一种右旋佐匹克隆的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备右旋佐匹克隆的方法，具体为以消旋佐匹克隆与光学纯的D-(+)-苹果酸反应，得到S-佐匹克隆与D-(+)-苹果酸的盐，此盐再进一步碱化脱酸得到S-佐匹克隆。采用本发明制备得到的右旋佐匹克隆收率、光学纯度和化学纯度均较高，并且本方法操作简单，更适于工业化生产。
【专利说明】一种右旋佐匹克隆的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学和药学领域，具体而言，本发明涉及一种右旋佐匹克隆的制备方法。
【背景技术】
[0002]佐匹克隆(zopiclone, Z0P)，即消旋佐匹克隆，化学名为6_ (5_氯_2_吡啶基)-7-[(4_甲基哌嗪-1-基)羧基氧]-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪-5-酮，属于吡咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非苯二氮卓类镇静催眠药，能有效地用于失眠症的短期治疗。
[0003]消旋佐匹克隆自80年代中期由法国罗纳普朗克.乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司以商品名MOVANE及AMOBAN在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。1999年忆梦返(IM0VANE)的销售额大约为I亿6千万美元，为美国市场外治疗睡眠紊乱的先导药物，未向FDA递交申请。
[0004]Sepracor公司认为外消旋的短效催眠作用可能由于其S-异构体所致，因此从1998年开始开发右佐匹克隆，至今已成功完成III期临床试验，2004年12月美国FDA已批准该药在美国上市。
[0005]目前，关于右旋佐匹克隆的制备方法总结如下:
[0006]1992年，欧洲专利[EP495717]报道了，用二苯甲酰基酒石酸对外消旋的R/S-佐匹克隆进行拆分的方法。但此方法具有两个问题(I)此拆分方法得到的S-佐匹克隆的纯度不高，需进行多次重结晶才能得到纯度较高的S-佐匹克隆；(2)此拆分方法的收率不高，只有23%左右；(3)此拆分工艺用到二氯甲烷，在制药工艺设计上是不主张采用的。
[0007]1993 年 Gottfried Blaschke 等报道[Preparative and AnalyticalSeparation of the Zopiclone Enantiomers and Determination of their Affinityto the Benzodiazepine Receptor Binding Site.Blaschke G， Hempel G， MullerWE.Chirallty.1993，5，419-421] 了另一个拆分路线，此拆分路线是用消旋佐匹克隆与光学纯的D- (+)-苹果酸反应，得到S-佐匹克隆与D- (+)-苹果酸的盐，此盐再进一步碱化脱盐得到S-佐匹克隆，如欲得到R-佐匹克隆，将选用L-(-)-苹果酸与消旋佐匹克隆进行反应。但此方法具有两个问题(I)此方法第一次拆分得到S-佐匹克隆的光学纯度不高，需几次重结晶得到光学纯度98%以上的S-佐匹克隆，将使规模化生产的成本过高；(2)此方法用到二氯甲烷，因其对人体的伤害比较大，在制药工艺设计上是不主张采用的。
[0008]1997 年，Vicente Gotor 等[Enzymatic resolution of (±)_6_(5-chloropyridin-2-yl)-7-vinyloxy-carbonyloxy-6,7-dihydro[5H]pyrrolo[3,4~bJpyrazin-5-one.Synthesis of (+) -zopiclone.Tetrahedron:Asymmetry.1997 (8)，7，995-997]报道了，用酶法进行S-佐匹克隆的合成，但此方法具有许多缺点:(1)此方法用到酶在二氧六环中进行反应，这将使成本过1?，反应条件苛刻；(2)此方法的收率不1?，最1?仅有50%左右；(3)反应周期比较长，大约6天左右；(4)此方法使用半制备型HPLC方法进行分离，成本过高，不宜规模化生产，在制药工艺设计上是不主张采用的。
[0009]随之右旋佐匹克隆市场需求量的日渐增大，因此寻找一种更加经济、有效、适于工业化生产的光学纯右旋佐匹克隆的制备方法成为本发明关注的热点。
【发明内容】
:
[0010]本发明的目的在于提供一种新的右旋佐匹克隆的制备方法，具体包括如下步骤:
[0011]a.成盐和拆分:将消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应20-40分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降温，析晶，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；
[0012]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆与水、乙酸乙酯混合，加入KHCO3或K2CO3适量，调pH值为7-10，优选为7-8,搅拌20-40分钟，静置分液，有机相干燥，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的10-60% ;降温、析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得右旋佐匹克隆；
[0013]所述KHCO3和K2CO3可以是固体或水溶液形式。
[0014]其中，
[0015]步骤a中所述消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇、丙酮和洗涤用丙酮的重量比优选 1: 0.345: 6-8.5: 10-15: 0.4-1.5 ；
[0016]步骤b中所述D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆、水和乙酸乙酯的重量比优选I: 4-40: 14-40。
[0017]本发明优选技术方案为，
[0018]a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；
[0019]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2-3倍乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
[0020]或者，
[0021]a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，析晶，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥得D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆；
[0022]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。[0023]进一步，本发明技术方案中，
[0024]步骤a中还包括精制的过程，具体为:将制备得到的D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆加入2-6.5倍重量的丙酮和1-4.5倍重量的甲醇，加热回流，然后降温，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥得样品。
[0025]和/ 或，
[0026]步骤b中还包括精制的过程，具体为:将制备得到的右旋佐匹克隆加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌10-60分钟，缓慢降温，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得样品。
[0027]本发明更优选的技术方案为，
[0028]a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；
[0029]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入适量乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分 乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
[0030]或者，
[0031]a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥得D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆；
[0032]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品；将此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C，保温搅拌I小时，再降温至0°C，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65 °C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
[0033]本发明最优选的技术方案为，
[0034]a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；
[0035]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2-3倍乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品，将此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35 °C,保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65 °C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
[0036]或者，
[0037]a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入2-2.5倍丙酮和1-1.5倍甲醇，加热回流30分钟，然后缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆。
[0038]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品；将此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C，保温搅拌I小`时，再降温至0°C，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65 °C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
[0039]上述方法是经过筛选获得的，以下为筛选过程。
[0040]1.步骤b脱苹果酸过程中，pH的选择
[0041]
pH {I6.0 ~7705 ~8?04 ~9?02 ~1To
收率(％ ) 64?488?3902905904
[0042]本发明技术方案步骤b脱苹果酸过程中，考察了加入不同量的碳酸钾或碳酸氢钾时，各PH值对收率的影响，详见上表。可见，当pH <7时，收率较低，分析是由于碱量不足，苹果酸脱除不完全所致；当PH > 7时，均可脱去苹果酸得游离右旋佐匹克隆，收率基本一致，而PH为8以上时，随着pH增加收率并没有显著的提高，说明此时增加碱的量对收率的影响较小，所以本发明步骤b中pH值优选为7-8，最优为8。
[0043]2.步骤a成盐和拆分过程中，精制步骤的选择和溶剂的用量
[0044]本发明技术方案经一步成盐和拆分即可获得光学纯度较高的D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆(> 98 % )，对于实际生产过程中，制备得到的D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆光学纯度低于98%时，可增加一次精制的步骤，这样可以使D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆光学纯度达到98%以上。并且发明人经过工艺筛选发现，精制步骤中选择2-6.5倍重量丙酮和1-4.5倍重量甲醇的混合溶剂进行处理，可以即提高产品的光学纯度，又保证产品收率。
[0045]3.步骤b脱苹果酸过程中，精制步骤的选择和溶剂的用量
[0046]本发明技术方案经加碱脱苹果酸后，蒸出部分乙酸乙酯溶剂，使适于体积为蒸馏前的10-60%，析晶即可得到化学纯度较高的S-佐匹克隆(> 98.5% )，但是为了适应药品生产中制备高纯度的右旋佐匹克隆的需求，对于实际生产过程中，可以在制备得到的S-佐匹克隆化学纯度低于99.5%时，增加一次精制的步骤，这样可以制备得到化学纯度高于99.5%的S-佐匹克隆产品，同时光学纯度提高到99.9%以上。并且发明人经过工艺研究发现，精制步骤中溶剂的种类和用量、溶解温度及保温时间的选择对于最终产品的纯度和收率影响很大，最终确定了如下精制工艺，即加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌10-60分钟，再缓慢降温，析晶。这样即可以提高产品的化学纯度，又保证产品收率，同时能耗低、操作方便、乙酸乙酯也可以回收再利用，降低生产成本，适于工业化生产。 [0047]本发明的有益效果在于:采用本发明所述技术方案，制备得到的右旋佐匹克隆收率较高，光学纯度高，达到99.9%以上；化学纯度高，也可达到99.5%以上。除此之外，本发明所述方法中，用D-(+)-苹果酸拆分消旋佐匹克隆制备D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆时，无需梯度降温，避免了复杂的操作，更适于工业化生产，并且此工艺中也无需加入晶种，即可实现顺利析晶，这样降低了生产成本，简化了工艺。
【具体实施方式】:
[0048]以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0049]实施例1
[0050]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、13.98kg甲醇和
23.3kg丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温,静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.93-3.5kg丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品1.42kg ;摩尔收率45.3%，光学纯度96.6%。
[0051]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入5.68kg水和
19.88kg乙酸乙酯中，加入0.43kg无水K2CO3,回流反应30分钟，用试纸测水层pH > 7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入3.55kg乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.86kg，摩尔收率81.5%，光学纯度98.1%，化学纯度98.6%。
[0052]实施例2
[0053]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、15kg甲醇和
24.5kg丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温,静置8-24小时，析晶，过滤，并用1-3.5kg丙酮洗涤，过滤，得D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入14kg丙酮和9.4kg甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用1-3.5kg丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆1.27kg ;摩尔收率40.5%，光学纯度98.5%。
[0054]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入5.8kg水和20kg乙酸乙酯中，加入0.38kg无水K2CO3,回流反应30分钟，用试纸测水层pH > 7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2.9kg乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.76kg，摩尔收率80.5%，光学纯度99.2%，化学纯度98.8%。
[0055]实施例3
[0056]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、14.4kg甲醇和
24.5kg丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温,静置8-24小时，析晶，过滤，并用1-3.5kg丙酮洗涤，过滤，得D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入14.6kg丙酮和IOkg甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用1-3.5kg丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆1.25kg;摩尔收率39.9%，光学纯度98.8%。
[0057]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入5.25kg水和18kg乙酸乙酯中，加入0.375kg无水K2CO3,回流反应30分钟，用试纸测水层pH > 7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入3.1kg乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品0.74kg，摩尔收率79.6%，将此粗品加入24.4kg乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C，保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.68kg，摩尔收率73.2%，光学纯度99.9%，化学纯度99.6%。
[0058]实施例4
[0059]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、19.8甲醇和32.6丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，并用l-3kg丙酮洗涤，干燥得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆1.32kg，摩尔收率42.1%，光学纯度98.3% ；
[0060]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入46.2kg水中，搅拌，待溶解后再加入50kg乙酸乙酯，室温下缓慢加入9%碳酸钾溶液7.84kg，加完测pH值为8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.82kg，摩尔收率83.5%，光学纯度99.1%，化学纯度99.0%。
[0061]实施例5
[0062]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、18.6甲醇和34.7丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，并用l-3kg丙酮洗涤，干`燥得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆1.33kg，摩尔收率42.4 %，光学纯度98.1 % ;
[0063]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆投入46.5kg水中，搅拌，待溶解后再加入53.2kg乙酸乙酯，室温下缓慢加入9%碳酸钾溶液7.9kg，加完测pH值为8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品0.82kg，摩尔收率82.9%。将此粗品加入26.2kg乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C，保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.73kg，摩尔收率73.8%，光学纯度99.9%，化学纯度99.8%。实施例6
[0064]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、18.6甲醇和34.7丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入
4.7kg丙酮和2.5kg甲醇，加热回流30分钟，然后缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，用l_3kg丙酮洗涤，过滤，得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆1.23kg，摩尔收率39.3%，光学纯度 99.2% ；
[0065]b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入43kg水中，搅拌，待溶解后再加入49.2kg乙酸乙酯，室温下缓慢加入9%碳酸钾溶液7.3kg，加完测pH值为8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品0.75kg，摩尔收率82.0 %。将此粗品加入24kg乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C，保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.69kg，摩尔收率75.4%，光学纯度100%，化学纯度99.7%。
[0066]实施例1
[0067]a.成盐和拆分:将2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-苹果酸、17.5甲醇和29.1丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入
8.2kg丙酮和5.8kg甲醇，加热回流30分钟，然后缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，用l_3kg丙酮洗涤，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆1.25kg，摩尔收率39.9 %，光学纯度 99.1% ；
[0068b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入31.3kg水中，搅拌，待溶解后再加入31.3kg乙酸乙酯，室温下缓慢加入9%碳酸钾溶液6.4kg，加完测pH值为8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品0.78kg，摩尔收率82.9 %。将此粗品加入23kg乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C，保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆0.70kg,摩尔收率75.3%，光学纯度100%，化学纯度99.7%。
【权利要求】
1.一种右旋佐匹克隆的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将消旋佐匹克隆、D-⑴-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应20-40分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降温，析晶，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥得D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆； b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆与水、乙酸乙酯混合，加入KHCO3或K2CO3适量，调pH值为7-10，搅拌20-40分钟，静置分液，有机相干燥，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的10-60% ;降温、析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得右旋佐匹克隆； 其中，KHCO3和K2CO3可以是固体或水溶液形式。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 步骤a中所述消旋佐匹克隆、D-(+)_苹果酸、甲醇、丙酮和洗涤用丙酮的重量比为I: 0.345: 6-8.5: 10-15: 0.4-1.5 ； 步骤b中所述D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆、水和乙酸乙酯的重量比为I: 4-40: 14-40。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆； b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2-3倍乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆； b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于: 步骤a中还包括精制的过程，具体为:以消旋佐匹克隆重量计，将制备得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入2-6.5倍重量的丙酮和1-4.5倍重量的甲醇，加热回流，然后降温，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥得样品。 和/或，步骤b中还包括精制的过程，具体为:将制备得到的右旋佐匹克隆加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌10-60分钟，缓慢降温，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得样品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆； b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2-3倍乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-50C，保温搅拌2小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆； b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，45-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品；将此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35 °C,保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65 °C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆； b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2-3倍乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60% ;冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品；将此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35°C,保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，45-60°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-50C，保温搅拌2小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入2-2.5倍丙酮和1-1.5倍甲醇，加热回流30分钟，然后缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆。 b.脱苹果酸:将上步反应得到的D-(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，45-60°C真空干燥，得右旋佐匹克隆粗品；将此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，缓慢降温至30-35 °C,保温搅拌I小时，再降温至(TC，保温2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65 °C真空干燥，得右旋佐匹克隆。
【文档编号】C07D487/04GK103664953SQ201210335446
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2012年9月12日
【发明者】王国成, 徐学宇, 孟巍, 郁达熹, 郑永锋, 秦丽, 范立君 申请人:天士力控股集团有限公司