专利名称：右佐匹克隆中间体6－(5－氯－2－吡啶基)－5,7－二氧代－6,7－二氢－5H－吡咯并[3 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备抗失眠药右佐匹克隆的中间体的方法，特别是涉及一种制备化合物6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(I)的方法。
背景技术：
临床用于失眠症治疗的药物主要包括巴比妥类(第一代)、苯二氮类(第二代)及非苯二氮类(第三代)和中药类。由于副作用大及易产生依赖性和耐受性等原因，第一代和第二代抗失眠药的市场呈明显下降趋势。第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZ1受体，产生的遗留效应相对较小，次晨极少产生″宿睡″现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小，重复应用也极少积聚，因此较为安全。由于非苯二氮类药诱发停药反应的倾向不明显，可以采用全新的″按需″用药方案，目前已成为治疗失眠症的标准药物。当前，在国内临床应用的非苯二氮类镇静催眠药物主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆。
消旋佐匹克隆为第三代镇静催眠药，由法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司于80年代中期在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。2004年12月，FDA批准右旋佐匹克隆(eszopiclone，Lunesta)上市，它是佐匹克隆(zopiclone)的单一异构体。Lunesta的优势是其为第一个获准用于长期使用的失眠症治疗药物，是首个可长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)的药物。6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡格并[3，4-b]吡嗪(I)为制备佐匹克隆的中间体，US3862149采用的方法是将3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)在二氯亚砜中回流，收率为77％。左黛珠等(中国药物化学杂志1996，6，25～3)采用的方法是将3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)在3倍体积的醋酸酐中加热至120～130℃的环合方法，收率为77％。上述方法均只能得到中等收率的目标产物，且US3862149中使用大量强腐蚀性的的二氯亚砜做溶剂，在反应过程中放出氯化氢气体，存在较严重的劳动防护和环保问题，同时对设备的腐蚀性较大。醋酸酐属于易制毒品，其购买和使用均收到很大的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备右佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(I)的方法，该方法具有后处理简便、生产安全可靠、反应收率高、产品质量好的特点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的以3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)为原料，在无水有机溶剂中以有机碱为缚酸剂，以氯甲酸酯为羧基活化剂，通过活泼中间体混酐(III)制得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(I)。
其中，R为C1～C8直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；C7～C15芳烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等；C3～C8环烷基，如环丙基、环戊基、环己基等；或芳香基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、萘基等。优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本发明所用的有机溶剂可以是本领域常用的或者常规的有机溶剂，选自但不限于下述溶剂中的一种或者多种酮类溶剂，如丙酮、丁酮、环己酮等脂肪族酮类和苯乙酮等芳香族酮类；醚类溶剂，如乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、二氧六环等脂肪族醚类和苯甲醚等芳香族醚类；酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等脂肪族酯类和苯甲酯等芳香族酯类；醇类溶剂，如甲醇、乙醇等脂肪族醇类和苯甲醇等芳香族醇类；烃类溶剂，如正己烷、环己烷等脂肪烃类和苯、甲苯等芳香烃类以及二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、二氯苯、硝基苯等卤代烃类；腈类如乙腈。这些溶剂可以相互交替或改变，也可以合并使用，其比例无限制；有机溶剂优选苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或环己烷；乙腈；四氢呋喃；二氧六环等。用量优选3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的3～50倍，更优选10～25倍。
有机碱可以是本领域常用的或者常规的有机碱，选自但不限于胺类和吡啶类，胺类如甲胺；二乙胺，三乙胺；二丙胺，二异丙胺；二异丙基乙基胺；环丙胺，环己胺；苯胺，甲基苯胺，N，N-二甲基苯胺；吡啶类如吡啶，4-二甲胺基吡啶等。这些有机碱可以单独使用或者合并使用，合并使用时其比例无限制，用量为本领域常规用量。
氯甲酸酯可以是本领域常用的或者常规的氯甲酸酯，选自但不限于氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸辛酯等；氯甲酸环戊酯、氯甲酸环己酯；氯甲酸苄酯、对硝基氯甲酸苄酯、对甲氧基氯甲酸苄酯等；氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯等。优选氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯。这些氯甲酸酯可以单独使用，也可以合并使用，合并使用时其比例无限制，用量为本领域常规用量。
反应温度为-50℃至溶剂体系的沸点，优选-25～10℃。
该方法具反应收率高达85％以上、产品纯度达95％以上的特征。
6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的核磁共振氢谱(CDCl3，300MHz)具体实施方式
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成对本发明的任何限制。
实施例1在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入氯仿(560mL)、3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II，55.7g，0.2mol)、二异丙胺(23.3g，0.23mol)，搅拌溶解。降至-20℃，滴加氯甲酸甲酯(23.87g，0.22mol)，每隔半小时取样HPLC监测，至原料含量＜1％，终止反应。
用盐酸(10％150mL×2)，水(200mL×3)洗涤反应液。分取有机相，用无水硫酸钠(4g)干燥4h，活性炭(5g)室温脱色2h。抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到近白色固体50.5g，收率96.9％，，HPLC含量98.5％。mp239～241℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ9.06(s，2H，ArH)，8.67(d，1H，PyH，J＝2.58Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.46Hz & 2.52Hz，PyH)，7.49(d，1H，8.52Hz，PyH).(见附图)实施例2反应溶剂为苯，其余同实施例1。
收率95％，含量99％。
实施例3反应溶剂为甲苯，羧基活化剂是氯甲酸乙酯，其余同实施例1。
收率93％，含量98％。
实施例4
反应溶剂为二氯甲烷，碱为三乙胺，羧基活化剂是氯甲酸正丙酯，其余同实施例1。
收率91％，含量98％。
实施例5反应溶剂为四氢呋喃，其余同实施例1。
收率88％，含量99％。
实施例6反应溶剂四氢呋喃，碱为三乙胺，溶剂用量为3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的25倍，羧基活化剂是氯甲酸异丙酯，其余同实施例1。
收率86％，含量98％。
实施例7反应溶剂为四氢呋喃，碱为二异丙基乙基胺，溶剂用量为3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的25倍，降至-10℃，其余同实施例1。
收率90％，含量98％。
实施例8反应溶剂为四氢呋喃，碱为吡啶，溶剂用量为3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的25倍，其余同实施例1。
收率90％，含量98.3％。
实施例9反应溶剂为二氯甲烷，碱为N，N-二甲基苯胺，溶剂用量为3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的3倍，降至-5℃，其余同实施例1。
收率90％，含量98.3％。
实施例10反应温度为0℃，其余同实施例9。
收率85％，含量98％。
实施例11反应温度为5℃，其余同实施例9。
收率88％，含量98％。
实施例12反应温度为10℃，其余同实施例9。
收率90％，含量98％。
权利要求
1.一种制备右佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-b]吡嗪(I)的方法，其特征在于是以3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)为原料，在无水有机溶剂中以有机碱为缚酸剂，以氯甲酸酯为羧基活化剂，通过活性中间体混酐(III)制得。 其中，R为C1～C8直链或支链烷基；C7～C15芳烷基；C3～C8环烷基；或芳香基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的活性中间体混酐(III)中R为甲基、乙基、正丙基和异丙基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的无水有机溶剂是苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或环己烷；乙腈；四氢呋喃；或者二氧六环，可以单独使用或者合并使用，用量为3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的3～50倍。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的无水有机溶剂的用量是3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸(II)的10～25倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机碱为甲胺；二乙胺，三乙胺；二丙胺，二异丙胺；二异丙基乙基胺；环丙胺，环己胺；苯胺，甲基苯胺，N，N-二甲基苯胺；吡啶或者4-二甲胺基吡啶，可以单独使用或者合并使用。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯，可以单独使用或者合并使用。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为-50℃至溶剂体系的沸点。
8.如权利要求7所述的方法，其特征是反应温度为-25～10℃。
全文摘要
本发明提供一种制备右佐匹克隆的中间体6－(5－氯－2－吡啶基)－5，7－二氧代－6，7－二氢－5H－吡咯并[3，4－b]吡嗪(I)的方法。本发明通过下述方法实施3－(5－氯吡啶－2－氨基)甲酰基吡嗪－2－羧酸(II)溶解有机溶剂/胺混合液中，然后向反应液中加入氯甲酸酯，得到目的物I。
文档编号C07D487/00GK101058581SQ20061001349
公开日2007年10月24日 申请日期2006年4月21日 优先权日2006年4月21日
发明者彭久合, 陈昊, 张广明 申请人:天津天士力集团有限公司