(3s, 4r)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种(3S,4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的高立体选择性的制备方法。主要解决以往文献报道该类化合物的合成路线长和立体选择性差的问题。本发明以化合物R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1,2-二羧酸二苄酯为起始原料，在碱性条件下发生叶立德反应得到(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基-3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯。之后在金属氢化催化剂和氢气作用下催化氢化得到（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯,最后在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到（3S,4R）-3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯。总收率为34.5%。
【专利说明】(3S, 4R) -3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯新的制备方法。
【背景技术】
[0002]哌啶和取代的哌啶类化合物长期倍受合成化学家的关注，长期以来，有机化学家致力于发展新的方法有效的合成哌啶类化合物。因为哌啶类化合物广泛地应用于其他复杂有机杂环化合物和药物的合成中间体。并且一些含有哌啶单元的分子具有很好的生物活性。但是，到至今为止只有少数几种很有效的合成方法合成3-胺基-4-取代的哌啶。
[0003]例如文献有机化学通讯(Org.Lett., 2002, 25，4499-4502)中报道了一种合成反式-(3S)-胺基-4-取代哌啶的方法，该方法利用保护的丝氨酸为原料经过RCM关环的方法合成四氢哌啶，然后通过催化氢化，脱保护的方法得到以反式_(3S)_胺基-4-取代哌啶为主要产物(如式-1所示)。但是该方法有路线长，不同的保护基转化率不同等限制。
【权利要求】
1.(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤:第一步:以化合物(R)-l-(l-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯为起始原料，在喊性条件下发生叶立德反应得到(S)-l-(l-叔丁氧擬基)-4_亚甲基-3_哌啶基肼-1，2- 二羧酸二苄酯；第二步:(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基-3-哌啶基肼-1，2- 二羧酸二苄酯在金属氢化催化剂和氢气的作用下得到(3S，4R) -3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯；第三步:(3S，4R)-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到(3S，4R) -3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所述第一步反应所用的碱性物质为叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙醇钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种；所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4~20小时。
3.根据权利要求2所述的(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所用的碱性物质为叔丁醇钾，所用的溶剂为四氢呋喃，所用反应时间为10小时。
4.根据权利要求1所述的(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所述第二步 反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍或四氢铝锂中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20~50摄氏度，所用反应时间为24~75小时。
5.根据权利要求4所述的(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所用的金属氢化催化剂为钯碳，所用的溶剂为甲醇，所用的反应时间为24小时，反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述的(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍、四氢铝锂、硼氢化钠/ 二氯化镍或红铝等中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20~50 °C，所用反应时间为24~75小时。
7.根据权利要求6所述的(3S，4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其特征是，所用金属氢化催化剂为雷尼镍；所用的有机溶剂为甲醇，反应温度为室温，所用反应时间为24~50小时。
【文档编号】C07D211/56GK103664743SQ201210334115
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2012年9月12日
【发明者】孙海燕, 彭宣嘉, 汪秀, 何亮, 吴颢, 马汝建, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司, 上海合全药业股份有限公司