊囊皮组合物的总重量的约2%。在一个实施方式中，本发明提供了一种软胶囊囊皮组合物，其包含约37_43%的明胶、约20-30%的增塑剂、约1.5-3%的赖氨酸和约35-40%的水，其中所述增塑剂包含约10-15%的甘油、约4-6%的山梨醇和约6-9%的麦芽糖醇，所有百分比基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。在一个实施方式中，本发明提供一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮包含约37-43%的明胶、约20-30%的增塑剂、约1.5_3%的赖氨酸和约35-40%的水，其中所述增塑剂包含约10-15%的甘油、约4-6%的山梨醇和约6_9%的麦芽糖醇，所有百分比基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。在一个实施方式中，所述内含物溶于油例如动物油(诸如猪油、羊油、牛油、鱼肝油等)或植物油(诸如花生油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中，并且包括但不限于任何可溶于上述油中的药物、活性成分、营养成分、药材提取物等，诸如维生素A、D和E、胡萝卜素、不饱和脂肪酸等。在一个实施方式中，本发明提供一种制备软胶囊囊皮组合物的方法，其包括使约37-43%的明胶、约10-15%的甘油、约4-6%的山梨醇和约6-9%的麦芽糖醇、约1.5_3%的赖氨酸和约35-40%的水接触，所有百分比基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。在一个实施方式中，本发明提供一种制备软胶囊的方法，其包括(1)使约37-43%的明胶、约10-15%的甘油、约4-6%的山梨醇和约6-9%的麦芽糖醇、约1.5-3%的赖氨酸和约35-40%的水在适于压制成胶条的条件下接触，所有百分比基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算；(2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和(3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。出人意料地，本发明的增塑剂结合赖氨酸的加入很好解决了现有技术中软胶囊存在的问题。由具有特定组成的本发明的软胶囊囊皮组合物制备而成的软胶囊可咀嚼性好，易于嚼烂，且长期放置后可咀嚼性和崩解溶出时间保持良好。本发明的软胶囊囊皮组合物改善了软胶囊的可咀嚼性并提高了稳定性。实施例下面通过实施例进一步说明本发明。然而，本发明的范围不局限于这些实施例。除非特别说明，所有试剂均可商购获得。通过下列制备步骤，按照表1的组方，以维生素A和D为例，制备7种不同的维生素AD软胶囊(各种成分的量以100kg囊皮组合物为基准进行换算)。表1:不同囊皮组合物的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备步骤按照上述组方，以0.3g/粒的内含物和0.2g/粒的囊皮组合物按照下列步骤制备软胶囊。对于各组方，均分别取明胶，加入适量水使明胶吸水溶胀。另分别取各组方中除明胶外的其他成分，置于溶胶罐中，并加热至70°C。溶解混匀后，向溶胶罐加入溶胀的明胶、搅匀、熔融并保持罐内温度7(TC左右，再抽真空至胶液无气泡。然后放胶，100目过滤，并将滤液保温静置2小时以上备用。将维生素A和D分别溶于植物油中，搅拌均匀，备用。分别将上述各组方熔融的明胶冻胶液通过自动旋转压囊机(RGY6-20型软胶囊机，北京长征天民高科技有限公司)，浇铸在冷的鼓形圆筒上，制备两道大约56in宽的冻胶条。冻胶条横穿过滚轮，提供合适的条排列，然后将囊心维生素AD药液装入自动旋转压囊机中。囊心药液温度控制在25t:左右，进行压丸。压出胶丸并通过定型后，用95%乙醇洗涤。甩干，待乙醇挥发后，进入自动旋转压囊机的干燥器干燥3-5小时。对干燥后的胶丸进行选丸。选出合格丸后，进行铝塑包装、外包装即得。包含的步骤如下1.配料按处方比例准确称取各种原辅料加入配料罐配料，并进行半成品检验。2.溶胶根据配料量多少，按溶胶处方溶胶，保持罐内温度7(TC左右，使胶溶化，再抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，保温静置2小时以上备用。3.半成品检验。4.压丸料液检验合格后即可进行压丸。5.定型、漂洗、干燥压出胶丸通过定型后，用95%乙醇洗。进离心机甩干，待乙醇挥发后，进入干燥机干燥3-5小时。6.选丸干燥后的胶丸要进行选丸，选出合格丸(外观合格)。8.铝塑包装、外包装。以如下2种指标，对上述获得的7种维生素AD软胶囊进行考察指标l:可咀嚼性评价方法多名实验人员进行品尝，通过咀嚼时的感觉进行评分。评分等级如下A，咀嚼感很好，易嚼碎，口感好；B，咀嚼感较好，适当咀嚼，较易嚼碎；C，咀嚼感一般，囊皮需反复用力咀嚼方能嚼碎；D，咀嚼感不好，囊皮难以嚼碎，儿童难以吞咽；E，咀嚼感很差，囊皮成整体，嚼不碎，儿童不易吞咽。指标2:溶解性评价方法将各组维生素AD软胶囊置于智能崩解仪(ZB-lD/ZB-2，天津市天大天发科技有限公司)中，考察软胶囊崩解时间的长短。对上述获得的经铝塑包装、外包装的维生素AD软胶囊在室温条件放置1年后的稳定性进行考察。评价结果如下表2:制备完成后的评价结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3:室温条件下放置1年后的评价结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>从以上结果可以看出，由本发明的囊皮组合物制成的维生素AD软胶囊相比于其它组合物制成的维生素AD软胶囊，显著提高了溶解性、可咀嚼性和稳定性。本发明的具有特定组成的囊皮组合物制成的维生素AD软胶囊的稳定性和咀嚼性均得到显著的提高，解决了目前维生素AD软胶囊存在的咀嚼性不佳或稳定性不好的技术问题。正如对于本领域的技术人员显而易见的，可以做出本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文中所描述的具体实施方案仅以例子的方式给出，并且仅以所附权利要求连同这些权利要求被授予的等效物的整个范围限制本发明。权利要求一种软胶囊囊皮组合物，其包含37-43％的明胶、10-15％的甘油、4-6％的山梨醇和6-9％的麦芽糖醇、1.5-3％的赖氨酸和35-40％的水，所有百分比都基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。2.权利要求1所述的软胶囊囊皮组合物，其包含11-14%的甘油、4.5-5.5%的山梨醇和7-8.5%的麦芽糖醇。3.权利要求2所述的软胶囊囊皮组合物，其包含约12%的甘油、约5%的山梨醇和约8%的麦芽糖醇。4.权利要求1至3任一项所述的软胶囊囊皮组合物，其包含约2%的赖氨酸。5.—种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮由权利要求1-4任一项所述的囊皮组合物制成。6.—种制备软胶囊囊皮组合物的方法，其包括使37-43%的明胶、10-15%的甘油、4_6%的山梨醇和6-9%的麦芽糖醇、1.5-3%的赖氨酸和35-40%的水接触，所有百分比基于所述囊皮组合物的总重量计算。7.—种制备软胶囊的方法，其包括(1)使37-43%的明胶、10-15%的甘油、4-6%的山梨醇和6-9%的麦芽糖醇、1.5-3%的赖氨酸和35-40%的水在适于压制成胶条的条件下接触，所有百分比基于上述组分的总重量计算；(2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和(3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。全文摘要本发明提供了一种软胶囊囊皮组合物，其包含约37-43％的明胶、约20-30％的增塑剂、约1.5-3％的赖氨酸和约35-40％的水，其中所述增塑剂包含约10-15％的甘油、约4-6％的山梨醇和约6-9％的麦芽糖醇，所有百分比都基于软胶囊囊皮组合物的总重量计算。本发明还提供了由其制备的软胶囊以及制备它们的方法。文档编号A61K9/48GK101711875SQ20091024712公开日2010年5月26日申请日期2009年11月30日优先权日2009年11月30日发明者何淑旺,刘长涛,王凤英,陈伟申请人:山东达因海洋生物制药股份有限公司